CN111548283A - 5-氨基水杨酸一锅催化合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明改进了5‑氨基水杨酸的苯胺合成法，提供了5‑氨基水杨酸一锅催化合成法。首先苯胺与亚硝酸钠反应生成苯胺重氮液，苯胺重氮液再与水杨酸在碱性条件下偶合生成5‑(苯基偶氮)水杨酸钠盐溶液，5‑(苯基偶氮)水杨酸钠盐不用分离，直接加入可回收套用的催化剂钯碳或雷尼镍，通入氢气进行还原，还原反应结束后，过滤催化剂，蒸馏苯胺，再用盐酸调pH析晶，得5‑氨基水杨酸。该发明减少了操作步骤，提高了收率，减少了废水排放，优化5‑氨基水杨酸的工业化生产工艺。

Description

5-氨基水杨酸一锅催化合成方法
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种5-氨基水杨酸一锅催化合成方法。
背景技术
5-氨基水杨酸是一种重要的医药和染料中间体。用作药物，5-氨基水杨酸作为抗溃疡药，通过作用于肠道炎症粘膜，抑制引起炎症的前列腺素合成及炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁起显著的抗炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效果尤佳。可用于治疗溃疡性结肠炎、Crohn病(节段性肠炎)也称局限性肠炎。用做染料，5-氨基水杨酸由于环上具有氨基、羟基和羧基三个活泼的反应性基团，可以进行多种反应，它可以用来制造多种质量优异的活性染料。
5-氨基水杨酸的结构式：
Figure BDA0002420621110000011
目前文献报道5-氨基水杨酸的合成主要有以下四种方法：
1)苯胺合成法，该方法以苯胺为起始原料，经重氮化，偶合再还原得到，该路线较长、废水量大；
2)硝基水杨酸还原法，该方法以水杨酸为起始原料，先经硝酸硝化得到5-硝基水杨酸，然后在酸性条件下用铁粉还原硝基为氨基，经处理后在弱酸性条件下析出5-氨基水杨酸，该发硝化反应选择性低，总收率不高；
3)Kolbe-Schmitt合成法，该法是对氨基苯酚在高温高压下与二氧化碳反应，生成5-氨基水杨酸，该工艺法需要在高温高压条件下反应设备要求高，能耗高；
4)以2-氯-5-硝基苯甲酸为起始原料，加入碱，在一定的温度下发生取代反应生成2-羟基-5-硝基苯甲酸；在一定的压力和温度，并且在催化剂、碱性的条件下，用雷尼镍还原硝基生成5-氨基水杨酸，该工艺原料难得，工艺也较为复杂。
因此，开发低成本、既环保又安全适合大规模工业化生产的5-氨基水杨酸工艺路线极具有重要的意义。
发明内容
为了解决以上问题，本发明的改进了苯胺合成法，提供一种新的5-氨基水杨酸的合成方法。
本发明的目的是通过如下技术方案来实现的：
Figure BDA0002420621110000021
苯胺与亚硝酸钠反应生成苯胺重氮液，苯胺重氮液与水杨酸在碱性条件下偶合生成5-(苯基偶氮)水杨酸钠盐溶液，钠盐不用分离，直接加入催化剂，通入氢气进行还原，还原反应结束后，过滤催化剂，蒸馏苯胺，再用盐酸调pH析晶，得5-氨基水杨酸。
作为优选，催化剂可以是雷尼镍或者钯碳；
作为优选，还原反应温度为：50～90℃。
作为优选，还原反应压力为：0.1～0.5Mpa(绝对压力)。
作为优选，以雷尼镍做催化剂，投料量质量比雷尼镍：水杨酸＝0.1～1。
作为优选，以钯碳做催化剂，投料量质量比钯碳：水杨酸＝0.003～0.2。
本发明采用偶合还原一锅催化法合成5-氨基水杨酸，相比于《精细石油化工》1999年02期(刘加庚，徐瑞均，徐元植，刘瑞庭等)以水杨酸为起始原料，在碱性介质中与苯胺重氮盐进行偶合，然后用连二亚硫酸钠还原得到的5-氨基水杨酸的工艺有了很大改进。首先本发明的还原工艺采用的是可回收套用的催化剂钯碳或雷尼镍与氢气进行，相比使用连二硫酸钠、水合肼等做还原剂，减少了高盐废水排放，降低了环保成本，减低了产物损失，相比连二硫酸钠工艺收率提高约5％。另外，本发明的操控性也比较简单。在当前日益重视环保情况下，本发明在工业生产应用上有着十分明显的经济效益和社会效益。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步的解释，本发明中所用的原料物质均可从市场购得。
实施例1：重氮物的合成
