CN104086392A - 催化合成联苯乙酸的方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于精细化工和医药化工领域，提供一种催化合成联苯乙酸的方法。以经济易得的对氯苯乙酮、苯硼酸为原料在纯水中，空气条件下100℃反应6h，即可高收率地获得联苯乙酮，再经一步Willgerodt-Kindler反应后经简单分离纯化操作即可获得纯品联苯乙酸。该方法采用的催化剂是氨基乙酸氯化钯配合物,其合成简便、结构简单、价格便宜、对空气潮气不敏感、水溶性强、活性高、选择性好；以纯水为溶剂，合成条件温和、反应步骤少、后处理简单、产物易于分离纯化、产率高，生产成本低，具有工业应用价值和社会经济效益。

Description

催化合成联苯乙酸的方法

技术领域：

本发明属于精细化工和医药化工领域，具体涉及一种催化合成联苯乙酸的方法。

背景技术：

联苯乙酸(felbinac, 又名napageln)，化学结构式：

联苯乙酸是一种新型非甾体抗炎（NSAID）镇痛药。近年来开发非甾体抗炎镇痛药的基本出发点是降低胃肠道副作用。传统的非甾体抗炎镇痛药口服时有很多不良反应，尤以胃肠道、血液循环系统和肝肾不良反应最常见，给患者带来额外的痛苦。但透皮给药可有效的避免以上不良反应，在过去的几年中，非甾体抗炎镇痛药的透皮吸收类剂型的开发引起了人们越来越多的关注，联苯乙酸凝胶就是其中之一，其3%凝胶状软胶外用主要用于治疗关节炎和肌肉疼痛，具有高效和安全的特点, 适用于变型性关节病、风湿性关节炎、肩周炎、腱鞘炎、肌肉痛、外伤后肿痛等症状，对于癌症疼痛有特效。目前，我国已经进入老龄化社会，风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎是中老年人的常见病、多发病，联苯乙酸作为治疗此类疾病的常见药物具有良好的疗效，市场潜力巨大，另外联苯乙酸也是联苯乙酸乙酯、联苯乙酰吡啶和有机锡联苯乙酸酯等中间体的原料，因此，联苯乙酸作为国内临床需求量比较大的品种，它的开发前景十分广阔。

目前，联苯乙酸国内外合成方法主要有：

合成路线一： 以联苯和醋酐或乙酰氯为起始原料，在无水三氯化铝和二硫化碳的存在下进行付克酰基化反应生成联苯乙酮，再经willgerodt-kindler反应与硫和马啉缩合再经皂化反应酸化后得到联苯乙酸。产物总收率为63％～65％。此方法原料便宜，收率较高。但是反应中用到的二硫化碳有毒，及易燃，因此有安全隐患，同时实验中有冰解和缓慢滴加乙酸酐的操作，操作比较繁琐，不太适合工业化大生产；

                                    

合成路线二：以联苯为起始原料经氯甲基化，氰化钠取代，再经酸水解得到联苯乙酸。最终收率70%以上。此方法原料联苯价格便宜，但在制备中间体联苯乙腈时用到了剧毒的氰化钠，对环境污染较严重，不利于工业化生产；

             

合成路线三：以联苯为起始原料，经氯甲基化后再与镁生成格式试剂，经过同二氧化碳反应最后水解得联苯乙酸。此路线中联苯的氯甲基化须使用大量的磷酸、醋酸和浓盐酸,设备要求高, 腐蚀严重, 格式试剂的制备需在无水乙醚中进行，并严格控制反应体系中的水分，反应条件苛刻，大量使用乙醚易燃烧爆炸，同样不利于工业化生产；

           

合成路线四: 以苯乙腈为起始原料，经过硝化、还原、水解、偶联四步反应，最终获得联苯乙酸。收率为27.6％。此反应步骤多，收率低，很难进行工业化生产。

 合成路线五：以苯硼酸为起始原料与对溴苯乙酸乙酯在Pd(PPh₃)₄的催化作用下发生Suzuki偶联反应，再经皂化酸化得到产物联苯乙酸，收率78.3％。此反应步骤简单，收率较高，但因Pd(PPh₃)₄对潮气和氧气较为敏感，合成反应需在无水无氧条件下进行, 且催化剂在反应过程中易分解析出钯黑,使产物的后处理困难, 产物难以纯化。加之该反应时间长、原料对溴苯乙酸乙酯较难获得，也增加了反应成本。因此，不适合工业化应用。

