CN102976995A - 吡咯赖氨酸的手性合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种全新的第二十二种天然氨基酸—吡咯赖氨酸的手性合成方法，其特点是以巴豆醛和硝基乙酸乙酯为起始反应物，经过Michael加成、氢化、吡咯环前体的构筑、关环、水解反应后得到吡咯赖氨酸的稳定存在形式—吡咯赖氨酸锂盐。本发明提供的合成路线中最大的优点是使用环境友好的有机小分子催化剂即(2S)-2-[双[3,5-双(三氟甲基)苯基][(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷催化的不对称Michael加成反应和化合物酸催化下构筑亚胺键为关键步骤。本发明与现有技术相比具有简短高效、反应条件温和和环境友好、产物的对映选择性高和总收率高等优点。合成的手性吡咯赖氨酸有利于研究手性结构在生物学中的作用。
Description
技术领域
本发明涉及第二十二种天然氨基酸—吡咯赖氨酸的合成方法，属于有机合成领域。
背景技术
2002年，俄亥俄州立大学的Joseph A. Krzycki和Michael Chan两个研究小组在产甲烷菌的甲氨甲基转移酶中发现了一种新的第二十二种天然氨基酸—吡咯赖氨酸，这是迄今为止发现的第二十二种天然氨基酸。通过对Methanosarcina barkeri单甲胺晶体结构的研究，确定它是由(4R,5R)-4-甲基-吡咯环-5-羧酸和L-赖氨酸组成，其具体化学结构如下：
第二十二种天然氨基酸—吡咯赖氨酸的发现能够推动我们对一些古生物菌如何产生甲烷机理的基础生化研究；这种新型氨基酸是通过终止密码子UAG编码的。另外，吡咯赖氨酸进入蛋白质的机理研究也为发展新的蛋白标记方法提供了一种新的平台。由于它在基因编码和生命科学领域中的重大生物学意义，吡咯赖氨酸已引起了许多科学家的关注和研究。
2003年，Michael Chan及其合作者率先报道了第二十二种天然氨基酸—吡咯赖氨酸的不对称的化学全合成方法，该路线共9步，其关键步骤为(4R,5R)-4-甲基-吡咯环-5-羧酸和L-赖氨酸片段的偶联反应。但是，随后的研究工作者对其偶联步骤提出了质疑，认为该路线中的(4R,5R)-4-甲基-吡咯环-5-羧酸与L-赖氨酸片段的偶联反应不可重复。
国内学者对于第二十二种天然氨基酸—吡咯赖氨酸的生物学研究基本上处于空白阶段，迄今只有少数科学家翻译了有关吡咯赖氨酸的研究报道。2010年，华东理工大学的罗晓燕等学者在中国专利CN101709047A上报道了一条合成非手性吡咯赖氨酸的方法，但是该条路线较长，共8步。
2012年，Kiessling小组报道了另外一条不对称合成路线，通过13步反应得到了手性的吡咯赖氨酸。但是该条路线较长，不利于操作和工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种反应条件温和、路线简短高效、操作简便、收率高的吡咯赖氨酸的手性合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案来具体实现：
一种吡咯赖氨酸的手性合成方法，以巴豆醛和硝基乙酸乙酯为起始反应物，经过Michael加成、氢化、吡咯环前体的构筑、关环、水解反应后得到吡咯赖氨酸的稳定存在形式—吡咯赖氨酸锂盐，具体步骤如下：
步骤一、一锅法合成(3R)-3-甲基-5,5-二甲氧基-2-硝基戊酸乙酯，结构式如（Ⅰ）：
a. 在-10-20 ℃下，将巴豆醛、硝基乙酸乙酯、(2S)-2-[双[3,5-双(三氟甲基)苯基][(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷和苯甲酸在甲苯中反应30-100 h，
b. 加入甲醇、原甲酸三甲酯和一水合对甲苯磺酸，在0-50 ℃下反应30-100 h，提纯，即得化合物（Ⅰ），
其中，所述巴豆醛、硝基乙酸乙酯、(2S)-2-[双[3,5-双(三氟甲基)苯基][(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷、苯甲酸、原甲酸三甲酯和一水合对甲苯磺酸的摩尔比为1:1-1.5:0.01-0.2:0.01-0.2:1-6:0.01-0.2，所述甲苯与巴豆醛的摩尔比为1:0.02-3.6，所述甲醇与巴豆醛的摩尔比为1:0.01-0.16；所述(2S)-2-[双[3,5-双(三氟甲基)苯基][(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷的结构式如下：
