CN114380748B - 一种2,3-二甲基-6氨基-2h-吲唑盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物中间体技术领域，尤其是一种2,3‑二甲基‑6氨基‑2H‑吲唑盐酸盐的合成方法，该方法包括将2‑乙基苯胺为原料，使用流动管式反应器，经硝化、重氮化、甲基化、氢化制得目标产物。该方法不但解决了硝化高危险反应的安全问题。还能有效减少异构体的生成，有效减少三废量。该方法还解决了氢化氢化反应中雷尼镍回收难、危险性高的问题。本方法产率高、纯度高、快速、精准控制、可连续化生产、安全性高。污染小，“三废”少，真正实现与实现环境友好发展。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体技术领域，尤其是一种2,3-二甲基-6氨基-2H-吲唑盐酸盐的合成方法。
背景技术
帕唑帕尼(pazopanib hydrochloride)化学名为5-[[4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲胺基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，属于第二代多靶点酪氨酸激酶抑制剂，结构式见化合物1。
盐酸帕唑帕尼于2009年10月获得美国FDA批准进入市场，它对VEGFR-2、PDGFR及c-Kit等的抑制效果明显，对多种肿瘤抑制效果显著，尤其是小细胞肺癌肉瘤以及肾细胞癌，其在药物动力学和口服生物利用度方面的表现良好，且不良反应少，具有非常广阔的市场前景，其中2,3-二甲基-6氨基-2H-吲唑盐酸盐是怕唑帕尼的关键药物中间体，在新药研究方面有很大的应用价值。
目前文献中该中间体的合成方法如下：
该方法经硝化、重氮化、甲基化、氢化还原制得目标产物。
上述反应中硝化、重氮化、氢化这三步反应在工业生产中均属于高危化学反应，存在以下生产安全隐患：
1、硝化反应速度快，放热量大，硝化试剂具有强烈的腐蚀性和氧化性，与有机物接触极易引起冲料、燃烧、爆炸，常规釜式反应传热效率低，一旦搅拌不充分极易形成局部温度过热导致较大的安全风险，同时容易产生异构体给提纯带来很大困难。
2、重氮化反应所产生的重氮盐，在温度稍高或光的作用下，即易分解，有的甚至在室温时也能分解，每当温度升高10C，其分速度便加快2倍。在干燥状态下，有些重氮盐不稳定，活力大，受热或摩擦、撞击，能分解爆炸。
3、催化加氢反应在工业生产中十分危险，氢气的爆炸极限为4％～75％，具有高燃爆的特性，而传统釜式反应工艺无法保证气、液、固三相的混合交换，使得加氢反应通常都在高温高压下进行，反应时间长、能耗高、催化剂回收套用效率低。
发明内容
本发明的目的是：克服现有技术中的收率低、成本高、纯度低、易发生剧烈冲料、燃烧、爆炸的生产安全隐患、催化剂套用等不足，提供一种制备成本低、收率及纯度高且能有效避免高危反应安全隐患的2,3-二甲基-6氨基-2H-吲唑盐酸盐的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种2,3-二甲基-6氨基-2H-吲唑盐酸盐的合成方法，其反应式如下：
所述方法包括以下步骤：
1)将2-乙基苯胺溶解到硫酸中作为物料1，稀硝酸作为物料2，物料1和物料2分别通过流动管式反应器的降温模块后在管式反应器的反应模块组内反应，随后流出反应器，收集反应液分离提纯后得到PZPN-1A；
2)将PZPN-1A加入到醋酸中溶解作为物料3，将亚硝酸钠溶解在水中作为物料4，物料3和物料4分别通过流动管式反应器的升温模块后在管式反应器的反应模块组内反应，随后经过管式反应器的降温模块降温后流出反应器，收集反应液分离提纯后得到PZPN-2A；