合成路线六：以苯硼酸为起始原料，与对溴苯乙酮经Suzuki偶联反应合成联苯乙酮，且用四氢呋喃(THF)取代了经典Suzuki偶联反应中的介质苯，再通过Willgerodt—Kindler重排、皂化、酸化，最终获得联苯乙酸，收率44.8％。此反应原料虽然较易获得，但是仍然用到了Pd(PPh₃)₄作为suzuki反应的催化剂，同样条件要求比较苛刻，不易进行工业化放大生产。

      综上所述, 相对而言合成路线六具有工艺路线步骤少, 原材料都属于基本有机化工产品, 成本较低, 是一条较为理想的生产路线。但如能将反应底物的价格进一步降低, 使用廉价溶剂和高效稳定的催化剂使反应能在空气中便利进行, 将大大降低生产成本和操作麻烦, 减少环境污染, 提高产品的市场竞争力。

发明内容：

本发明是提供一种催化合成联苯乙酸的方法，在于克服现有技术的不足，提供一种易于合成、价格便宜、结构简单、性质稳定、可溶于水的催化剂代替传统催化剂Pd(PPh₃)₄，用价格低的对氯苯乙酮代替对溴苯乙酮作为反应底物，经Suzuki交叉偶联反应在温和条件下快速便捷地合成联苯乙酮，继而通过改良后的Willgerodt-Kindler反应合成联苯乙酸，该方法原料经济易得、生产成本低、合成步骤少、操作方便、反应收率高，极具应用价值和社会经济效益。

本发明一种催化合成联苯乙酸的方法，包括先制备联苯乙酮，由联苯乙酮为原料通过改良后的Willgerodt-Kindler反应合成联苯乙酸，其反应工艺如下：

1）、制备联苯乙酮，以对氯苯乙酮和苯硼酸为原料，在碱、催化剂、表面活性剂及溶剂作用下，于空气中进行反应，控制反应温度为40-120 ℃，反应时间2-10小时，停止反应，得反应溶液，经沉淀，过滤，得沉淀物，将沉淀物经酯溶解脱色，蒸馏干燥为联苯乙酮；

2）、制备联苯乙酸，将上步制备的联苯乙酮和升华硫、吗啉、碱液，在空气中反应，经过滤、脱色干燥制备得联苯乙酸；

所述催化剂为双氨基乙酸二氯化钯配合物；

所述表面活性剂为阳离子表面活性剂。

本发明所述的一种催化合成联苯乙酸的方法，其控制所述对氯苯乙酮与苯硼酸的物质的量的比为1：3-3：1；优选为1：1.2。

本发明控制所述催化剂双氨基乙酸二氯化钯配合物与对氯苯乙酮的物质的量的比为： 0.001-0.02：1；优选为0.01：1。

本发明所述溶剂为纯水，控制纯水与对氯苯乙酮的质量比为12.94：1-38.81：1；优选为25.87：1。

本发明所述的一种催化合成联苯乙酸的方法，控制所述碱与对氯苯乙酮的物质的量的比为1- 5：1；优选为2：1。

本发明所述的一种催化合成联苯乙酸的方法，其1）步所述碱碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、磷酸二氢钾中任意一种；其2）步所述碱为为碳酸钠、氢氧化钠、磷酸三钠、甲酸钠、结晶乙酸钠、氧化铝、三乙胺、柠檬酸三钠中任意一种。

本发明所述表面活性剂与对氯苯乙酮的质量比为1-6：1；优选为2：1。

本发明一种催化合成联苯乙酸的方法，其所述表面活性剂为四正丁基溴化胺、 双十八烷基二甲基氯化铵、3-十二烷氧基-2-十八酰氧基丙基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化胺、十六烷基溴代吡啶、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、双十二烷基双甲基氯化铵中任意一种。

本发明一种催化合成联苯乙酸的方法，所述催化剂双氨基乙酸二氯化钯配合物[PdCl₂(NH₂CH₂COOH)₂]是由氨基乙酸与钯源在无水乙醇和冰醋酸中，于室温下搅拌24小时后获得。