该化合物在反应中作为手性小分子催化剂，可按照已有文献记载方法制备，参考文献为：Marigo, M.; Wabnitz, T. C.; Fielenbach, D.; 
, K. A. Angew. Chem. 2005, 117, 804; Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 794。
步骤二、氢化还原硝基得(3R)-3-甲基-5,5-二甲氧基-2-胺基戊酸乙酯，结构式如（Ⅱ）：
将步骤一中所得化合物（Ⅰ）和雷尼镍在甲醇溶剂中进行加氢还原反应，提纯，即得化合物（Ⅱ），
其中，所述化合物（Ⅰ）和雷尼镍的质量比为0.1-2:1，反应时间为1-10 h，反应温度为0-l00 ℃，反应压力为1-100 atm氢气压力；
步骤三、一锅法合成吡咯环前体化合物 (2S)-6-[(3R)-3-甲基-5,5-二甲氧基-2-叔丁氧羰基胺基戊酰胺基]-2-三氟乙酰胺基-己酸甲酯，结构式如（Ⅲ）：
a. 将步骤二中所得化合物（Ⅱ）、Boc2O和NaHCO3在THF/H2O溶液中反应，反应时间为1-30 h，反应温度为0-50 ℃，
b. 然后加入NaOH溶液，0-50 ℃的温度下反应0.5-10 h，水相用乙酸乙酯淋洗，酸化水相，乙酸乙酯萃取，干燥后蒸除溶剂，
c. 向步骤b中所得残留物中加入二氯甲烷，(S)-6-胺基-2-三氟乙酰胺基-己酸甲酯、EDCI、HOBt和DIPEA，0-50 ℃的温度下反应1-30 h，提纯，即得化合物（Ⅲ），
其中，所述化合物（Ⅱ）与Boc2O、NaHCO3 、NaOH 、(S)-6-胺基-2-三氟乙酰胺基-己酸甲酯、EDCI、HOBt、DIPEA和二氯甲烷的摩尔比为1:0.5-3:1-6:0.7-7.1:0.5-2:0.5-2:0.5-2:0.5-4:22-176；
步骤四、关环反应得(2S)-6-[(2R, 3R)-3-甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基]-2-三氟乙酰胺基-己酸甲酯，结构式如（Ⅳ）：
将步骤三中所得化合物（Ⅲ）、化合物酸在甲醇溶液中反应后除去溶剂，加入饱和NaHCO3淬灭反应，提纯，得到化合物（Ⅳ），
（Ⅳ）
其中，所述化合物（Ⅲ）与化合物酸的摩尔比为1:0.5-20，反应时间为0.1-10 h，反应温度为0-120 ℃；
步骤五、水解得(2S)-6-[(2R, 3R)-3-甲基-3, 4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基]-2-胺基-己酸锂，即吡咯赖氨酸锂盐，结构式如（Ⅴ）：
将步骤四中所得化合物（Ⅳ）和一水合氢氧化锂在THF/MeOH/H2O溶液中反应，提纯，得到化合物（Ⅴ），
其中，所述化合物（Ⅳ）与一水合氢氧化锂的摩尔比为1:0.5-10，反应时间为1-30 h，反应温度为0-50 ℃。
以下作为优选的方案：
所述步骤一中的巴豆醛、硝基乙酸乙酯、(2S)-2-[双[3,5-双(三氟甲基)苯基][(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷、苯甲酸、原甲酸三甲酯与一水合对甲苯磺酸的摩尔比为 1:1:0.01:0.01:2.8:0.1，所述甲苯与巴豆醛的摩尔比为1:0.76，所述甲醇与巴豆醛的摩尔比为1:0.04；
所述步骤一中的步骤a的反应条件是在0 ℃下搅拌60 h；
所述步骤一中的步骤b的反应条件是在步骤a完成后升至室温搅拌35 h。
所述步骤二中的化合物（Ⅰ）和雷尼镍质量比为1.3:1，充入氢气压70 atm，加热至70℃，反应2.5 h 。
所述步骤三中的化合物（Ⅱ）与Boc2O、NaHCO3 、NaOH 、(S)-6-胺基-2-三氟乙酰胺基-己酸甲酯、EDCI、HOBt、DIPEA和二氯甲烷的摩尔比为1:1:1.01: 5:1:1.1:1.1: 3:88.3；
所述步骤三中的步骤a的THF/H2O溶液中THF与水的体积比为1:1；所述步骤三中的步骤b中的NaOH溶液的浓度为1.0 M。
所述步骤三中的步骤a在室温下搅拌18 h；步骤b中在室温下搅拌5 h；步骤c在室温下搅拌20 h。
所述步骤四中化合物（Ⅲ）与化合物酸的摩尔比为1:1.5，70 ℃下反应2 h；所述化合物酸选自浓盐酸或一水合对甲苯磺酸中的一种，以12 M的对甲苯磺酸为最佳首选。