3)将PZPN-2A加入到溶剂中溶解作为物料5，将甲基化试剂作为物料6，物料5和物料6分别通过流动管式反应器的升温模块后在管式反应器的反应模块组内反应，随后经过管式反应器的降温模块降温后流出反应器，收集反应液分离提纯后得到PZPN-3A；
4)将PZPN-3A加入到溶剂中溶解后加入催化剂作为物料7，物料7经过管式反应器的预热模块后在反应组模块内与物料氢气进行反应，随后经过管式反应器的降温模块后流出反应器，收集反应液分离提纯后得到PZPN-4A。
进一步的，所述步骤1)中2-乙基苯胺与硫酸的摩尔比为1:1.0～1:9.0；优选1:5.0；2-乙基苯胺与硝酸的摩尔比为1:1.0～1:2.0，优选1:1.5。
进一步的，所述步骤1)中的反应时间为30～120s，温度为-10～30℃，优选0～10℃。
进一步的，所述步骤2)中的反应时间为30～120s，所述温度为0～100℃，优选80～90℃。
进一步的，所述步骤3)中甲基化试剂为对甲基本磺酸甲酯、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的一种，优选碳酸二甲酯。
进一步的，所述步骤3)中溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、DMF、碳酸二甲酯中的一种，优选碳酸二甲酯。
进一步的，所述步骤4)中的催化剂选用钯炭、雷尼镍中的一种，优选雷尼镍。
进一步的，所述步骤4)中PZPN-3A与雷尼镍催化剂的质量比为1:0.01～1:0.5。
进一步的，所述步骤4)中PZPN-3A与氢气的摩尔比为1:4.0～1:5.0。
进一步的，所述步骤4)中PZPN-3A在溶剂中的浓度为0.1～1.0mol/L。
进一步的，所述步骤4)中的反应压力为0.1～1.5MPa。
采用本发明的技术方案的有益效果是：
本发明提供的这种2,3-二甲基-6氨基-2H-吲唑盐酸盐的合成方法，是常规釜式反应中操作难度极大危险性极高的几类反应，利用管式反应器特有的结构能够将传质传热效率极高一千倍以上，极大地提高了反应速度，降低了高位反应的危险性。
管式反应器对比传统的釜式反应器其优势可做如下总结：
(1)快速性：利用管式反应器的传质传热效率高的特性，大幅降低了反应时间，传统釜式反应器耗时十几个甚至几十个小试的反应利用管式反应器可在短短几十秒甚至几秒内便可完成。
(2)可控性：可实现工艺参数的精准控制，包括反应温度、物料比、反应时间等等。
(3)连续性：通过电子程序操控可实现24小试不间断操作生产，效率极高大大降低人工成本。
(4)安全性：在线反应物料少、传热效率高，可避免高危反应的安全隐患。
(5)纯度高：由于在线物料少，传热效率高，不会出现传统釜式反应的温度聚集物料浓度不均匀的问题，异构体包括其他副反应杂质都大大降低，纯度显著提高。
(6)反应高效：由于物料配比、工艺参数可以达到精准控制，相比于传统釜式反应反应效率大大提高。
生产成本低：一方面使用管式反应器可提高了催化剂的套用效率降低了物料成本，另一方面减少了操作人工成本。
附图说明
图1为本发明中管式反应器反应模块组的结构示意图。
图2为本发明中第一步产品的分析检测谱图。
图3为本发明中第二步产品检测谱图。
图4为本发明中第三步产品检测谱图。
图5为本发明专利做出来的终产品和市售终产品质量对比图。
图中：1预热模块，2反应模块，3降温模块。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明中的2,3-二甲基-6氨基-2H-吲唑盐酸盐的合成方法作进一步说明。
本发明中物料1、2、4、6用流量泵来计量控制，物料3、5、7用浆料泵计量控制，氢气用气体流量计来控制；所述管式反应器的材质为特种玻璃、碳化硅陶瓷、耐腐蚀涂层的不锈钢金属或聚四氟乙烯的一种以上，可承受最大压力为1.5～2.0MPa；如图1-图4所示，本发明中的反应模块组包括预热模块1、反应模块2组、降温模块3，可以根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联或并联。当反应在管式反应器内进行时，物料经过预热模块1和反应模块2组串联，进过反应模块2进入降温模块3后流出反应器，不同预热模块1之间是并联，预热模块1、反应模块2组、降温模块3为串联。
