CN111635372B - 一种恶唑酮衍生物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种恶唑酮衍生物及其合成方法。以4‑烷硫基‑4‑氨基‑3‑丁烯‑2‑酮为原料，4‑羟基四甲基哌啶氧(4‑OH‑TEMPO)催化，氧化剂氧化下，4‑烷硫基‑4‑氨基‑3‑丁烯‑2‑酮发生氧化、双键断裂重排及环化反应，一步构建恶唑酮衍生物，其结构通式如下所示。所得恶唑酮衍生物在医药等领域均有广泛的应用。该方法无需贵金属催化、原料易得、操作简便、效率高、底物适应性广、官能团具有多样性。

Description

一种恶唑酮衍生物及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种恶唑酮衍生物及其合成方法。在4-羟基四甲基哌啶氧(4-OH-TEMPO)催化，氧化剂氧化下，4-烷硫基-4-氨基-3-丁烯-2-酮2发生分子氧化、双键断裂重排及环化反应合成恶唑酮衍生物，属于新药物研发领域。
背景技术
多年来随着抗生素在全球的普及和不断被人滥用，细菌均已出现耐药趋向，用“新一代”的抗生素替代“老”的品种。积极寻找能对付耐多种抗生素的耐药细菌的新型药物是一个全球性的课题。恶唑酮就是一类极有发展前景的新型全合成抗菌剂。2000年，吗啉恶唑烷酮经FDA批准已经在美国上市，成为第一个获准进入临床应用的恶唑酮药物(参见Tsiodras,Sotirios,et al.The Lancet,2001,358,207.)。恶唑酮化合物作为新型抗生素的基本骨架，在生物科学、药物化学中均具有潜在的应用价值，因此合成这类化合物具有重要的意义。发展简单易得的反应底物，一步构建恶唑酮化合物，为合成具有潜在生物活性和药物活性的恶唑酮类化合物提供更加绿色、简洁、高效的新途径。
Figure BDA0002557303700000011
发明内容
本发明的目的在于提供一种恶唑酮衍生物，本发明还提供该类化合物的制备方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种恶唑酮衍生物，具有如下通式1所示的结构：
Figure BDA0002557303700000012
其中，
R1为芳基，所述芳基的取代基为氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基中的一种或二种以上，取代基个数为1个；
R2为氢、碳原子数为1-2烷基、苄基、芳基，所述芳基的取代基为氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基中的一种或二种以上，取代基个数为1个；
R3为甲基、乙基或苄基。
根据本发明优选的，
R1为芳基，所述芳基的取代基为氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基中的一种或二种以上，取代基个数为1个；
R2碳原子数为1-2烷基、苄基；
R3为甲基、乙基或苄基。
根据本发明进一步优选的，本发明的恶唑酮衍生物为如下之一：
Figure BDA0002557303700000021
一种恶唑酮衍生物的合成方法，包括步骤：
以4-烷硫基-4-氨基-3-丁烯-2-酮2为原料，于溶剂中，4-羟基四甲基哌啶氧(4-OH-TEMPO)催化，氧化剂氧化下，4-烷硫基-4-氨基-3-丁烯-2-酮2发生氧化、双键断裂重排及环化反应，反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到恶唑酮衍生物1；
合成路线如下：
Figure BDA0002557303700000022
其中，R1、R2、R3如通式1所述。
本发明原料4-烷硫基-4-氨基-3-丁烯-2-酮2合成方法参见Org.Lett.2017,19,3660-3663。
根据本发明优选的，上述步骤中的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酰胺(HMPA)、甲苯、1,4-二氧六环、醋酸酐(Ac2O)、乙醇或水中的一种或两种以上的混合物；4-烷硫基-4-氨基-3-丁烯-2-酮在反应溶剂中的摩尔浓度为0.01-1.0mol/L；
根据本发明优选的，上述步骤中原料4-烷硫基-4-氨基-3-丁烯-2-酮与4-羟基四甲基哌啶氧的摩尔比为1:0.01-1:0.2；进一步优选的摩尔比为1:0.1。
根据本发明优选的，所述的氧化剂为硝酸铁、过氧化氢、过硫酸钾、过硫酸钠、亚硝酸叔丁酯、对苯醌中的一种或两种；所述的原料4-烷硫基-4-氨基-3-丁烯-2-酮与氧化剂的摩尔比为1:1-1:2，进一步优选的摩尔比为1:1.5。
根据本发明优选的，反应气氛为空气、氧气、氮气或氩气中的一种或两种以上；反应时间为10-120min；进一步优选反应时间为30min。
根据本发明优选的，反应温度为0-150℃；进一步优选为20-30℃。
根据本发明优选的，所述的分离纯化方法为经硅胶柱层析分离，洗脱液为60–90℃石油醚/乙酸乙酯＝5:1,v/v。
有益效果
本发明在无贵金属催化下，4-烷硫基-4-氨基-3-丁烯-2-酮经4-羟基四甲基哌啶氧(4-OH-TEMPO)催化，发生氧化/重排/环化反应合成恶唑酮衍生物，其中4-OH-TEMPO作为有机小分子催化剂，为反应提供自由基环境，催化反应的进行，避免了金属催化剂的使用，为恶唑酮类药物的合成提供新的思路。本发明原料易得、操作简便、一步构建恶唑酮，收率高，可达80％以上，且产物具有很好官能团多样性。
具体实施方式
本发明从1,1-二烷硫基-1-烯-3-酮出发，合成4-烷硫基-4-氨基-3-丁烯-2-酮合成方法参见Org.Lett.2017,19,3660-3663，然后4-烷硫基-4-氨基-3-丁烯-2-酮在4-羟基四甲基哌啶氧(4-OH-TEMPO)催化，硝酸铁氧化下，反应生成恶唑酮衍生物1。
通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。
实施例1：
Figure BDA0002557303700000031
化合物1a的制备步骤为：25mL反应管中加入4-烷硫基-4-氨基-3-丁烯-2-酮(85mg,0.3mmol)，4-羟基四甲基哌啶氧(5.2mg,0.15mmol)，硝酸铁(108.8mg,0.45mmol)，Ar保护下加入甲苯(1mL)，25℃下反应30min。经硅胶柱层析分离(洗脱液：石油醚(60–90℃)/乙酸乙酯＝5:1,v/v)得到白色固体1a(71.4mg,收率80％)，目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
化合物1a的表征数据：
3-苄基-4-硫甲基-1-苯基恶唑酮1a，白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝7.8Hz,2H,aromatic CH),7.48–7.07(m,8H,aromatic CH),4.84(s,2H,CH2),1.87(s,3H,SCH3).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ154.3,142.3,136.5,128.9,128.8,128.7,127.9,127.8,127.3,125.3,116.4,45.2(CH2),19.0(SCH3)C17H15NO2S的HRMS理论值[M+H]+:298.0902；测定值:298.0901.
实施例2：
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应底物为2b(94mg,0.3mmol)。停止反应，经后处理得到目标产物1b(77mg,收率78％)。
Figure BDA0002557303700000041
化合物1b的表征数据：
(4-甲氧基苯基)-4-硫甲基-1-苯基恶唑酮1b，白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J＝5.2,3.3Hz,2H,aromatic CH),7.79-7.70(m,2H,aromatic CH),7.58-7.51(m,2H,aromatic CH),7.26-7.19(m,2H,aromatic CH),7.10-6.97(m,1H,aromatic CH),4.91(s,2H,CH2),3.90(s,3H,OCH3),2.66(s,3H,SCH3).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ156.2,146.9,143.8,142.9,136.2,133.9,133.6,128.8,128.2,127.9,127.1,117.4,115.6,55.8(OCH3),44.9(CH2),18.6(SCH3).C18H17NO3S的HRMS理论值[M+H]+:328.1007；测定值:328.1009.