所述步骤五中的化合物（Ⅳ）与一水合氢氧化锂的摩尔比为1:3，室温下搅拌6 h，所述THF/MeOH/H2O溶液中THF、MeOH和H2O的体积比为2:2:1。
上述方案中，各步骤中的提纯方法如下，
所述步骤一中的提纯方法是将反应后的物质减压蒸馏得到粗产物，然后经过柱层析得到纯净的化合物（Ⅰ）；
所述步骤二中的提纯方法是将反应后的物质冷至室温，过滤掉催化剂，减压蒸馏得到粗产物，然后经过柱层析得到纯净的化合物（Ⅱ）；
所述步骤三的提纯方法是将反应后的物质用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗产物，然后经过柱层析得到纯净的化合物（Ⅲ）；
所述步骤四的提纯方法是将反应后的物质用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗产物后经过柱层析得到纯净的化合物（Ⅳ）；
所述步骤五的提纯方法是将反应后的物质除去溶剂，减压蒸馏得到粗产物后，然经过柱层析得到纯净的化合物（Ⅴ）。
本发明的有益效果：
1、本发明提供了一种全新的第二十二种天然氨基酸—吡咯赖氨酸的手性合成路线，由硝基乙酸乙酯和巴豆醛在手性小分子催化剂的催化作用下发生不对称的Michael加成反应，随后氢化还原硝基，再用一锅法一步构筑吡咯环的前体化合物，然后关环，最后水解得到吡咯赖氨酸的稳定存在形式—吡咯赖氨酸锂盐。此路线最大的优点是使用环境友好的有机小分子催化剂即(2S)-2-[双[3,5-双(三氟甲基)苯基][(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷催化的不对称Michael加成反应和化合物酸催化下构筑亚胺键为关键步骤。本发明与现有技术相比具有简短高效、反应条件温和和环境友好、产物的对映选择性高和总收率高等优点。
2、本发明中合成产物为手性吡咯赖氨酸，由于其各步骤都是在手性条件下制得，所得吡咯赖氨酸结构为手性结构，无其它非手性产物的混杂，有利于研究手性结构在生物学中的作用。
3、本发明的化工原料来源广泛，价格便宜。
4、本发明的反应条件比较温和，易于控制和操作。
5、本发明的反应装置简单，易于操作。
6、本发明的合成步骤中使用一锅煮的合成方式，易于操作，适于工业成产。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是本发明中化合物3的1H NMR图；
图2是本发明中化合物3的13C NMR图；
图3是本发明中化合物3a消旋样品的HPLC图；
图4是本发明中化合物3a手性样品的HPLC图；
图5是本发明中化合物4的1H NMR图；
图6是本发明中化合物4的13C NMR图；
图7是本发明中化合物4a的1H NMR图；
图8是本发明中化合物4a的13C NMR图；
图9是本发明中化合物4a消旋样品的HPLC图
图10是本发明中化合物4a手性样品的HPLC图；
图11是本发明中化合物5的1H NMR图；
图12是本发明中化合物5的13C NMR图；
图13是本发明中化合物6的1H NMR图；
图14是本发明中化合物6的13C NMR图；
图15是本发明中化合物7的1H NMR图；
图16是本发明中化合物7的13C NMR图；
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例所涉及的合成原料市面均有销售。
实施例1：
一种第二十二种天然氨基酸—吡咯赖氨酸的手性合成方法，包括如下步骤：
一、一锅煮Michael加成得(3R)-3-甲基-5, 5-二甲氧基-2-硝基戊酸乙酯（3）：
0 ℃下，将6.263 g巴豆醛2 溶于12.5 mL甲苯溶液中，依次加入536 mg手性催化剂(2S)-2-[双[3,5-双(三氟甲基)苯基][(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷、110 mg苯甲酸和11.9 g硝基乙酸乙酯1，保持在0 ℃，搅拌60 h后，加入90 mL甲醇溶剂、19.788 g原甲酸三甲酯和816 mg一水合对甲苯磺酸，升至室温，搅拌35 h后，减压蒸馏得到粗产物后经过柱层析得到油状液体3，收率96%。
化合物3的dr 值为1:1；化合物3的ee 值是通过制备成化合物3相对应的的不饱和酯3a后测定的，化合物3a的ee 值为 89% 和 90%, 测定条件为： Daicel的手性 OJ 柱, 正己烷/异丙醇 = 99.5/0.5, 1.0 mL/min, 测定波长为 215 nm：tR (minor) = 83.25 min, tR (major) = 87.60 min; tR (minor) = 114.12 min, tR (major) = 96.56 min;
