CN117088784A - 一种美沙拉嗪的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种美沙拉嗪的合成方法，依次加入水、硫酸和对氨基苯磺酸，加入亚硝酸钠溶液反应；之后加入水杨酸在氢氧化钠溶液中溶解，待反应完成后，采用氢气和改性钯催化剂在反应釜中进行催化分裂，并在分裂完成后，离心分离；通过加入硫酸调节离心分离沉淀，纯化5‑氨基水杨酸，分离沉淀，最后得到5‑氨基水杨酸；本发明提供的一种美沙拉嗪的合成方法，通过对于常规催化剂的置换，置换成改性钯催化剂，活性更高，加快了整体反应的速率和进程，并提高了反应的选择性，减少了副产物的产生，从而提高了产物美沙拉嗪的收率；且钯催化剂还具有低毒性和高化学稳定性，在减少环境负担的同时，反应条件也更为简易，减少了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种美沙拉嗪的合成方法。
背景技术
美沙拉嗪，又名5-氨基水杨酸，是一种有机化合物，化学式为C7H7NO3，是SASP治疗溃疡性结肠炎的活性成分。对肠壁的炎症有显著的抑制作用。美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠黏膜的炎症起显著抑制作用。美沙拉秦可以剂量依赖方式抑制前列腺素的合成，减少PGE2在人结肠黏膜的释放。
目前常见的美沙拉嗪的合成制备方法有四种：
1.水杨酸硝化法，水杨酸硝化还原法是以水杨酸为原料，经硝化反应合成5-硝基水杨酸，再还原得到5-氨基水杨酸。该法用于早期制备美沙拉嗪，但由于合成过程中的中间体分离困难，导致产率收率不高，且硝化反应放热性强，存在着一定的安全隐患，并且污染严重，生产成本高，不利于工业化生产。
2.苯偶氮水杨酸还原法，是目前工业化制备生产美沙拉嗪的主流方法，此法以苯胺为原料，来制备美沙拉嗪。苯偶氮水杨酸克服了中间体过多且分离困难的问题，使得收率得到提高。
3. Kolbe-Schmitt法，是在干燥的酚或类似物上与亲电试剂二氧化碳发生甲酰化反应，最终在芳环上形成羧基。Kolbe-Schmitt法工艺路线短，收率高，但需要高温高压，反应条件苛刻，操作不便的同时，不符合环保及药物生产的要求。
4.卤代芳烃水解还原法，以邻氯苯苯甲酸为起始原料，硝化反应生成5-硝基邻氯苯甲酸，根据卤代烃水解原理，在碱性条件下水解，锌粉/盐酸还原得到最终产物。卤代芳烃为环境有害物质，后期还原反应中同样有成本高或污染严重的问题。
有鉴于此，确有必要提供一种解决上述技术问题的技术方案。
发明内容
本发明提供一种美沙拉嗪的合成方法，通过对常规工艺的改进和制备，大大提高了产品收率。
本发明解决其技术问题采用以下技术方案：
一种美沙拉嗪的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
S1：将水、硫酸和对氨基苯磺酸混合，冷却后加入亚硝酸钠溶液，反应生成4-重氮苯硫磺酸；
S2：将2-羟基苯甲酸放在氢氧化钠溶液和水中溶解，再将所述4-重氮苯硫磺酸加入溶液中，得到5-（对磺苯基偶氮）-2-羟基苯甲酸；
S3：所述5-（对磺苯基偶氮）-2-羟基苯甲酸溶液在氢气和改性钯催化剂的条件下，分裂反应得到5-氨基水杨酸和对氨基磺酸；过滤冷却分离得到部分对氨基苯磺酸的钠盐；将滤液加入低亚硫酸钠，调节pH，离心分离沉淀，清洗后得到5-氨基水杨酸粗品；
S4：所述5-氨基水杨酸粗品加入水、活性炭、助滤剂和硫酸，加热搅拌，过滤冷却得到5-氨基水杨酸硫酸盐；将5-氨基水杨酸硫酸盐加入水和氢氧化钠，加入活性炭和助滤剂，搅拌过滤后再加入EDTA和低亚硫酸钠，加入浓HCl沉淀纯化5-氨基水杨酸，分离沉淀，用水或甲醇清洗后干燥，得到5-氨基水杨酸。
