CN105254485B - 一种邻苯二胺缩苯甲醛双席夫碱钯配合物催化合成氟苯水杨酸的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种邻苯二胺缩苯甲醛双席夫碱钯配合物催化合成氟苯水杨酸的方法，由邻苯二胺、苯甲醛、氯化钯合成邻苯二胺缩苯甲醛双席夫碱钯配合物催化剂，其制备过程简单，性质稳定，用量少，易分离，催化选择性与催化效率高，用于催化5‑溴水杨酸与2，4‑二氟苯硼酸合成氟苯水杨酸一步法反应，经重结晶后，所合成氟苯水杨酸产品收率达86.97％，反应成本低，便于工业化生产。

Description

一种邻苯二胺缩苯甲醛双席夫碱钯配合物催化合成氟苯水杨 酸的方法

技术领域

本发明涉及一种邻苯二胺缩苯甲醛双席夫碱钯配合物催化合成氟苯水杨酸的方法，属于精细有机催化合成领域。

背景技术

氟苯水杨酸是一种新型非甾体类消炎镇痛药，临床上具有治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、扭伤劳损和镇痛的作用，且神经过敏性药效和抗关节炎效果分别是阿司匹林的20倍和9倍。乙酰基的去除和二氟苯基的引入，使得其抗炎作用更强，镇痛作用更强且长效。氟苯水杨酸不具有化学乙酰化环氧化酶的能力，对肠胃道刺激轻，很少引出血反应，具有更好的人类耐受性。由于其疗效显著、副作用小，氟苯水杨酸成为阿司匹林最具发展前景的替代品。

专利USP4131618报道了2′，4′-二氟-4-羟基-1，1′-联苯中酚羟基的乙酰基衍生物在二氧化碳压力和高温下羧化得到氟苯水杨酸，其弊端在于有大量二氧化碳存在下不可避免产生聚羧酸衍生物。专利USP4225730以2，4-二氟苯胺为原料，先将其重氮化，然后引入芳基，视引入芳基所带官能团的情况再引入其它需要的基团如羟基、羧基等。反应要经过重氮化、酰化、氧化、水解、羧化五步完成，过程复杂，产率低。专利EP0101625报道了由2′，4′-二氟-4-羟基-1，1′-联苯或衍生物与碱性烷基碳酸盐进行羧化得到氟苯水杨酸。专利EP0028407报道了水杨酸甲酯与1，3-二氟苯进行偶联反应，然后水解得到氟苯水杨酸。专利USP5312975对其进行改进，选择无区域选择性问题的苯进行冈伯格-巴赫曼反应合成不对称联苯。这些现有技术存在的问题是需五步反应、区域性同分异构体不可控制、羧化反应条件苛刻、副产物多、产物纯化困难、总收率低。

专利EP0494419和专利USP5312975以2，4-二氟苯硼酸为原料、四(三苯基膦)钯配合物为催化剂合成氟苯水杨酸，产率达到70％。专利CN104072364A报道了以纯水为溶剂，以氯化钯与甘氨酸的配合物为催化剂催化5-溴水杨酸和2，4-二氟苯硼酸合成氟苯水杨酸，收率90％。目前已有技术存在催化剂对空气与湿度敏感、反应条件苛刻、反应周期长、反应中易析出钯黑等问题。本发明采用邻苯二胺、苯甲醛、氯化钯合成邻苯二胺缩苯甲醛双席夫碱钯配合物催化剂，催化剂制备过程简单，用于一步法催化5-溴水杨酸、2，4-二氟苯硼酸合成氟苯水杨酸，产品收率高，钯黑析出少。

发明内容

本发明的目的在于提供一种邻苯二胺缩苯甲醛双席夫碱钯配合物催化合成氟苯水杨酸的方法。

本发明的技术方案如下：

(1)将邻苯二胺、苯甲醛、氯化钯按1∶2～3∶1的摩尔比加入反应器中，再加入与苯甲醛体积比为2～5∶1的乙醇-冰醋酸混合液，于80～90℃搅拌回流反应4～8小时，停止反应，冷却到室温，过滤所形成的棕黄色沉淀物，滤液经蒸馏回收重复使用，滤饼用乙醚洗涤3次，常温真空干燥0.5～1小时，即得到邻苯二胺缩苯甲醛双席夫碱钯配合物催化剂，所述乙醇-冰醋酸混合液的体积比为50∶1～2；