所得化合物3的1H NMR图和13C NMR图参见附图1、2，其中：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.14 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 1H), 4.44-4.48 (m, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30-3.32 (m, 6H), 2.63-2.73 (m, 1H), 1.80-1.87 (m, 1H), 1.57-1.70 (m, 1H), 1.31 (td, J = 7.1, 1.0 Hz, 3H), 1.12 (dd, J = 6.8, 5.5 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.9, 163.8, 102.4, 91.9, 91.8, 62.8, 62.7, 53.3, 52.7, 52.5, 35.3, 35.1, 31.2, 31.0, 15.9, 15.8, 13.9; MS (ESI): m/z (%): 272.2 [M+Na]+。
3a消旋样品的HPLC图和3a手性样品的HPLC图参见图3、4，其中：
3a消旋样品的HPLC图的各峰面积值如下：
3a手性样品的HPLC图的各峰面积值如下：
由图3、4可以说明得到化合物3为手性化合物。
二、加氢还原硝基得(3R)-3-甲基-5, 5-二甲氧基-2-胺基戊酸乙酯 (4)
将660 mg化合物3溶于15 mL的甲醇溶液中并加入到高压反应釜中，再加入0.5 g的雷尼镍，充入压力为70 atm的氢气，并加热至70 ℃反应2.5小时后，冷至室温后，过滤掉催化剂，减压蒸馏得到粗产物后经过柱层析得到油状液体4，收率74%。
化合物4的dr 值为1:1；化合物4的ee 值是通过制备成化合物4相对应的的N-Cbz保护的4a后测定的，化合物4a的ee 值为 87% 和 90%, 测定条件为： Daicel的手性AD 柱, 正己烷/异丙醇 = 80/20, 1.0 mL/min, 测定波长为 215 nm：tR (minor) = 9.98 min, tR (major) = 9.02 min; tR (minor) = 12.26 min, tR (major) = 16.95 min;
所得化合物4的1H NMR图和13C NMR图参见附图5、6，其中：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.45 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.14-4.19 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 6H), 1.98-2.13 (m, 1H), 1.75-1.80 (m, 1H), 1.38-1.55 (m, 3H), 1.26 (ddd, J = 7.1, 4.5, 1.5 Hz, 3H), 0.98 and 0.85 (both dd, J = 6.9, 1.3Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.4, 175.1, 103.1, 102.9, 60.7, 60.6, 59.2, 57.8, 52.9, 52.7, 52.5, 52.0, 36.1, 34.6, 33.6, 32.7, 16.7, 14.2; MS (ESI): m/z (%): 220.1 [M+H]+。