Claims (8)

1.一种恶唑酮衍生物的合成方法，合成步骤如下：以化合物2为原料，于溶剂中，4-OH-TEMPO催化，硝酸铁作为氧化剂氧化下，化合物2发生氧化、双键断裂重排及环化反应，反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到恶唑酮衍生物1；
合成路线如下：
其中，
Figure 555020DEST_PATH_IMAGE001
R1为芳基或取代的芳基，所述芳基的取代基为氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基中的一种，取代基个数为1个；
R2为氢、碳原子数为1-2烷基、苄基、芳基、取代的芳基，所述芳基的取代基为氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基中的一种，取代基个数为1个；
R3为甲基、乙基或苄基。
2.如权利要求1所述的恶唑酮衍生物的合成方法，其特征在于所述恶唑酮衍生物1的结构为如下之一：
Figure 3318DEST_PATH_IMAGE002
。
3.如权利要求1所述的恶唑酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、甲苯、1,4-二氧六环、醋酸酐、乙醇或水中的一种或两种以上的混合物；化合物2在反应溶剂中的摩尔浓度为0.01-1.0 mol/L。
4.如权利要求1所述的恶唑酮衍生物的合成方法，其特征在于，原料化合物2与4-OH-TEMPO的摩尔比为1:0.1。
5.如权利要求1所述的恶唑酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的原料化合物2与氧化剂的摩尔比为1:1.5。
6.如权利要求1所述的恶唑酮衍生物的合成方法，其特征在于，反应气氛为空气、氧气、氮气或氩气中的一种；反应时间为10-120 min。
7.如权利要求1所述的恶唑酮衍生物的合成方法，其特征在于，反应温度为20-30℃。
8.如权利要求1所述的恶唑酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的分离纯化方法为经硅胶柱层析分离，洗脱液为60–90℃石油醚/乙酸乙酯=5:1, v/v。
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