CN104725279A - 一种N-Boc-联苯丙氨酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式VI化合物的制备方法，以联苯单甲醛为起始原料，与硝基乙酸甲酯进行缩合，再经还原、Boc酸酐保护制得式VI化合物。本发明具有路线短，原子利用度高，操作简单，适合工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-Boc-联苯丙氨酸衍生物的制备方法，所述化合物用作药物及其他用途的中间体。
背景技术
具有联苯丙氨酸衍生物结构的化合物是一类重要的医药中间体，特别是作为一些体内酶的抑制剂，如脑啡肽酶抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂等。
用于制备联苯丙氨酸的方法主要有以下三种：
1）以联苯单甲醛和海因作为起始物料，经缩合、还原、水解获得联苯丙氨酸（参见WO2007083776）：
该路线的缺点是还原过程中需要用到价格昂贵的Pd/C，而且反应条件较苛刻，专利中报道需要5个大气压，但实际实验中发现需要10~20个大气压才能够反应完全，对设备要求高。
2）以联苯苄基卤代烷和乙酰氨基丙二酸酯为起始物料，经缩合、脱羧、酯化、还原、-Boc保护制得联苯丙氨酸衍生物（参见Vamavas Antonio等，European Journal of Medicinal Chemistry 40(2005) 563-581）：
3）以N-（二苯基甲烯基）氨基乙酸甲酯，即化合物V为起始物料，经联苯苄基烷基化、酸解、氨基酰基化、酯基碱解制得酰胺基联苯丙氨酸（参见中国专利200910098708.4），该路线的缺点是使用价格较昂贵、不易得的N-（二苯基甲烯基）氨基乙酸甲酯为原料，而且水解后脱掉分子量较大的二苯甲基，原子利用度低，导致成本升高。
发明内容
本发明的目的是提供一种N-Boc-联苯丙氨酸衍生物的制备方法。
本发明的技术方案是一种式VI化合物的制备方法，其特征在于，所述方法依次按照下列步骤进行：
步骤1 搅拌下，向脂肪醇溶剂中加入化合物VI、化合物II、碱试剂，在20~80℃下反应0.5~4h，至化合物VI反应完毕，加水，降温析晶，过滤，固体烘干，得到化合物III；
步骤2 搅拌下，向溶剂中加入化合物III、甲酸铵、催化剂Pd/C，在40~70℃下反应2~10h，至化合物III反应完毕，过滤，除去固体，滤液加水，降温析晶；过滤，固体烘干，得到化合物IV；
步骤3 搅拌下，向有机溶剂中加入化合物IV、碱试剂，在0~10℃下滴加Boc酸酐V，滴加完毕在0~30℃下反应3~15h，至化合物IV反应完毕，经后处理获得化合物VI。
按照现有技术，本发明各步骤利用液相色谱仪（紫外检测器）进行反应监控和纯度检测。
本发明各步骤液相检测联苯底物剩余量不超过0.5%时，认为反应完毕。
根据本发明，优选的，步骤1中化合物VI和化合物II的摩尔投料比为1:（0.9~1.1）。
根据本发明，优选的，步骤1中所述的脂肪醇溶剂具体选自下列之一：甲醇、乙醇、异丙醇。
根据本发明，优选的，步骤1中所述的碱试剂具体选自下列之一：乙酸铵、乙酸钠、碳酸氢铵。
根据本发明，优选的，步骤2中所述的溶剂具体选自下列之一：四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮。
根据本发明，优选的，步骤2中化合物III与甲酸铵的摩尔投料比为1:（1~5）。
根据本发明，优选的，步骤3中所述的有机溶剂具体选自下列之一：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮。
根据本发明，优选的，步骤3中所述的碱试剂可以是有机碱，也可以是无机碱，具体选自下列之一：三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠。
本发明的有益效果是本发明所述制备方法路线短，原子利用度高，反应条件温和，操作简单，安全性高，适合工业化大生产。
具体实施方式：
为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于此。
步骤1：
实施例1
将甲醇（800mL）、联苯单甲醛（100g，0.55mol）、硝基乙酸甲酯（58.8g，0.49mol）、乙酸铵（42.4g，0.55mol）依次加入至2000mL三口瓶，在40℃下反应2h，加水200mL，降温析晶，过滤，烘干，得到化合物（Ⅲ）134.8g，收率86.7%，纯度（HPLC）98.6%。
实施例2
将甲醇（800mL）、联苯单甲醛（100g，0.55mol）、硝基乙酸甲酯（73g，0.55mol）、乙酸钠（45g，0.55mol）依次加入至2000mL三口瓶，在60℃下反应2h，加水200mL，降温析晶，过滤，烘干，得到化合物（Ⅲ）142.1g，收率91.4%，纯度（HPLC）99.1%。
实施例3
