CN111533663A - 一种合成美沙拉嗪的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成美沙拉嗪的方法：1)加入对硝基苯酚、对甲苯磺酸、无水乙醇、六亚甲基四胺，反应结束后停止加热，冰水搅拌下升至室温，固体析出，过滤、洗涤、干燥得5‑硝基水杨醛；2)加入5‑硝基水杨醛、叔丁醇钾、铜盐和乙腈，搅拌下加叔丁基过氧化氢，反应结束后，减压浓缩除去溶剂，向残留物中倒入冷水，搅拌、抽滤，滤液用盐酸调pH，抽滤、干燥得5‑硝基水杨酸；3)加入氯化亚锡二水合物、浓盐酸、5‑硝基水杨酸、乙醇，反应结束后减压浓缩，残留物溶于水，用浓盐酸溶液调pH，静置析晶，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得美沙拉嗪。本发明无异构体的产生，收率高；无高温高压条件；反应成本低；无毒性大、环境污染重的原辅料。

Description

一种合成美沙拉嗪的方法
技术领域
本发明属于化学试剂制备领域，涉及一种合成美沙拉嗪的方法。
背景技术
美沙拉嗪，又名马沙拉嗪，化学名5-氨基-2-羟基苯甲酸(5-ASA)，5-氨基水杨酸，是治疗溃疡性结肠炎的药物。与其它同类药物相比，美沙拉嗪具有结肠定位释放、低毒性、低不良反应和耐受性强等特点。
美沙拉嗪的制备方法目前主要有四种。
1.水杨酸硝化还原法。该法是以水杨酸为原料，经硝化反应合成5-硝基水杨酸，再还原得5-氨基水杨酸。该工艺虽成熟，但因中间体硝基苯分子中羟基及羧基的定位作用，硝化反应选择性差，且反应收率低，放热性强，存在着安全生产隐患。此外还原反应污染严重，生产成本较高，不符合目前的工业化生产要求。
2.苯偶氮水杨酸还原法是目前工业上制备美沙拉嗪的主流方法。此法多以苯胺为原料，经重氮化合成氯化重氮苯或直接以氯化重氮苯为原料，再与水杨酸在低温下偶合得苯偶氮水杨酸，进一步还原合成目标化合物。苯偶氮水杨酸还原法克服了水杨酸硝基还原法中水杨酸硝化的多位选择性问题，使产品总收率得到提高。但反应步骤多，过程中需多次进行酸碱中和，操作繁复；苯胺毒性大，对环境污染严重；重氮化合物不稳定，遇光易分解，干燥的重氮盐会分解放出氮气而爆炸，存在安全隐患。
3.Kolbe-Schmitt反应。在干燥的酚钠或类似物上与亲电试剂二氧化碳发生甲酰化反应，最终在芳环上形成羧基。或以对氨基苯酚为原料，在催化剂作用下，于高温高压气固反应得目标化合物。该法工艺路线短，反应收率高。但是，反应对水敏感，即使是微量的水也会显著降低产品的量，无水操作要求高。且需高温高压，反应条件苛刻，操作不便。原料毒性大，不符合环保及药品生产要求。同时，由于苯环上-OH、-NH2(或-NHCOCH3)的定位效应，反应中仍会有一定量的异构体存在，给后处理带来麻烦。
4.卤代芳烃水解还原法。以邻氯苯甲酸为起始原料，硝化反应生成5-硝基邻氯苯甲酸，或直接以5-硝基邻氯苯甲酸为起始原料，根据卤代烃的水解原理，在碱性条件下水解得到5-硝基水杨酸,经锌粉/盐酸还原得到最终产物。此法苯环上吸电子基尤其是对位硝基的存在，使5-硝基邻氯苯甲酸的水解反应较易进行，且反应选择性较好。但卤代芳烃为环境有害物质，后期还原反应中同样有成本高或污染严重等问题存在。
发明内容
针对现有技术中存在的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种合成美沙拉嗪的方法，该方法有效克服5-氨基水杨酸合成过程中异构体的产生，提高产品收率；避免使用高温高压条件；降低反应成本；避免使用毒性大、环境污染严重的原辅料。反应条件温和、反应时间短、后处理简便、产物无异构体。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
本发明提供了合成5-氨基水杨酸的新的合成路线。合成路线为：
Figure BDA0002543554430000021
合成美沙拉嗪的方法如下：
1)5-硝基水杨醛的制备：依次加入对硝基苯酚、对甲苯磺酸和无水乙醇，缓慢升温后，分批次加入六亚甲基四胺，待反应结束后停止加热，向反应液中倒入冰水，搅拌下升至室温，有固体析出，过滤、洗涤、干燥得5-硝基水杨醛；
其中，对甲苯磺酸的质量为对硝基苯酚质量的1-3倍；六亚甲基四胺的质量为对硝基苯酚质量的1-5倍；
加入六亚甲基四胺后的反应条件：反应温度为60-78℃。
2)5-硝基水杨酸的制备：依次加入5-硝基水杨醛、叔丁醇钾、铜盐和乙腈，搅拌下滴加叔丁基过氧化氢，待反应结束后，减压浓缩除去溶剂，向残留物中倒入冷水，搅拌、抽滤，滤液用盐酸调至pH2～3，抽滤、干燥得5-硝基水杨酸；