本发明制备催化剂时所述钯源为氯化钯、乙酸钯、硝酸钯、四氯钯酸钠、三氟乙酸钯、氧化钯、二溴化钯、氢氧化钯、氯钯酸钾、硫酸钯、碘化钯中任意一种。

本发明采用上述方案其所产生的有益的效果：

1、与现有技术采用传统催化剂Pd(PPh₃)₄相比，本技术提供的催化剂[(NH₂CH₂COOH)₂PdCl₂]合成简便、结构简单、性质稳定、价格便宜、水溶性强，活性高, 选择性好；不需提供无水无氧反应条件，适宜纯水相反应，产物与催化剂经简单的相分离即可，设备要求简单，操作便利；

2、 本发明采用对氯苯乙酮与苯硼酸合成联苯乙酮，与现有技术采用对溴苯乙酮相比，原料价格便宜、经济易得，降低了生产成本；

3、 催化反应采用纯水为溶剂，从根本上消除了现有技术使用易挥发、易燃易爆的有机溶剂带来的安全隐患，产物后处理简单方便，生产成本低，基本无三废， 绿色环保。

下面为本发明反应过程及方程式：

 上述为本发明在无水乙醇和冰醋酸中制备催化剂的方程式。

     具体实施方式:下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。本发明所述物质的量即是指物质的摩尔数，物质的量比即为摩尔比。

     1. 钯催化剂 (NH₂CH₂COOH)₂PdCl₂的合成：

将甘氨酸与钯源氯化钯和无水乙醇一并加入冰醋酸中，于室温下搅拌24小时。停止反应，滤出沉淀并用冷的无水乙醇冲洗沉淀数次，再将所得沉淀放进真空干燥器中干燥即得，合成过程。该化合物呈土黄色，不溶于乙醇、苯、氯仿和二甲基亚砜等有机溶剂中，易溶于水中，空气中稳定，对该化合物进行元素分析和质谱检测所得数据如下：C₄H₁₀N₂O₄PdCl₂，实测值（计算值），%：C 14.90（14.67）；H 3.10（3.07）；N 8.56（8.55）；ESI-MS(m/z): 326.8[M+1]，说明该化合物应为 [(NH₂CH₂COOH)₂PdCl₂]。

2. 联苯乙酮的合成：

     将对氯苯乙酮、苯硼酸、碱、表面活性剂、催化剂(NH₂CH₂COOH)₂PdCl₂按相应比例溶解于去离子水中，在空气中100 ℃下搅拌反应6 小时。停止反应，滤出沉淀，将所得沉淀放进真空干燥器中干燥，再将此干燥后的沉淀用乙酸乙酯溶解，活性炭脱色，抽滤，将所得滤液进行旋转蒸发得到联苯乙酮粗品。

3.联苯乙酸的合成

   将上步得到的联苯乙酮粗品与升华硫、吗啉、碱按一定比例加入三口瓶中，在空气中110 ℃下搅拌反应5小时，再加入70%乙醇和25%NaOH皂化反应4小时。停止反应，抽滤，沉淀用水洗涤数次，将滤液用稀酸溶液调至pH=9，加活性炭脱色，抽滤，再将滤液用稀酸调至pH=1-2，抽滤，干燥得联苯乙酸粗品。将联苯乙酸粗品用水一次重结晶，再用乙酸乙酯二次重结晶得纯品。