将无水乙醇（800mL）、联苯单甲醛（100g，0.55mol）、硝基乙酸甲酯（81.2g，0.61mol）、碳酸氢铵（43.4g，0.55mol）依次加入至2000mL三口瓶，在回流状态下反应2h，加水200mL，降温析晶，过滤，烘干，得到化合物（Ⅲ）153.7g，收率98.9%，纯度（HPLC）99.3%。
实施例4
将无水乙醇（800mL）、联苯单甲醛（100g，0.55mol）、硝基乙酸甲酯（73g，0.55mol）、碳酸氢铵（43.4g，0.55mol）依次加入至2000mL三口瓶，在回流状态下反应4h，加水200mL，降温析晶，过滤，烘干，得到化合物（Ⅲ）153.4g，收率98.7%，纯度（HPLC）98.7%。
步骤2：
实施例5
将甲醇（600mL）、化合物（Ⅲ）（100g，0.35mol）、甲酸铵（22.2g，0.35mol）、Pd/C（10%，0.5g）依次加入至1000mL三口瓶中，在50℃下反应4h，滤除Pd/C，滤液加水300mL，降温析晶，过滤，烘干，得到化合物（Ⅳ）66.3g，收率73.6%，纯度（HPLC）99.2%。
实施例6
将甲醇（600mL）、化合物（Ⅲ）（100g，0.35mol）、甲酸铵（66.2g，1.05mol）、Pd/C（10%，0.5g）依次加入至1000mL三口瓶中，在50℃下反应8h，滤除Pd/C，滤液加水300mL，降温析晶，过滤，烘干，得到化合物（Ⅳ）89.4g，收率99.2%，纯度（HPLC）99.6%。
实施例7
将甲醇（600mL）、化合物（Ⅲ）（100g，0.35mol）、甲酸铵（110.3g，1.75mol）、Pd/C（10%，0.5g）依次加入至1000mL三口瓶中，在50℃下反应10h，滤除Pd/C，滤液加水300mL，降温析晶，过滤，烘干，得到化合物（Ⅳ）89.8g，收率99.6%，纯度（HPLC）99.7%。
实施例8
将无水乙醇（600mL）、化合物（Ⅲ）（100g，0.35mol）、甲酸铵（66.2g，1.05mol）、Pd/C（10%，0.5g）依次加入至1000mL三口瓶中，在50℃下反应8h，滤除Pd/C，滤液加水300mL，降温析晶，过滤，烘干，得到化合物（Ⅳ）88.6g，收率98.3%，纯度（HPLC）99.7%。
实施例9
将四氢呋喃（600mL）、化合物（Ⅲ）（100g，0.35mol）、甲酸铵（66.2g，1.05mol）、Pd/C（10%，0.5g）依次加入至1000mL三口瓶中，在50℃下反应8h，滤除Pd/C，滤液加水300mL，降温析晶，过滤，烘干，得到化合物（Ⅳ）88.9g，收率98.6%，纯度（HPLC）99.8%。
步骤3：
实施例10
将四氢呋喃（400mL）、化合物（Ⅳ）（100g，0.39mol）、三乙胺（78.9g，0.78mol）依次加入至1000mL三口瓶中，控制温度在0~10℃下滴加Boc酸酐（Ⅴ）（127.7g，0.59mol）的四氢呋喃（150mL）溶液，滴加完毕后在0℃下反应5h，浓缩，加入无水乙醇（100mL）和正庚烷（200mL），升温至回流溶清，降温析晶，抽滤，烘干，得到化合物（VI）127.3g，收率92.8%，纯度（HPLC）99.7%。
实施例11
将二氯甲烷（400mL）、化合物（Ⅳ）（100g，0.39mol）、三乙胺（78.9g，0.78mol）依次加入至1000mL三口瓶中，控制温度在0~10℃下滴加Boc酸酐（Ⅴ）（127.7g，0.59mol）的二氯甲烷（150mL）溶液，滴加完毕后在10℃下反应12h，浓缩，加入无水乙醇（100mL）和正庚烷（200mL），升温至回流溶清，降温析晶，抽滤，烘干，得到化合物（VI）132g，收率96.2%，纯度（HPLC）99.8%。
实施例12
将丙酮（400mL）、化合物（Ⅳ）（100g，0.39mol）、三乙胺（78.9g，0.78mol）依次加入至1000mL三口瓶中，控制温度在0~10℃下滴加Boc酸酐（Ⅴ）（127.7g，0.59mol）的丙酮（150mL）溶液，滴加完毕后在30℃下反应10h，浓缩，加入无水乙醇（100mL）和正庚烷（200mL），升温至回流溶清，降温析晶，抽滤，烘干，得到化合物（VI）129.9g，收率94.7%，纯度（HPLC）99.8%。
实施例13
将丙酮（400mL）、化合物（Ⅳ）（100g，0.39mol）、三乙胺（78.9g，0.78mol）依次加入至1000mL三口瓶中，控制温度在0~10℃下滴加Boc酸酐（Ⅴ）（127.7g，0.59mol）的丙酮（150mL）溶液，滴加完毕后在20℃下反应7h，浓缩，加入无水乙醇（100mL）和正庚烷（200mL），升温至回流溶清，降温析晶，抽滤，烘干，得到化合物（VI）130.7g，收率95.3%，纯度（HPLC）99.8%。
实施例14