其中，叔丁醇钾的质量为5-硝基水杨醛质量的1-4倍；
铜盐包括溴化铜、氯化铜、硫酸铜、硝酸铜、溴化亚铜中的一种或几种，铜盐的质量为5-硝基水杨醛质量的5％-15％，
叔丁基过氧化氢的质量为5-硝基水杨醛质量的1-3倍；叔丁基过氧化氢的质量分数为70-85％；
该步骤的反应温度和时间：反应时间0.5-3h，反应温度60-80℃。
3)美沙拉嗪的制备：依次加入氯化亚锡二水合物、浓盐酸、5-硝基水杨酸、乙醇，反应结束后，减压浓缩，残留物溶于水，用浓盐酸溶液调至pH2～3，静置析晶，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得类白色固体美沙拉嗪。
其中，氯化亚锡二水合物的质量为5-硝基水杨酸质量的2-7倍；
浓盐酸的质量百分数为：30-36％；
乙醇为普通乙醇；
该步骤的反应温度和时间：反应温度60-78℃，反应时间4-7h。
本发明与常规技术的区别：
1)本发明的合成路线未见报导。以对硝基苯酚为原料经三步反应合成5-硝基水杨酸，有效克服反应过程中异构体的生成，整条路线成本低廉，操作及后处理简单，对设备无特殊要求。
2)在合成5-硝基水杨醛的Duff反应中使用对甲苯磺酸为催化剂。D u f f反应改进法是酚类化合物与六亚甲基四胺在催化剂存在下在羟基的邻位引入一个甲醛基团的甲酰化方法。目前较有效的催化剂主要是多聚磷酸，但由于多聚磷酸粘度大，操作不方便，影响反应收率，且成本高。本反应使用对甲苯磺酸为催化剂，无水乙醇做溶剂，操作方便，产品收率高。
3)5-硝基水杨醛氧化制备5-硝基水杨酸方法：以叔丁基过氧化氢(TBHP)为氧化剂，在廉价易得的铜盐催化下制得。氧化反应高效，操作简单，安全可控，绿色环保。
综上，本发明方法可克服5-氨基水杨酸合成过程中异构体的产生，提高产品收率；避免使用高温高压条件；降低反应成本；避免使用毒性大、环境污染严重的原辅料；反应条件温和、反应时间短、后处理简便、产物无异构体。
附图说明
图1为5-硝基水杨醛1HNMR示意图；
图2为5-硝基水杨酸1HNMR示意图；
图3为5-氨基水杨酸(即美沙拉嗪)1HNMR示意图；
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明。
合成美沙拉嗪的方法，其具体工艺如下：
(1)5-硝基水杨醛的制备
实施例1：
在四口反应瓶中依次加入对硝基苯酚(14g，0.1mol)、对甲苯磺酸(26g,0.15mol)和无水乙醇(150ml)，缓慢升温至65℃，分3批加入六亚甲基四胺(21g,0.15mol)，于78℃反应2h待反应结束后，停止加热，向反应液中倒入冰水，搅拌下升至室温，有淡黄色固体析出，过滤，洗涤，干燥得淡黄色固体5-硝基水杨醛(15.5g，86.5％)，纯度96.91％，1HNMR示意图如图1所示。
实施例2：
在四口反应瓶中依次加入对硝基苯酚(14g，0.1mol)、对甲苯磺酸(34.7g,0.2mol)和无水乙醇(150ml)，缓慢升温至78℃，分3批加入六亚甲基四胺(56g,0.4mol)，于78℃反应2h待反应结束后，停止加热，向反应液中倒入冰水，搅拌下升至室温，有淡黄色固体析出，过滤，洗涤，干燥得淡黄色固体5-硝基水杨醛(16.7g，89.4％)，纯度95.42％。
(2)5-硝基水杨酸的制备
实施例3
向反应瓶中依次加入5-硝基水杨醛(16.7g，0.1mol)、叔丁醇钾(22.4g，0.2mol)、溴化铜(1.1g，5mmol)和乙腈(250ml)，搅拌下滴加70％叔丁基过氧化氢(26g,0.1mol)，于80℃反应5h，待反应结束后，减压浓缩除去溶剂，向残留物中倒入冷水，搅拌，抽滤，滤液用盐酸调至pH2～3，抽滤，干燥，得淡黄色固体5-硝基水杨酸(13.6g，89.34％)，纯度97.31％，1HNMR示意图如图2所示。
实施例4
向反应瓶中依次加入5-硝基水杨醛(16.7g，0.1mol)、叔丁醇钾(33.6g，0.3mol)、硫酸铜0.9g，5mmol)和乙腈(250ml)，搅拌下滴加70％叔丁基过氧化氢(35g,0.14mol)，于80℃反应5h，待反应结束后，减压浓缩除去溶剂，向残留物中倒入冷水，搅拌，抽滤，滤液用盐酸调至pH2～3，抽滤，干燥，得淡黄色固体5-硝基水杨酸(11.3g，80.3％)，纯度96.51％。
实施例5