所得化合物4a的1H NMR图和13C NMR图参见附图7、8，其中：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.36(m, 5H), 5.53 and 5.45(both d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.31-4.52 (m, 2H), 4.17-4.22 (m, 2H), 3.30 (t, J = 12.6Hz, 6H), 2.21-2.24 (m, 1H), 1.69-1.78 (m, 1H), 1.41-1.47 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99 and 0.88 (both d, J = 6.9Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.7, 171.5, 156.2, 156.1,141.0, 136.2, 128.4, 128.3, 128.0, 127.9, 127.3, 126.8, 102.6, 66.9, 66.8, 65.0, 61.3, 61.2, 58.3, 57.4, 52.8, 52.7, 52.2, 35.6, 34.9, 32.3, 31.9, 16.7, 15.0, 14.0; MS (ESI): m/z (%): 376.3 [M+Na]+。
4a消旋样品的HPLC图和化合物4a手性样品的HPLC图参见附图9、10，其中：
4a消旋样品的HPLC图的各峰面积值如下：
4a手性样品的HPLC图的各峰面积值如下：
由图9、10可以说明得到化合物4为手性化合物。
三、一锅煮制吡咯环前体化合物(2S)-6-((3R)-3-甲基-5, 5-二甲氧基-2-叔丁氧羰基胺基戊酰胺基)-2-三氟乙酰胺基-己酸甲酯 (5)
室温下，将155 mg化合物4 溶于7 mL体积比为1：1的THF/H2O中，依次加入170 mg Boc2O和60 mg NaHCO3，搅拌18小时后，再加入1.0 M、3.55 mL的NaOH溶液，室温搅拌5小时后，加入50 mL水，水相用50 mL EtOAc洗3次，酸化水相，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后，将残留物溶于4 mL二氯甲烷中，再依次加入181 mg (S)-6-胺基-2-三氟乙酰胺基-己酸甲酯、136 mg EDCI、96 mg HOBt和371 uL DIPEA并在室温搅拌20小时后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗产物后经过柱层析得到油状液体5，产率63%。
所得化合物5的1H NMR图和13C NMR图参见附图11、12，其中：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.90 (m, 1H), 6.94 and 6.75 (both s, 1H), 5.50 and 5.35 (both d, J = 8.4Hz, 1H), 4.39-4.45 (m, 2H), 3.97-4.04 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.21-3.29 (m, 6H), 3.06-3.17 (m, 2H), 1.96-3.03 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.34 (s, 12H), 0.85 (d, J = 5.8Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.7, 171.2, 171.1, 157.7, 157.4, 157.3, 157.0, 156.9, 156.6, 155.8, 155.5, 119.8, 116.9, 114.1, 111.2, 103.5, 102.6, 79.6, 79.4, 57.9, 57.7, 53.1, 52.9, 52.7, 52.6, 52.54, 52.52, 52.2, 38.3, 35.6, 35.4, 32.4, 32.2, 30.4, 28.9, 28.8, 28.1, 28.0, 22.2, 16.4, 14.9; HRMS(ESI): calcd. for [C22H38F3N3O8 + Na]+ 552.2503, found 552.2508。
四、闭环反应得(2S)-6-((2R, 3R)-3-甲基-3, 4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基)-2-三氟乙酰胺基-己酸甲酯 (6)
70 ℃下，将85 mg 一水合对甲苯磺酸溶于26 uL水中，形成溶液a；将160 mg化合物5溶于4.5 mL甲醇中，形成溶液b；将溶液b加入到溶液a中，反应2 h后除去反应溶剂，加入饱和NaHCO3 淬灭反应，萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗产物后经过柱层析得到油状液体6，产率32%。