作为一种优选方案，步骤S1中，所述混合温度为20-25℃，在25-30℃下加入所述亚硝酸钠溶液。
作为一种优选方案，步骤S2中，所述4-重氮苯硫磺酸加入溶液后，维持温度为25-30℃，pH为10-12.5。
作为一种优选方案，步骤S2中，所述改性钯的制备方法，包括以下步骤：
S11：钯金属在1-2mol/L的丙酮溶液中超声处理2-4次，每次10-30min；再真空干燥10min得到预处理钯金属；
S12：将上述预处理的钯金属与交联剂、硝酸银和四氧化三铁按（1-2）:（1-3）:1:（4-7）的比例混合进行交联反应，得到可粘附在钯金属表面的含有一定交联空间结构的混合液，浸泡5-10分钟后，取出预处理钯金属，真空干燥得到涂层中包覆有成改性的钯金属。
作为一种优选方案，所述预处理的钯金属与交联剂、硝酸银和四氧化三铁按1:3:1:5的比例混合进行交联反应。
作为一种优选方案，步骤S3中，所述加入低亚硫酸钠含量占水杨酸2-4%/kg。
作为一种优选方案，步骤S3中，所述调节pH在4.5-5.5，所述离心分离沉淀在温度40-50℃下进行。
作为一种优选方案，步骤S4中，所述水、活性炭、助滤剂和硫酸的质量比值为4:7:3，加热搅拌温度为70-95℃，所述过滤冷却温度为30-35℃。
作为一种优选方案，步骤S4中，所述5-氨基水杨酸硫酸盐加入水和氢氧化钠，维持温度为10-30℃，pH为8.0-9.5。
所述步骤S4中，用水或甲醇清洗，可用于改变干燥产物的堆密度，可根据客户的要求，产生5-氨基水杨酸S级（水和甲醇清洗）和SH级（仅用水冲洗）。
本发明的有益效果：本发明提供的一种美沙拉嗪的合成方法，通过对于常规催化剂的置换，置换成改性钯催化剂，改性钯催化剂适配反应合成的同时，活性更高，加快了整体反应的速率和进程，并提高了反应的选择性，减少了副产物的产生，从而提高了产物美沙拉嗪的收率；且改性钯催化剂还具有低毒性和高化学稳定性，在减少环境负担的同时，反应条件也更为简易，减少了生产成本。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在第一反应釜中依次加入水、硫酸和对氨基苯磺酸，混合溶液冷却低至20℃，并25℃的条件下加入亚硝酸钠溶液；在另一反应釜中加入水杨酸在氢氧化钠溶液中溶解，并加入第一反应釜搅拌，温度维持在23℃，pH维持在11，待反应完成后，采用氢气和钯催化剂在反应釜中进行催化分裂，温度为70℃，并在分裂完成后，在温度为32℃下离心分离；将所述滤液加入低亚硫酸钠（3%/kg水杨酸），通过加入硫酸调节pH至5.0，温度为45℃，离心分离沉淀，将滤液加入活性炭、助滤剂和硫酸，加热温度为80℃，搅拌，过滤冷却温度为33℃，得到5-氨基水杨酸硫酸盐；将5-氨基水杨酸硫酸盐加入水和氢氧化钠至溶液澄清，维持温度为15℃和pH为8.5，加入活性炭和助滤剂比值为4:7:3，搅拌过滤后再加入EDTA和低亚硫酸钠，加入浓HCl沉淀纯化5-氨基水杨酸，分离沉淀，用水或甲醇清洗后干燥，得到5-氨基水杨酸（收率：94%）。
所述改性钯的制备方法，包括以下步骤：
S11：钯金属在1mol/L的丙酮溶液中超声处理3次，每次15min；再真空干燥10min得到预处理钯金属；
S12：将上述预处理的钯金属与交联剂、硝酸银和四氧化三铁按1:3:1:5的比例混合进行交联反应，得到可粘附在钯金属表面的含有一定交联空间结构的混合液，浸泡8分钟后，取出预处理钯金属，真空干燥得到涂层中包覆有成改性的钯金属。
实施例2