需要说明的是：本发明中所使用的硫酸为市售浓硫酸，浓度为98％～100％，硝酸为市售，浓度为68％。
实施例1
(1)称取100g的2-乙基苯胺加入100g的硫酸中搅拌溶解形成物料1，称取57g硝酸加入100g硫酸中形成物料2，调节流量泵A的流速使物料1的流速为10ml/min，调节流量泵B的流速使物料2的流速为8ml/min，反应温度为5℃，2-乙基苯胺与硝酸的摩尔比为1：1.0，反应停留时间为90s，收集从出口流出的反应液，反应液加入冰水中稀释后用氢氧化钠溶液调节pH＝6-8，析出固体，过滤得到PZPN-1A，收率85％，纯度95％。
(2)称取100g的PZPN-1A，加入100g的乙酸中搅拌溶解形成物料3，称取46g亚硝酸加入46g水中形成物料4，调节浆料泵A的流速使物料1的流速为10ml/min，调节流量泵C的流速使物料2的流速为5ml/min，反应温度为50℃，PZPN-1A与亚硝酸钠的摩尔比为1：1.1，反应停留时间为90s，收集从出口流出的反应液，反应液加入水中后析出固体，过滤得到PZPN-2A，收率90％，纯度98％。
(3)称取100g的PZPN-2A，加入100g的碳酸二甲酯中搅拌溶解形成物料5，称取100g的碳酸二甲酯形成物料6，调节浆料泵B的流速使物料5的流速为10ml/min，调节流量泵D的流速使物料2的流速为5ml/min，反应温度为50℃，PZPN-2A与碳酸二甲酯的质量比为1：2.0，反应停留时间为90s，收集从出口流出的反应液，反应液加入水中后析出固体，过滤得到PZPN-2A，收率95％，纯度99％。
(4)称取100g的PZPN-3A，加入100g的甲醇，搅拌溶解后加入1g的催化剂雷尼镍，充分搅拌混合形成物料7调节浆料泵C的流速使物料7的流速为10ml/min，调节氢气气体流量计流速为200ml/min，反应温度为45℃，PZPN-3A与氢气的摩尔比为1：4.0，反应停留时间为30s，收集从出口流出的反应液，反应液过滤回收催化剂，滤液调酸pH＝2～3析出固体，固体重新加入到200g的甲醇中打浆，过滤得到2,3-二甲基-6氨基-2H-吲唑盐酸盐，收率87％，纯度99％。
实施例2：
(1)称取100g的2-乙基苯胺加入150g的硫酸中搅拌溶解形成物料1，称取57g硝酸加入150g硫酸中形成物料2，调节流量泵A的流速使物料1的流速为10ml/min，调节流量泵B的流速使物料2的流速为8ml/min，反应温度为5℃，2-乙基苯胺与硝酸的摩尔比为1：1.05，反应停留时间为90s，收集从出口流出的反应液，反应液加入冰水中稀释后用氢氧化钠溶液调节pH＝6-8，析出固体，过滤得到PZPN-1A，收率96％，纯度93％。
(2)称取100g的PZPN-1A，加入150g的乙酸中搅拌溶解形成物料3，称取46g亚硝酸加入46g水中形成物料4，调节浆料泵A的流速使物料1的流速为10ml/min，调节流量泵C的流速使物料2的流速为5ml/min，反应温度为60℃，PZPN-1A与亚硝酸钠的摩尔比为1：1.1，反应停留时间为90s，收集从出口流出的反应液，反应液加入水中后析出固体，过滤得到PZPN-2A，收率95％，纯度98％。
(3)称取100g的PZPN-2A，加入150g的碳酸二甲酯中搅拌溶解形成物料5，称取150g的碳酸二甲酯形成物料6，调节浆料泵B的流速使物料5的流速为10ml/min，调节流量泵D的流速使物料2的流速为5ml/min，反应温度为60℃，PZPN-2A与碳酸二甲酯的质量比为1：2.0，反应停留时间为90s，收集从出口流出的反应液，反应液加入水中后析出固体，过滤得到PZPN-2A，收率94％，纯度99％。