将苯胺9.31g、水50mL、浓盐酸22.80g依次投入反应瓶，然后搅拌，降温冷却至0～5℃。控温0～5℃，滴加亚硝酸钠/水(7.04g/20mL)溶液，滴加结束后，用碘化钾淀粉试纸检测，检测显蓝色，反应终止得重氮液。
实施例2：偶氮物合成
将水杨酸13.80g、水200mL、30％氢氧化钠45.00g依次投入反应瓶中，溶清后，降温冷却至-5～5℃；控温-5～5℃，滴加实施例1的溶液。滴加毕，控温0～5℃保温反应3～3.5h小时，取样，HPLC检测，水杨酸＜1.0％，反应结束，得偶合物反应液。
实施例3：雷尼镍还原
实例2的偶合物反应液中加入1.50g雷尼镍，氮气置换三次，升温至85～90℃，通入氢气，鼓泡反应16小时，取样，HPLC检测，5-(苯基偶氮)水杨酸＜0.1％(面积归一法)反应结束，得还原反应液。抽滤，滤饼水洗得回收雷尼镍；滤液100℃共沸蒸馏苯胺，用盐酸12.00g调pH＝3.0～4.0，降温到10～15℃析晶，抽滤，滤饼干燥得5-氨基水杨酸13.50g。含量99.0％，总收率88.2％
实施例4：雷尼镍还原
实例2的偶合物反应液中加入5.00g雷尼镍，氮气置换三次，升温至50～60℃，通入氢气，鼓泡反应12小时，取样，HPLC检测，5-(苯基偶氮)水杨酸＜0.1％(面积归一法)反应结束，得还原反应液。抽滤，滤饼水洗得回收雷尼镍；滤液100℃共沸蒸馏苯胺，用盐酸12.00g调pH＝3.0～4.0，降温到10～15℃析晶，抽滤，滤饼干燥得5-氨基水杨酸13.70g。含量99.0％，总收率89.5％。
实施例5：回收雷尼镍还原
实例2的偶合物反应液中加入8.00g实例3或实例4的回收雷尼镍，氮气置换三次，升温至60～70℃，通入氢气，鼓泡反应7小时，取样，HPLC检测，5-(苯基偶氮)水杨酸＜0.1％(面积归一法)反应结束，得还原反应液。抽滤，滤饼水洗得回收雷尼镍；滤液100℃共沸蒸馏苯胺，用盐酸12.00g调pH＝3.0～4.0，降温到10～15℃析晶，抽滤，滤饼干燥得5-氨基水杨酸13.80g。含量99.0％，总收率90.2％。
实施例6：回收雷尼镍还原
实例2的偶合物反应液中加入10.00g实例5回收雷尼镍，再补加2.00g新的雷尼镍，氮气置换三次，升温至70～85℃，通入氢气，鼓泡反应4小时，取样，HPLC检测，5-(苯基偶氮)水杨酸＜0.1％(面积归一法)反应结束，得还原反应液。抽滤，滤饼水洗得回收雷尼镍；滤液100℃共沸蒸馏苯胺，用盐酸12.00g调pH＝3.0～4.0，降温到10～15℃析晶，抽滤，滤饼干燥得5-氨基水杨酸13.90g。含量99.0％，总收率90.8％。
实施例7：钯碳常压还原
实例2的偶合物反应液加入10％钯碳(干基)0.50g，氮气置换三次，升温至80～85℃，通入氢气，鼓泡反应4小时，取样，HPLC检测，5-(苯基偶氮)水杨酸＜0.1％(面积归一法)反应结束，得还原反应液。抽滤还原反应液，水洗滤饼得回收钯碳；滤液100℃共沸蒸馏苯胺，反应瓶中加盐酸12.00g，调pH＝3.0～4.0，降温到10～15℃析晶，抽滤，滤饼干燥得5-氨基水杨酸13.80g。含量99.0％，总收率90.1％。
实施例8：钯碳常压还原
实例2的偶合物反应液加入10％钯碳(干基)1.50g，氮气置换三次，升温至60～65℃，通入氢气，鼓泡反应3小时，取样，HPLC检测，5-(苯基偶氮)水杨酸＜0.1％(面积归一法)反应结束，得还原反应液。抽滤还原反应液，水洗滤饼得回收钯碳；滤液100℃共沸蒸馏苯胺，反应瓶中加盐酸12.00g，调pH＝3.0～4.0，降温到10～15℃析晶，抽滤，滤饼干燥得5-氨基水杨酸13.60g。含量99.0％，总收率88.8％。
实施例9：回收钯碳常压还原
实例2的偶合物反应液加入实例8的回收钯碳和1.00g 10％新钯碳(干基)，氮气置换三次，升温至70～80℃，通入氢气，鼓泡反应1小时，取样，HPLC检测，5-(苯基偶氮)水杨酸＜0.1％(面积归一法)反应结束，得还原反应液。抽滤还原反应液，水洗滤饼得回收钯碳；滤液100℃共沸蒸馏苯胺，反应瓶中加盐酸12.00g，调pH＝3.0～4.0，降温到10～15℃析晶，抽滤，滤饼干燥得5-氨基水杨酸13.78g。含量99.0％，总收率90.1％。
实施例10：回收钯碳常压还原