所述联苯乙酸的合成反应的时间为2 -10小时，优选6小时。

所述联苯乙酸的合成反应时的升华硫与联苯乙酮的物质的量的比为1：1-5：1，优选比例为2：1。

实施例1：

催化剂(NH₂CH₂COOH)₂PdCl₂的合成：   

取甘氨酸10.2 mmol于30 mL无水乙醇中并加入冰醋酸5.0 mL，再加入5.0 mmol氯化钯，最后室温下搅拌24小时。开始时溶液呈无色透明，其中有不溶于溶液的褐色氯化钯悬浮颗粒，随着不断地搅拌，氯化钯悬浮颗粒逐渐消失但同时出现了不溶于溶液的亮黄色的粉末状固体，且溶液也由开始时的无色透明状变为黄色，24 h之后，溶液中出现了大量的亮黄色沉淀。停止反应，滤出沉淀并用冷的无水乙醇冲洗沉淀数次，再将所得沉淀放进真空干燥器中干燥即得，该化合物呈土黄色，不溶于乙醇、苯、氯仿和二甲基亚砜等有机溶剂中，易溶于水中，空气中稳定，对该化合物进行元素分析和质谱检测所得数据如下：C₄H₁₀N₂O₄PdCl₂，实测值（计算值），%：C 14.90（14.67）；H 3.10（3.07）；N 8.56（8.55）； ESI-MS(m/z): 326.8[M+1]，说明该化合物应为 [(NH₂CH₂COOH)₂PdCl₂]。

  联苯乙酮的合成：

于反应瓶中加入对氯苯乙酮0.1546 g (1.0 mmol)，苯硼酸0.1463 g (1.2 mmol)，氢氧化钾0.1122 g (2.0 mmol)，四正丁基溴化铵（TBAB）0.3223 g（1.0 mmol)，4.0 mL纯水，0.0033 g (1% mmol)的催化剂(NH₂CH₂COOH)₂PdCl₂，空气中100 ℃下反应6小时，停止反应，滤出沉淀，将沉淀干燥后用乙酸乙酯（20 mL)溶解，加活性炭脱色5分钟后抽滤，将滤液进行旋转蒸发干燥而获得联苯乙酮粗品0.1891 g，收率达96.3%，纯度98.4%（HPLC），熔点120~123 ℃ （文献值: 120-121 ℃）。

联苯乙酸的合成：

于反应瓶中加入上步反应所得联苯乙酮0.1964 g（1.0 mmol），升华硫0.0640 g (2.0 mmol)，三乙胺0.2024 g (2.0 mmol)，1.0 mL吗啉，空气中110 ℃下搅拌反应5小时，此时向反应瓶中加入25%NaOH(0.8 mL)、70%乙醇（2.0 mL)继续反应4小时，停止反应，过滤，用水（10.0 mL）洗涤两次。将所得滤液用稀盐酸中和至pH=9时加活性炭脱色5分钟过滤，所得滤液继续用稀盐酸调至pH=1-2时过滤，干燥得联苯乙酸粗品。将粗品用水重结晶干燥后再用乙酸乙酯重结晶得联苯乙酸纯品0.1576 g，收率74.3%，纯度大于95.0%(HPLC), 产品经熔点、¹H NMR和¹³C NMR表征确定：熔点161~163 ℃ (文献值：163~165 ℃)，¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), δ: 7.56~7.59 (m, 4 H), 7.42~7.45 (m, 2 H), 7.33~7.37 (m, 3 H), 3.70 (S, 2 H), 11.85 (brs, 1 H); ¹³C NMR: 40.6, 127.1, 127.3, 127.4, 128.8, 129.8, 132.3, 140.4, 140.7, 177.2。

实施例2：除下述说明外其余未说明之处与实施例1相同。

  联苯乙酮的合成：

于反应瓶中加入对氯苯乙酮0.1546 g (1.0 mmol)，苯硼酸0.1463 g (1.2 mmol)，氢氧化钾0.1122 g (2.0 mmol)，四正丁基溴化铵（TBAB）0.3223 g（1.0 mmol)，4.0 mL纯水，0.0033 g (1% mmol)的催化剂(NH₂CH₂COOH)₂PdCl₂，空气中100 ℃下反应6小时，停止反应，滤出沉淀，将沉淀干燥后用乙酸乙酯（20 mL)溶解，加活性炭脱色5分钟后抽滤，将滤液进行旋转蒸发干燥而获得联苯乙酮粗品0.1891 g，收率达96.3%，纯度98.4%（HPLC），熔点120~123 ℃ （文献值: 120-121 ℃）。