所得化合物6的1H NMR图和13C NMR图参见附图13、14，其中：
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 5.2Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.71-3.74 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 6.4, 2.4Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.50 (dd, J =12.8, 6.4Hz, 2H), 1.52-1.67 (m, 2H), 1.16-1.26 (m, 2H), 0.83-0.85 (broad, 2H), 0.71-0.73 (broad, 2H), 0.50 (d, J = 6.8Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3CN) δ 173.3, 171.6, 169.9, 82.0, 53.6, 52.6, 45.7, 38.2, 35.4, 30.2, 29.3, 22.9, 19.9; MS (ESI): m/z (%): 366.3 [M+H]+。
五、水解得(2S)-6-((2R, 3R)-3-甲基-3, 4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基)-2-胺基-己酸锂(吡咯赖氨酸锂盐) (7)
将109 mg化合物6溶于5 mL体积比为2:2:1THF/MeOH/H2O 溶液中，加入53 mg一水合氢氧化锂，在室温搅拌6 h后除去反应溶剂，减压蒸馏得到粗产物后经过柱层析得到白色固体7，产率98%。
所得化合物7的1H NMR图和13C NMR图参见附图15、16，其中：
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (s, 1H), 4.08-4.10 (m, 1H), 3.52 (t, J = 6.4Hz, 1H), 3.22-3.25 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.54-1.59 (m, 2H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.8Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 175.0, 174.6, 173.1, 83.3, 56.2, 40.0, 36.4, 32.2, 30.2, 24.3, 23.7, 20.2。
实施例2：
一种第二十二种天然氨基酸—吡咯赖氨酸的手性合成方法，包括如下步骤：
一、一锅煮Michael加成得(3R)-3-甲基-5, 5-二甲氧基-2-硝基戊酸乙酯（3）：
0 ℃下，将315 mg巴豆醛2 溶于9 mL甲苯溶液中，依次加入268 mg手性催化剂(2S)-2-[双[3,5-双(三氟甲基)苯基][(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷 、55 mg苯甲酸和620 mg硝基乙酸乙酯1，保持在0 ℃，搅拌48 h后，加入10 mL甲醇溶剂、572 mg原甲酸三甲酯和25 mg一水合对甲苯磺酸，升至室温，搅拌48 h后，减压蒸馏得到粗产物后经过柱层析得到油状液体3，收率81%。
二、加氢还原硝基得(3R)-3-甲基-5, 5-二甲氧基-2-胺基戊酸乙酯 (4)
将300 mg化合物3溶于15 mL的甲醇溶液中并加入到高压反应釜中，再加入1.0 g的雷尼镍，充入压力为3 atm的氢气，并加热至50 ℃反应5小时后，冷至室温后，过滤掉催化剂，减压蒸馏得到粗产物后经过柱层析得到油状液体4，收率65%。
三、一锅煮制吡咯环前体化合物(2S)-6-((3R)-3-甲基-5, 5-二甲氧基-2-叔丁氧羰基胺基戊酰胺基)-2-三氟乙酰胺基-己酸甲酯 (5)