将二氯甲烷（400mL）、化合物（Ⅳ）（100g，0.39mol）、三乙胺（78.9g，0.78mol）依次加入至1000mL三口瓶中，控制温度在0~10℃下滴加Boc酸酐（Ⅴ）（127.7g，0.59mol）的二氯甲烷（150mL）溶液，滴加完毕后在25℃下反应8h，浓缩，加入无水乙醇（100mL）和正庚烷（200mL），升温至回流溶清，降温析晶，抽滤，烘干，得到化合物（VI）132.8g，收率96.8%，纯度（HPLC）99.8%。
Claims (7)
1.一种式VI化合物的制备方法，其特征在于，依次按照下列步骤进行：
步骤1：搅拌下，向脂肪醇溶剂中加入化合物I、化合物II、碱试剂，
反应完毕，加水，降温析晶，过滤，固体烘干，得到化合物III；
本步骤中，所述脂肪醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；碱试剂选自乙酸铵、乙酸钠、碳酸氢铵中的一种；
步骤2：搅拌下，向溶剂中加入化合物III、甲酸铵、催化剂Pd/C，反应完毕，过滤，除去固体，滤液加水，降温析晶；过滤，固体烘干，得到化合物IV；
本步骤溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮中的一种；
步骤3：搅拌下，向有机溶剂中加入化合物IV、碱试剂，在0~10℃下滴加Boc酸酐V，滴加完毕在0~30℃下反应，至化合物IV反应完毕，经后处理获得化合物VI；
本步骤溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮中的一种；所述的碱试剂选自：三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中化合物I和化合物II的摩尔投料比为1:0.9~1.1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1的反应温度为20~80℃，反应时间0.5~4h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1的反应温度为40~70℃，反应时间0.5~4h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2的反应温度为40~70℃，反应2~10h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中化合物III与甲酸铵的摩尔投料比为1:1~5。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3的反应温度为10-25℃。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018007919A1 (en) | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Novartis Ag | New process for early sacubitril intermediates |
| WO2018033866A1 (en) | 2016-08-17 | 2018-02-22 | Novartis Ag | New processes and intermediates for nep inhibitor synthesis |
| WO2018116203A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Novartis Ag | New process for early sacubitril intermediates |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1155211A (zh) * | 1995-12-12 | 1997-07-23 | 汤姆森消费电子有限公司 | 用于产生可变频率同步信号的方法和装置 |
| CN1297453A (zh) * | 1998-04-23 | 2001-05-30 | 诺瓦提斯公司 | 硫醇类内皮缩血管肽转化酶抑制剂 |
| CN1472209A (zh) * | 2003-06-18 | 2004-02-04 | 复旦大学 | 氨基/酰基取代β－咔啉及其硫代类似物、制备方法和应用 |
| CN101370943A (zh) * | 2006-01-17 | 2009-02-18 | 住友化学株式会社 | 旋光联苯基丙氨酸化合物或其盐或酯的制备方法 |
| CN101484445A (zh) * | 2006-07-07 | 2009-07-15 | 皮瑞缪生命科学有限公司 | 吡咯烷取代的黄酮的对映选择性合成 |
| CN101547893A (zh) * | 2007-03-20 | 2009-09-30 | 住友化学株式会社 | L-联苯丙氨酸化合物的盐的回收方法、以及使用它的联苯丙氨酸酯化合物的回收方法 |
| CN101684077A (zh) * | 2008-09-24 | 2010-03-31 | 浙江九洲药业股份有限公司 | N-酰基联苯丙氨酸的制备方法 |