向反应瓶中依次加入5-硝基水杨醛(16.7g，0.1mol)、叔丁醇钾(44.8g，0.4mol)、氯化铜(1.67g，10mmol)和乙腈(250ml)，搅拌下滴加70％叔丁基过氧化氢(l40g,0.15mol)，于80℃反应5h，待反应结束后，减压浓缩除去溶剂，向残留物中倒入冷水，搅拌，抽滤，滤液用盐酸调至pH2～3，抽滤，干燥，得淡黄色固体5-硝基水杨酸(12.5g，84.7％)，纯度96.8％。
(3)美沙拉嗪的制备
实施例6
向反应瓶中依次加入氯化亚锡二水合物(22.6g，0.1mol)、浓盐酸(6ml)、5-硝基水杨酸(3.6g，0.02mol)、乙醇(30ml)，于78℃反应6h。反应结束后，减压浓缩，残留物溶于水，用浓盐酸溶液调至pH2～3，静置析晶，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得类白色固体美沙拉嗪(2.4g，74.7％)，纯度99.02％，1HNMR示意图如图3所示。[HPLC峰面积归一化法：色谱柱Aenusil XBP-C18柱(4.6mm×200mm，5μm)；流动相磷酸盐缓冲液(取0.68g磷酸氢二钾和0.86g庚烷磺酸钠，加水溶解并定容至500ml，磷酸调pH＝2.5，再加入甲醇40ml、乙腈15ml)∶甲醇(70∶30)；柱温30℃；流速1.0ml/min；检测波长220nm；保留时间3.8min]。mp 278～280℃(279.3～282.0℃)。IR(KBr),ν/cm–1:3503,1597,1472～1597,1303～1404；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),7.58～7.47(m,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(d,J＝2.8Hz,1H),6.88(dd,J＝8.7、2.9Hz,2H),5.39(s,1H)。
实施例7
向反应瓶中依次加入氯化亚锡二水合物(18g，0.08mol)、浓盐酸(5ml)、5-硝基水杨酸(3.6g，0.02mol)、乙醇(30ml)，于60℃反应7h。反应结束后，减压浓缩，残留物溶于水，用浓盐酸溶液调至pH2～3，静置析晶，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得类白色固体美沙拉嗪(2.1g，69.7％)，纯度99.4％。

Claims (4)

1.一种合成美沙拉嗪的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1)5-硝基水杨醛的制备：依次加入对硝基苯酚、对甲苯磺酸和无水乙醇，缓慢升温后，分批次加入六亚甲基四胺，待反应结束后停止加热，向反应液中倒入冰水，搅拌下升至室温，有固体析出，过滤、洗涤、干燥得5-硝基水杨醛；
2)5-硝基水杨酸的制备：依次加入5-硝基水杨醛、叔丁醇钾、铜盐和乙腈，搅拌下滴加叔丁基过氧化氢，待反应结束后，减压浓缩除去溶剂，向残留物中倒入冷水，搅拌、抽滤，滤液用盐酸调至pH2～3，抽滤、干燥得5-硝基水杨酸；
3)美沙拉嗪的制备：依次加入氯化亚锡二水合物、浓盐酸、5-硝基水杨酸、乙醇，反应结束后，减压浓缩，残留物溶于水，用浓盐酸溶液调至pH2～3，静置析晶，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得类白色固体美沙拉嗪。
2.如权利要求1所述的一种合成美沙拉嗪的方法，其特征在于，所述步骤1)中：
对甲苯磺酸的质量为对硝基苯酚质量的1-3倍；
六亚甲基四胺的质量为对硝基苯酚质量的1-5倍；
加入六亚甲基四胺后的反应条件：反应温度为60-78℃。
3.如权利要求1或2所述的一种合成美沙拉嗪的方法，其特征在于，所述步骤3)中：
叔丁醇钾的质量为5-硝基水杨醛质量的1-4倍；
铜盐包括溴化铜、氯化铜、硫酸铜、硝酸铜、溴化亚铜中的一种或几种，铜盐的质量为5-硝基水杨醛质量的5％-15％；
叔丁基过氧化氢的质量为5-硝基水杨醛质量的1-3倍；叔丁基过氧化氢的质量分数为70-85％；
该步骤的反应温度和时间：反应时间0.5-3h，反应温度60-80℃。
4.如权利要求1或2所述的一种合成美沙拉嗪的方法，其特征在于，所述步骤3)中：
氯化亚锡二水合物的质量为5-硝基水杨酸质量的2-7倍；
浓盐酸的质量百分数为：30-36％；
该步骤的反应温度和时间：反应温度60-78℃，反应时间4-7h。
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