室温下，将300 mg化合物4 溶于5 mL体积比为1：1的THF/H2O中，依次加入510 mg Boc2O和136 mg NaHCO3，搅拌15小时后，再加入2.0 M、2 mL的NaOH溶液，室温搅拌4小时后，加入150 mL水，水相用80 mL EtOAc洗3次，酸化水相，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后，将残留物溶于10 mL二氯甲烷中，再依次加入330 mg (S)-6-胺基-2-三氟乙酰胺基-己酸甲酯、160 mg EDCI、130 mg HOBt和450 uL DIPEA并在室温搅拌25小时后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗产物后经过柱层析得到油状液体5，产率45%。
四、闭环反应得(2S)-6-((2R, 3R)-3-甲基-3, 4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基)-2-三氟乙酰胺基-己酸甲酯 (6)
50 ℃下，将100 mg 一水合对甲苯磺酸溶于50 uL水中，形成溶液a；将300 mg化合物5溶于12 mL甲醇中，形成溶液b；将溶液b加入到溶液a中，反应2 h后除去反应溶剂，加入饱和NaHCO3 淬灭反应，萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗产物后经过柱层析得到油状液体6，产率23%。
五、水解得(2S)-6-((2R, 3R)-3-甲基-3, 4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基)-2-胺基-己酸锂(吡咯赖氨酸锂盐) (7)
将200 mg化合物6溶于9 mL体积比为2:2:1THF/MeOH/H2O 溶液中，加入34 mg一水合氢氧化锂，在室温搅拌18 h后除去反应溶剂，减压蒸馏得到粗产物后经过柱层析得到白色固体7，产率88%。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明。尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种吡咯赖氨酸的手性合成方法，以巴豆醛和硝基乙酸乙酯为起始反应物，经过Michael加成、氢化、吡咯环前体的构筑、关环、水解反应后得到吡咯赖氨酸的稳定存在形式—吡咯赖氨酸锂盐，具体步骤如下：
步骤一、一锅法合成(3R)-3-甲基-5,5-二甲氧基-2-硝基戊酸乙酯，结构式如（Ⅰ）：
a. 在-10-20 ℃下，将巴豆醛、硝基乙酸乙酯、(2S)-2-[双[3,5-双(三氟甲基)苯基][(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷和苯甲酸在甲苯中反应30-100 h，
b. 加入甲醇、原甲酸三甲酯和一水合对甲苯磺酸，在0-50 ℃下反应30-100 h，提纯，即得化合物（Ⅰ），
（Ⅰ）
其中，所述巴豆醛、硝基乙酸乙酯、(2S)-2-[双[3,5-双(三氟甲基)苯基][(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷、苯甲酸、原甲酸三甲酯和一水合对甲苯磺酸的摩尔比为1:1-1.5:0.01-0.2:0.01-0.2:1-6:0.01-0.2，所述甲苯与巴豆醛的摩尔比为1:0.02-3.6，所述甲醇与巴豆醛的摩尔比为1:0.01-0.16；
步骤二、氢化还原硝基得(3R)-3-甲基-5,5-二甲氧基-2-胺基戊酸乙酯，结构式如（Ⅱ）：
将步骤一所得化合物（Ⅰ）和雷尼镍在甲醇中进行加氢还原反应，提纯，即得化合物（Ⅱ），
（Ⅱ）
其中，所述化合物（Ⅰ）和雷尼镍的质量比为0.1-2:1，反应时间为1-10 h，反应温度为0-l00 ℃，反应压力为1-100 atm氢气压力；
步骤三、一锅法合成吡咯环前体化合物 (2S)-6-[(3R)-3-甲基-5,5-二甲氧基-2-叔丁氧羰基胺基戊酰胺基]-2-三氟乙酰胺基-己酸甲酯，结构式如（Ⅲ）：
a. 将步骤二中所得化合物（Ⅱ）、Boc2O和NaHCO3在THF/H2O溶液中反应，反应时间为1-30 h，反应温度为0-50 ℃，
b. 然后加入NaOH溶液，0-50 ℃下反应0.5-10 h，水相用乙酸乙酯淋洗，酸化水相，乙酸乙酯萃取，干燥后蒸除溶剂，
c. 向步骤b所得残留物中加入二氯甲烷，(S)-6-胺基-2-三氟乙酰胺基-己酸甲酯、EDCI、HOBt和DIPEA，0-50 ℃的温度下反应1-30 h，提纯，即得化合物（Ⅲ），