| WO2012129792A1 (zh) * | 2011-03-30 | 2012-10-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 嘧啶酮类化合物、其制备方法及药物组合物和用途 |
| CN102976995A (zh) * | 2012-12-07 | 2013-03-20 | 兰州大学 | 吡咯赖氨酸的手性合成方法 |
-
2015
- 2015-02-12 CN CN201510072947.8A patent/CN104725279B/zh active Active
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1155211A (zh) * | 1995-12-12 | 1997-07-23 | 汤姆森消费电子有限公司 | 用于产生可变频率同步信号的方法和装置 |
| CN1297453A (zh) * | 1998-04-23 | 2001-05-30 | 诺瓦提斯公司 | 硫醇类内皮缩血管肽转化酶抑制剂 |
| CN1472209A (zh) * | 2003-06-18 | 2004-02-04 | 复旦大学 | 氨基/酰基取代β－咔啉及其硫代类似物、制备方法和应用 |
| CN101370943A (zh) * | 2006-01-17 | 2009-02-18 | 住友化学株式会社 | 旋光联苯基丙氨酸化合物或其盐或酯的制备方法 |
| CN101484445A (zh) * | 2006-07-07 | 2009-07-15 | 皮瑞缪生命科学有限公司 | 吡咯烷取代的黄酮的对映选择性合成 |
| CN101547893A (zh) * | 2007-03-20 | 2009-09-30 | 住友化学株式会社 | L-联苯丙氨酸化合物的盐的回收方法、以及使用它的联苯丙氨酸酯化合物的回收方法 |
| CN101684077A (zh) * | 2008-09-24 | 2010-03-31 | 浙江九洲药业股份有限公司 | N-酰基联苯丙氨酸的制备方法 |
| WO2012129792A1 (zh) * | 2011-03-30 | 2012-10-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 嘧啶酮类化合物、其制备方法及药物组合物和用途 |
| CN102976995A (zh) * | 2012-12-07 | 2013-03-20 | 兰州大学 | 吡咯赖氨酸的手性合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ANTONIA M. RASERO-ALMANSA等: "Zirconium Materials from Mixed Dicarboxylate Linkers : Enhancing the Stability for Catalytic Applications", 《CHEMCATCHEM》 * |
| RICHARD S. FORNICOLA等: "Convenient preparation of amino acid derivatives with two 13C labels", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| 李敬芬主编: "《药物合成反应》", 31 August 2010, 浙江大学出版社 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018007919A1 (en) | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Novartis Ag | New process for early sacubitril intermediates |
| WO2018033866A1 (en) | 2016-08-17 | 2018-02-22 | Novartis Ag | New processes and intermediates for nep inhibitor synthesis |
| WO2018116203A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Novartis Ag | New process for early sacubitril intermediates |
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| Publication number | Publication date |
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