(2)将5-溴水杨酸、2，4-二氟苯硼酸、邻苯二胺缩苯甲醛双席夫碱钯配合物催化剂、碱、反应溶剂按一定比例加入到反应器中，搅拌混合，在70～150℃下反应120～240分钟，停止反应，过滤回收催化剂，向滤液中加入与反应溶剂体积比为10～20∶1的去离子水，煮沸10～30分钟，冷却到室温，再加入质量分数为37.5％的盐酸调节反应混合物的pH值至3～4，搅拌，至氟苯水杨酸絮状沉淀物析出完全，过滤，蒸馏回收滤液中的反应溶剂，用乙醚溶解滤饼，再水洗以除去水溶性杂质，取上层有机相用无水硫酸钠干燥，过滤掉无水硫酸钠，蒸发滤液得氟苯水杨酸粗产品，再在乙醇-水溶液中重结晶，即得氟苯水杨酸产品，产品通过红外、¹HNMR及高效液相色谱分析，得氟苯水杨酸产品收率。

所加入的2，4-二氟苯硼酸与5-溴水杨酸的摩尔比为1～2∶1、邻苯二胺缩苯甲醛双席夫碱钯配合物催化剂与5-溴水杨酸的摩尔比为0.01～0.02∶1；

所述的碱为碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钾、三乙胺、二异丙胺的一种或几种，其加入量与5-溴水杨酸的摩尔比为1～4∶1；

所述的反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺水溶液或者甲醇水溶液，由1体积N，N-二甲基甲酰胺或甲醇与0～1体积的去离子水混合而成，其加入量与5-溴水杨酸的摩尔比为9～25∶1；

所加入乙醚溶解滤饼的质量比为5～10∶1；

所述重结晶乙醇-水溶液的乙醇与水的体积比为3∶1，重结晶温度为2～8℃，重结晶时间为8～12小时。

本发明的技术特点与效果是：

目前已有技术存在催化剂对空气与湿度敏感、反应条件苛刻、反应周期长、反应中易析出钯黑等问题。本发明采用邻苯二胺、苯甲醛、氯化钯合成邻苯二胺缩苯甲醛双席夫碱钯配合物催化剂，催化剂制备过程简单，用于一步法催化5-溴水杨酸、2，4-二氟苯硼酸合成氟苯水杨酸，产品收率高，钯黑析出少。

附图说明

图1为所合成的氟苯水杨酸产品红外图谱；

图2为所合成的氟苯水杨酸产品的氢谱图；

图3为所合成的氟苯水杨酸产品的高效液相色谱图，液相色谱的操作分析条件为：流动相为甲醇∶水∶乙腈∶冰醋酸＝25∶55∶70∶2、检测波长254nm、流速1.0mL/min、柱温30℃、进样量20μL。

具体实施方式

实施例1

将50mmol邻苯二胺、110mmol苯甲醛、50mmol PdCl₂加入到25ml乙醇中，加入0.5ml冰醋酸，90℃搅拌回流反应4h后，停止反应，冷却到室温，过滤所形成的棕黄色沉淀物，滤液经蒸馏回收重复使用，滤饼用乙醚洗涤3次，常温真空干燥1小时，即得到邻苯二胺缩苯甲醛双席夫碱钯配合物催化剂；

将15mmol 2，4-二氟苯硼酸、10mmol 5-溴水杨酸、0.1mmol邻苯二胺缩苯甲醛双席夫碱钯配合物催化剂、20mmol碳酸钾加入到80ml体积百分数为50％的N，N-二甲基甲酰胺水溶液中，在150℃下搅拌反应240分钟，停止反应，冷却到室温，过滤回收催化剂，向滤液中加入800ml去离子水煮沸20分钟，冷却到室温，再加入质量分数为37.5％的盐酸调节反应混合物的pH值至3，搅拌，至氟苯水杨酸絮状沉淀物析出完全，过滤，蒸馏回收滤液中的反应溶剂，加入与滤饼质量比为5∶1的乙醚溶解滤饼，再加50mL去离子水洗涤3次以除去水溶性杂质，取上层有机相用无水硫酸钠干燥，过滤掉无水硫酸钠，蒸发滤液得氟苯水杨酸粗产品，再在体积比为3∶1的乙醇-水溶液中于2℃重结晶12小时，即得氟苯水杨酸产品，产品通过红外、¹H NMR及高效液相色谱分析，得氟苯水杨酸产品收率为86.97％。