在第一反应釜中依次加入水、硫酸和对氨基苯磺酸，混合溶液冷却低至25℃，并30℃的条件下加入亚硝酸钠溶液；在另一反应釜中加入水杨酸在氢氧化钠溶液中溶解，并加入第一反应釜搅拌，温度维持在30℃，pH维持在12.5，待反应完成后，采用氢气和钯催化剂在反应釜中进行催化分裂，温度为85℃，并在分裂完成后，在温度为35℃下离心分离；将所述滤液加入低亚硫酸钠（4%/kg水杨酸），通过加入硫酸调节pH至5.5，温度为50℃，离心分离沉淀，将滤液加入活性炭、助滤剂和硫酸，加热搅拌，过滤冷却得到5-氨基水杨酸硫酸盐；将5-氨基水杨酸硫酸盐加入水和氢氧化钠至溶液澄清，维持温度为30℃和pH为9.5，加入活性炭和助滤剂比值为4:7:3，搅拌过滤后再加入EDTA和低亚硫酸钠，加入浓HCl沉淀纯化5-氨基水杨酸，分离沉淀，用水或甲醇清洗后干燥，得到5-氨基水杨酸（收率：85%）。
所述改性钯的制备方法，包括以下步骤：
S11：钯金属在1.5mol/L的丙酮溶液中超声处理2次，每次10min；再真空干燥10min得到预处理钯金属；
S12：将上述预处理的钯金属与交联剂、硝酸银和四氧化三铁按1:1:1:4的比例混合进行交联反应，得到可粘附在钯金属表面的含有一定交联空间结构的混合液，浸泡5分钟后，取出预处理钯金属，真空干燥得到涂层中包覆有成改性的钯金属。
实施例3
在第一反应釜中依次加入水、硫酸和对氨基苯磺酸，混合溶液冷却低至20℃，并25℃的条件下加入亚硝酸钠溶液；在另一反应釜中加入水杨酸在氢氧化钠溶液中溶解，并加入第一反应釜搅拌，温度维持在25℃，pH维持在10，待反应完成后，采用氢气和钯催化剂在反应釜中进行催化分裂，温度为65℃，并在分裂完成后，在温度为30℃下离心分离；将所述滤液加入低亚硫酸钠（2%/kg水杨酸），通过加入硫酸调节pH至4.5，温度为40℃，离心分离沉淀，将滤液加入活性炭、助滤剂和硫酸比值为4:7:3，加热温度为70℃，搅拌，过滤冷却温度为30℃，得到5-氨基水杨酸硫酸盐；将5-氨基水杨酸硫酸盐加入水和氢氧化钠至溶液澄清，维持温度为10℃和pH为8.0，加入活性炭和助滤剂，搅拌过滤后再加入EDTA和低亚硫酸钠，加入浓HCl沉淀纯化5-氨基水杨酸，分离沉淀，用水或甲醇清洗后干燥，得到5-氨基水杨酸（收率：87%）。
所述改性钯的制备方法，包括以下步骤：
S11：钯金属在1mol/L的丙酮溶液中超声处理4次，每次30min；再真空干燥10min得到预处理钯金属；
S12：将上述预处理的钯金属与交联剂、硝酸银和四氧化三铁按2:3:1:7的比例混合进行交联反应，得到可粘附在钯金属表面的含有一定交联空间结构的混合液，浸泡10分钟后，取出预处理钯金属，真空干燥得到涂层中包覆有成改性的钯金属。
对比例1
对比例1与实施例1不同之处在于，对比例1中的催化剂为常规的镍结合氢气反应，其他步骤均相同，得到5-氨基水杨酸（收率：67%）。
对比例2
对比例2与实施例1不用之处在于，对比例2中的改性钯的制备方法不同。
所述改性钯的制备方法，包括以下步骤：
S11：钯金属在1mol/L的丙酮溶液中超声处理4次，每次30min；再真空干燥10min得到预处理钯金属；
S12：将上述预处理的钯金属与盐酸按1:2的比例混合进行反应，得到可粘附在钯金属表面的含有一定交联空间结构的混合液，浸泡10分钟后，取出预处理钯金属，真空干燥得到涂层中包覆有成改性的钯金属；制备得到5-氨基水杨酸（收率：75%）。
通过实施例1与对比例1对比得知，本申请通过对催化剂的置换，将常规的镍催化剂置换成改性钯催化剂，并通过合成路径的调整，加快的反应进程，得到的产物收率大大提高；实施例1与对比例2对比得知，钯金属改性的制备步骤中除去钯金属与交联剂、硝酸银和四氧化三铁按比例混合进行交联反应步骤，将大大降低钯反应中的催化效率，从而降低了5-氨基水杨酸的收率。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (10)