联苯乙酸的合成：

于反应瓶中加入上步反应所得联苯乙酮0.1964 g（1.0 mmol），升华硫0.0640 g (2.0 mmol)，Na₂S·9H₂O 0.4803 g (2.0 mmol)，1.0 mL吗啉，空气中110 ℃下搅拌反应5小时，此时向反应瓶中加入25%NaOH(0.8 mL)、70%乙醇（2.0 mL)继续反应4小时，停止反应，过滤，用水（10.0 mL）洗涤两次。将所得滤液用稀盐酸中和至pH=9时加活性炭脱色5分钟过滤，所得滤液继续用稀盐酸调至pH=1-2时过滤，干燥得联苯乙酸粗品。将粗品用水重结晶干燥后再用乙酸乙酯重结晶得联苯乙酸纯品0.1576 g，收率61.2%，纯度大于95.0%(HPLC), 产品经熔点、¹H NMR和¹³C NMR表征确定：熔点161~163 ℃ (文献值：163~165 ℃)，¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), δ: 7.56~7.59 (m, 4 H), 7.42~7.45 (m, 2 H), 7.33~7.37 (m, 3 H), 3.70 (S, 2 H), 11.85 (brs, 1 H); ¹³C NMR: 40.6, 127.1, 127.3, 127.4, 128.8, 129.8, 132.3, 140.4, 140.7, 177.2。

Claims (10)

1.一种催化合成联苯乙酸的方法，包括先制备联苯乙酮，以联苯乙酮为原料通过改良后的Willgerodt-Kindler反应合成联苯乙酸，其特征是其反应工艺如下：1）、制备联苯乙酮，以对氯苯乙酮和苯硼酸为原料，在碱、催化剂、表面活性剂及溶剂作用下，于空气中进行反应，控制反应温度为40-120 ℃，反应时间2-10小时，停止反应，得反应溶液，经沉淀，过滤，得沉淀物，将沉淀物经酯溶解脱色，蒸馏干燥为联苯乙酮；

2）、制备联苯乙酸，将上步制备的联苯乙酮和升华硫、吗啉、碱液，在空气中反应，经过滤、脱色干燥制备得联苯乙酸；

所述催化剂为双氨基乙酸二氯化钯配合物；

所述表面活性剂为阳离子表面活性剂。

2.依据权利要求1所述的一种催化合成联苯乙酸的方法，其特征是控制所述对氯苯乙酮与苯硼酸的物质的量的比为1：3-3：1。

3.依据权利要求1所述的一种催化合成联苯乙酸的方法，其特征是控制所述催化剂双氨基乙酸二氯化钯配合物与对氯苯乙酮的物质的量的比为：0.001-0.02：1。

4.依据权利要求1所述的一种催化合成联苯乙酸的方法，其特征是所述溶剂为纯水，控制纯水与对氯苯乙酮的质量比为12.94：1-38.81：1。

5.依据权利要求1所述的一种催化合成联苯乙酸的方法，其特征是控制所述碱与对氯苯乙酮的物质的量的比为1- 5：1。

6.依据权利要求1或5所述的一种催化合成联苯乙酸的方法，其特征是1）步所述碱为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、磷酸二氢钾中任意一种；其2）步所述碱为为碳酸钠、氢氧化钠、磷酸三钠、甲酸钠、结晶乙酸钠、氧化铝、三乙胺、柠檬酸三钠中任意一种。

7.依据权利要求1所述的一种催化合成联苯乙酸的方法，其特征是所述表面活性剂与对氯苯乙酮的质量比为1-6：1。

8.依据权利要求1或7所述的一种催化合成联苯乙酸的方法，其特征是所述表面活性剂为四正丁基溴化胺、 双十八烷基二甲基氯化铵、3-十二烷氧基-2-十八酰氧基丙基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化胺、十六烷基溴代吡啶、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、双十二烷基双甲基氯化铵中任意一种。

9.依据权利要求1所述的一种催化合成联苯乙酸的方法，其特征是所述催化剂双氨基乙酸二氯化钯配合物[PdCl₂(NH₂CH₂COOH)₂]是由氨基乙酸与钯源在无水乙醇和冰醋酸中，于室温下搅拌反应24小时后制备获得。

10.依据权利要求9所述的一种催化合成联苯乙酸的方法，其特征是所述钯源为氯化钯、乙酸钯、硝酸钯、四氯钯酸钠、三氟乙酸钯、氧化钯、二溴化钯、氢氧化钯、氯钯酸钾、硫酸钯、碘化钯中任意一种。