实施例2 同实施例1，但将反应溶剂改为N，N-二甲基甲酰胺，得氟苯水杨酸产品收率为52.28％。

实施例3 同实施例1，但将反应溶剂改为甲醇，得氟苯水杨酸产品收率为53.55％。

实施例4 同实施例1，但将反应溶剂改为水，得氟苯水杨酸产品收率为37.12％。

实施例5 同实施例1，但将反应溶剂改为质量百分浓度50％的甲醇-水溶液，得氟苯水杨酸产品收率为62.77％。

实施例6 同实施例1，但将碳酸钾用量改为5mmol，使碳酸钾与5-溴水杨酸的摩尔比为1∶2，得氟苯水杨酸产品收率为37.72％。

实施例7 同实施例1，但将碳酸钾用量改为10mmol，使碳酸钾与5-溴水杨酸的摩尔比为1∶1，得氟苯水杨酸产品收率为50.08％。

实施例8 同实施例1，但将碳酸钾用量改为30mmol，使碳酸钾与5-溴水杨酸的摩尔比为3∶1，得氟苯水杨酸产品收率为34.08％。

实施例9 同实施例1，但将碳酸钾用量改为40mmol，使碳酸钾与5-溴水杨酸的摩尔比为4∶1，得氟苯水杨酸产品收率为31.97％。

实施例10 同实施例1，但将反应时间改为0.5h，得氟苯水杨酸产品收率为36.82％。

实施例11 同实施例1，但将反应时间改为1h，得氟苯水杨酸产品收率为56.43％。

实施例12 同实施例1，但将反应时间改为2h，得氟苯水杨酸产品收率为62.76％。

实施例13 同实施例1，但将反应时间改为6h，得氟苯水杨酸产品收率为64.32％。

实施例14 同实施例1，但反应温度改变为70℃，得氟苯水杨酸产品收率为59.67％。

实施例15 同实施例1，但反应温度改变为90℃，得氟苯水杨酸产品收率为66.40％。

实施例16 同实施例1，但反应温度改变为110℃，得氟苯水杨酸产品收率为67.34％。

实施例17 同实施例1，但反应温度改变为130℃，得氟苯水杨酸产品收率为69.12％。

表1 实施例1-17结果

其它反应条件：邻苯二胺缩苯甲醛双席夫碱钯配合物催化剂、催化剂与5-溴水杨酸摩尔比为0.01∶1、反应原料5-溴水杨酸与2，4-二氟苯硼酸的摩尔比为1∶1.5、DMF为N，N-二甲基甲酰胺、V为体积。

Claims (1)

1.一种邻苯二胺缩苯甲醛双席夫碱钯配合物催化合成氟苯水杨酸的方法，由以下步骤组成：

(1)将邻苯二胺、苯甲醛、氯化钯按1∶2～3∶1的摩尔比加入反应器中，再加入与苯甲醛体积比为2～5∶1的乙醇-冰醋酸混合液，于80～90℃搅拌回流反应4～8小时，停止反应，冷却到室温，过滤所形成的棕黄色沉淀物，滤液经蒸馏回收重复使用，滤饼用乙醚洗涤3次，常温真空干燥0.5～1小时，即得到邻苯二胺缩苯甲醛双席夫碱钯配合物催化剂，所述乙醇-冰醋酸混合液的体积比为50∶1～2；

(2)将5-溴水杨酸、2，4-二氟苯硼酸、邻苯二胺缩苯甲醛双席夫碱钯配合物催化剂、碱、反应溶剂按一定比例加入到反应器中，搅拌混合，在70～150℃下反应120～240分钟，停止反应，过滤回收催化剂，向滤液中加入与反应溶剂体积比为10～20∶1的去离子水，煮沸10～30分钟，冷却到室温，再加入质量分数为37.5％的盐酸调节反应混合物的pH值至3～4，搅拌，至氟苯水杨酸絮状沉淀物析出完全，过滤，蒸馏回收滤液中的反应溶剂，用乙醚溶解滤饼，再水洗以除去水溶性杂质，取上层有机相用无水硫酸钠干燥，过滤掉无水硫酸钠，蒸发滤液得氟苯水杨酸粗产品，再在乙醇-水溶液中重结晶，即得氟苯水杨酸产品；

所加入的2，4-二氟苯硼酸与5-溴水杨酸的摩尔比为1～2∶1、邻苯二胺缩苯甲醛双席夫碱钯配合物催化剂与5-溴水杨酸的摩尔比为0.01～0.02∶1；

所述的碱为碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钾、三乙胺、二异丙胺的一种或几种，其加入量与5-溴水杨酸的摩尔比为1～4∶1；

所述的反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺水溶液或者甲醇水溶液，由1体积N，N-二甲基甲酰胺或甲醇与0～1体积的去离子水混合而成，其加入量与5-溴水杨酸的摩尔比为9～25∶1；

所加入乙醚溶解滤饼的质量比为5～10∶1；

所述重结晶乙醇-水溶液的乙醇与水的体积比为3∶1，重结晶温度为2～8℃，重结晶时间为8～12小时。