实例2的偶合物反应液加入实例7的回收钯碳和0.05g 10％新钯碳(干基)，氮气置换三次，升温至65～70℃，通入氢气，鼓泡反应6小时，取样，HPLC检测，5-(苯基偶氮)水杨酸＜0.1％(面积归一法)反应结束，得还原反应液。抽滤还原反应液，水洗滤饼得回收钯碳；滤液100℃共沸蒸馏苯胺，反应瓶中加盐酸12.00g，调pH＝3.0～4.0，降温到10～15℃析晶，抽滤，滤饼干燥得5-氨基水杨酸13.85g。含量99.0％，总收率90.5％。
实施例11：钯碳加压还原
实例2的偶合物反应液升温至80～85℃，加入5％钯碳(干基)0.05g，氮气置换三次，通入氢气，加压至0.4MPa，反应2小时，取样，HPLC检测，5-(苯基偶氮)水杨酸＜0.1％(面积归一法)反应结束，得还原反应液。抽滤还原反应液，水洗滤饼得回收钯碳；滤液100℃共沸蒸馏苯胺，反应瓶中加盐酸12.00g，活性炭1.00g，40～50℃脱色1小时，抽滤，水洗滤饼，滤液用10％NaOH调pH＝3.0～4.0，降温到10～15℃析晶，抽滤，滤饼干燥得5-氨基水杨酸13.80g。含量99.5％，总收率90.2％
实施例12：钯碳加压还原
实例2的偶合物反应液升温至80～85℃，加入5％钯碳(干基)0.10g，氮气置换三次，通入氢气，加压至0.2～0.4MPa，反应1小时，取样，HPLC检测，5-(苯基偶氮)水杨酸＜0.1％(面积归一法)反应结束，得还原反应液。抽滤还原反应液，水洗滤饼得回收钯碳；滤液100℃共沸蒸馏苯胺，反应瓶中加盐酸12.00g，活性炭1.00g，40～50℃脱色1小时，抽滤，水洗滤饼，滤液用10％NaOH调pH＝3.0～4.0，降温到10～15℃析晶，抽滤，滤饼干燥得5-氨基水杨酸13.75g。含量99.5％，总收率89.9％。
实施例13：回收钯碳加压还原
实例2的偶合物反应液升温至70～75℃，加入实例12的回收钯碳，氮气置换三次，通入氢气，加压至0.1～0.2MPa，反应2小时，取样，HPLC检测，5-(苯基偶氮)水杨酸＜0.1％(面积归一法)反应结束，得还原反应液。抽滤还原反应液，水洗滤饼得回收钯碳；滤液100℃共沸蒸馏苯胺，反应瓶中加盐酸12.00g，活性炭1.00g，40～50℃脱色1小时，抽滤，水洗滤饼，滤液用10％NaOH调pH＝3.0～4.0，降温到10～15℃析晶，抽滤，滤饼干燥得5-氨基水杨酸13.70g。含量99.5％，总收率89.5％。
实施例14：回收钯碳加压还原
实例2的偶合物反应液升温至70～75℃，加入实例11的回收钯碳和0.05g 10％新钯碳(干基)，氮气置换三次，通入氢气，加压至0.1～0.2MPa，反应1小时，取样，HPLC检测，5-(苯基偶氮)水杨酸＜0.1％(面积归一法)反应结束，得还原反应液。抽滤还原反应液，水洗滤饼得回收钯碳；滤液100℃共沸蒸馏苯胺，反应瓶中加盐酸12.00g，活性炭1.00g，40～50℃脱色1小时，抽滤，水洗滤饼，滤液用10％NaOH调pH＝3.0～4.0，降温到10～15℃析晶，抽滤，滤饼干燥得5-氨基水杨酸13.90g。含量99.5％，总收率90.8％。

Claims (7)

1.5-氨基水杨酸一锅催化合成法，其特征在于：苯胺重氮液与水杨酸在碱性条件下偶合生成5-苯基偶氮水杨酸钠盐溶液，钠盐不用分离，直接加入催化剂钯碳或雷尼镍，通入氢气进行氢化还原。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：还原反应结束后，过滤催化剂回收套用，蒸馏苯胺，再用盐酸调pH析晶。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：氢化还原反应温度为50-90℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：氢化还原反应压力为0.1-0.5MPa(绝对压力)。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：雷尼镍和水杨酸投料量质量比为0.1-1：1。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：雷尼镍和水杨酸投料量质量比为0.1-0.4：1。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：钯碳与水杨酸投料量质量比为0.003-0.2：1。
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