1.一种美沙拉嗪的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
S1：将水、硫酸和对氨基苯磺酸混合，冷却后加入亚硝酸钠溶液，反应生成4-重氮苯硫磺酸；
S2：将2-羟基苯甲酸放在氢氧化钠溶液和水中溶解，再将所述4-重氮苯硫磺酸加入溶液中，得到5-（对磺苯基偶氮）-2-羟基苯甲酸；
S3：所述5-（对磺苯基偶氮）-2-羟基苯甲酸溶液在氢气和改性钯催化剂的条件下，分裂反应得到5-氨基水杨酸和对氨基磺酸；过滤冷却分离得到部分对氨基苯磺酸的钠盐；将滤液加入低亚硫酸钠，调节pH，离心分离沉淀，清洗后得到5-氨基水杨酸粗品；
S4：所述5-氨基水杨酸粗品加入水、活性炭、助滤剂和硫酸，加热搅拌，过滤冷却得到5-氨基水杨酸硫酸盐；将5-氨基水杨酸硫酸盐加入水和氢氧化钠，加入活性炭和助滤剂，搅拌过滤后再加入EDTA和低亚硫酸钠，加入浓HCl沉淀纯化5-氨基水杨酸，分离沉淀，用水或甲醇清洗后干燥，得到5-氨基水杨酸。
2.如权利要求1所述的一种美沙拉嗪的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述混合温度为20-25℃，在25-30℃下加入所述亚硝酸钠溶液。
3.如权利要求1所述的一种美沙拉嗪的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述4-重氮苯硫磺酸加入溶液后，维持温度为25-30℃，pH为10-12.5。
4.如权利要求1所述的一种美沙拉嗪的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述改性钯的制备方法，包括以下步骤：
S11：钯金属在1-2mol/L的丙酮溶液中超声处理2-4次，每次10-30min；再真空干燥10min得到预处理钯金属；
S12：将上述预处理的钯金属与交联剂、硝酸银和四氧化三铁按（1-2）:（1-3）:1:（4-7）的比例混合进行交联反应，得到可粘附在钯金属表面的含有一定交联空间结构的混合液，浸泡5-10分钟后，取出预处理钯金属，真空干燥得到涂层中包覆有成改性的钯金属。
5.如权利要求4所述的一种美沙拉嗪的合成方法，其特征在于，所述预处理的钯金属与交联剂、硝酸银和四氧化三铁按1:3:1:5的比例混合进行交联反应。
6.如权利要求1所述的一种美沙拉嗪的合成方法，其特征在于，步骤S3中，在催化反应过程中，温度为65-85℃，所述过滤冷却分离过程中，温度为30-35℃。
7.如权利要求1所述的一种美沙拉嗪的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述加入低亚硫酸钠含量占水杨酸2-4%/kg。
8.如权利要求1所述的一种美沙拉嗪合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述调节pH在4.5-5.5，所述离心分离沉淀在温度40-50℃下进行。
9.如权利要求1所述的一种美沙拉嗪的合成方法，其特征在于，步骤S4中，所述水、活性炭、助滤剂和硫酸的质量比值为4:7:3，加热搅拌温度为70-95℃，所述过滤冷却温度为30-35℃。
10.如权利要求1所述的一种美沙拉嗪的合成方法，其特征在于，步骤S4中，所述5-氨基水杨酸硫酸盐加入水和氢氧化钠，维持温度为10-30℃，pH为8.0-9.5。
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