其中，所述化合物（Ⅱ）与Boc2O、NaHCO3 、NaOH 、(S)-6-胺基-2-三氟乙酰胺基-己酸甲酯、EDCI、HOBt、DIPEA和二氯甲烷的摩尔比为1:0.5-3:1-6:0.7-7.1:0.5-2:0.5-2:0.5-2:0.5-4:22-176；
步骤四、关环反应得(2S)-6-[(2R，3R)-3-甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基]-2-三氟乙酰胺基-己酸甲酯，结构式如（Ⅳ）：
将步骤三中所得化合物（Ⅲ）、化合物酸在甲醇溶液中反应后除去溶剂，加入饱和NaHCO3淬灭反应，提纯，得到化合物（Ⅳ），
其中，所述化合物（Ⅲ）与化合物酸的摩尔比为1:0.5-20，反应时间为0.1-10 h，反应温度为0-120 ℃；
步骤五、水解得(2S)-6-[(2R, 3R)-3-甲基-3, 4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基]-2-胺基-己酸锂，即吡咯赖氨酸锂盐，结构式如（Ⅴ）：
将步骤四中所得化合物（Ⅳ）和一水合氢氧化锂在THF/MeOH/H2O溶液中反应，提纯，得到化合物（Ⅴ），
其中，所述化合物（Ⅳ）与一水合氢氧化锂的摩尔比为1:0.5-10，反应时间为1-30 h，反应温度为0-50 ℃。
2.根据权利要求1所述的吡咯赖氨酸的手性合成方法，其特征在于：
所述步骤一中的巴豆醛、硝基乙酸乙酯、(2S)-2-[双[3,5-双(三氟甲基)苯基][(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷、苯甲酸、原甲酸三甲酯与一水合对甲苯磺酸的摩尔比为 1:1:0.01:0.01:2.08:0.05，所述甲苯与巴豆醛的摩尔比为1:0.76，所述甲醇与巴豆醛的摩尔比为1:0.04；
所述步骤一中的步骤a的反应条件是在0 ℃下搅拌60 h；
所述步骤一中的步骤b的反应条件是步骤a完成后升至室温搅拌35 h。
3.根据权利要求1所述的吡咯赖氨酸的手性合成方法，其特征在于：所述步骤二中化合物（Ⅰ）和雷尼镍的质量比为1.3:1，充入氢气压70 atm，加热至70 ℃，反应2.5 h 。
4.根据权利要求1所述的吡咯赖氨酸的手性合成方法，其特征在于：所述步骤三中的化合物（Ⅱ）与Boc2O、NaHCO3 、NaOH 、(S)-6-胺基-2-三氟乙酰胺基-己酸甲酯、EDCI、HOBt、DIPEA和二氯甲烷的摩尔比为1:1.1:1.01:5:1:1:1:3:88.3。
5.根据权利要求1或4所述的吡咯赖氨酸的手性合成方法，其特征在于：所述步骤三中的步骤a的THF/H2O溶液中THF与水的体积比为1:1；所述步骤三中的步骤b的NaOH溶液为浓度为1.0 M。
6.根据权利要求1所述的吡咯赖氨酸的手性合成方法，其特征在于：所述步骤三中的步骤a是在室温下搅拌18 h；步骤b是在室温下搅拌5 h；步骤c是在室温下搅拌20 h。
7.根据权利要求1所述的吡咯赖氨酸的手性合成方法，其特征在于：所述步骤四中化合物（Ⅲ）与化合物酸的摩尔比为1:1.5，70 ℃下反应2 h；所述化合物酸选自浓盐酸或一水合对甲苯磺酸中的一种。
8.根据权利要求7所述的吡咯赖氨酸的手性合成方法，其特征在于：所述步骤四中的化合物酸为浓度为12 M的对甲苯磺酸。
9.根据权利要求1所述的吡咯赖氨酸的手性合成方法，其特征在于：所述步骤五中的化合物（Ⅳ）与一水合氢氧化锂的摩尔比为1:3，室温下搅拌6 h，所述THF/MeOH/H2O溶液中THF、MeOH和H2O的体积比为2:2:1。
10.根据权利要求1所述的吡咯赖氨酸的手性合成方法，其特征在于：各步骤中的提纯方法如下，
所述步骤一中的提纯方法是将反应后的物质先经减压蒸馏得到粗产物，然后经过柱层析得到纯净的化合物（Ⅰ）；
所述步骤二中的提纯方法是将反应后的物质冷至室温，过滤掉催化剂，减压蒸馏得到粗产物，然后经过柱层析得到纯净的化合物（Ⅱ）；
所述步骤三的提纯方法是将反应后的物质用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗产物，然后经过柱层析得到纯净的化合物（Ⅲ）；
所述步骤四的提纯方法是将反应后的物质用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗产物，然后经过柱层析得到纯净的化合物（Ⅳ）；
所述步骤五的提纯方法是将反应后的物质除去溶剂，减压蒸馏得到粗产物，然后经过柱层析得到纯净的化合物（Ⅴ）。
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