(4)称取100g的PZPN-3A，加入100g的甲醇，搅拌溶解后加入5g的催化剂雷尼镍，充分搅拌混合形成物料7调节浆料泵C的流速使物料7的流速为10ml/min，调节氢气气体流量计流速为200ml/min，反应温度为50℃，PZPN-3A与氢气的摩尔比为1：4.0，反应停留时间为30s，收集从出口流出的反应液，反应液过滤回收催化剂，滤液调酸pH＝2～3析出固体，固体重新加入到200g的甲醇中打浆，过滤得到2,3-二甲基-6氨基-2H-吲唑盐酸盐，收率90％，纯度99％。
实施例3：
(1)称取100g的2-乙基苯胺加入200g的硫酸中搅拌溶解形成物料1，称取57g硝酸加入200g硫酸中形成物料2，调节流量泵A的流速使物料1的流速为10ml/min，调节流量泵B的流速使物料2的流速为8ml/min，反应温度为5℃，2-乙基苯胺与硝酸的摩尔比为1：1.1，反应停留时间为90s，收集从出口流出的反应液，反应液加入冰水中稀释后用氢氧化钠溶液调节pH＝6-8，析出固体，过滤得到PZPN-1A，收率100％，纯度95％。
(2)称取100g的PZPN-1A，加入150g的乙酸中搅拌溶解形成物料3，称取46g亚硝酸加入46g水中形成物料4，调节浆料泵A的流速使物料1的流速为10ml/min，调节流量泵C的流速使物料2的流速为5ml/min，反应温度为80℃，PZPN-1A与亚硝酸钠的摩尔比为1：1.1，反应停留时间为90s，收集从出口流出的反应液，反应液加入水中后析出固体，过滤得到PZPN-2A，收率97％，纯度98％。
(3)称取100g的PZPN-2A，加入200g的碳酸二甲酯中搅拌溶解形成物料5，称取200g的碳酸二甲酯形成物料6，调节浆料泵B的流速使物料5的流速为10ml/min，调节流量泵D的流速使物料2的流速为5ml/min，反应温度为80℃，PZPN-2A与碳酸二甲酯的质量比为1：2.0，反应停留时间为90s，收集从出口流出的反应液，反应液加入水中后析出固体，过滤得到PZPN-2A，收率97％，纯度99％。
(4)称取100g的PZPN-3A，加入100g的甲醇，搅拌溶解后加入10g的催化剂雷尼镍，充分搅拌混合形成物料7调节浆料泵C的流速使物料7的流速为10ml/min，调节氢气气体流量计流速为250ml/min，反应温度为45℃，PZPN-3A与氢气的摩尔比为1：4.0，反应停留时间为30s，收集从出口流出的反应液，反应液过滤回收催化剂，滤液调酸pH＝2～3析出固体，固体重新加入到200g的甲醇中打浆，过滤得到2,3-二甲基-6氨基-2H-吲唑盐酸盐，收率91％，纯度99％。
对比例1：
1)控温0-10℃下，称取100g的2-乙基苯胺加入200g的硫酸中搅拌溶解，缓慢向体系中滴加硝酸，滴毕，继续保温反应5h。将体系加入冰水中用氢氧化钠溶液调节pH＝6-8，析出固体，过滤得到PZPN-1A，收率76％，纯度85％。
(2)控温50℃，称取100g的PZPN-1A，加入100g的乙酸中搅拌溶解，称取46g亚硝酸加入46g水中溶解，保温下向体系中滴加亚硝酸钠溶液，滴毕继续保温反应8h，反应完毕，将反应液加入水中后析出固体，过滤得到PZPN-2A，收率82％，纯度87％。
(3)室温下，称取100g的PZPN-2A，加入200g的碳酸二甲酯中搅拌溶解，升温至50℃反应12h，反应完毕，将反应液加入水中后析出固体，过滤得到PZPN-2A，收率88％，纯度93％。
(4)室温下，称取100g的PZPN-3A，加入100g的甲醇，搅拌溶解后加入1g的催化剂雷尼镍，氮气置换3次后，通入氢气，保持压力1.5MPa，温度为45℃反应12h，反应完毕，将反应液过滤回收催化剂，滤液调酸pH＝2～3析出固体，固体重新加入到200g的甲醇中打浆，过滤得到2,3-二甲基-6氨基-2H-吲唑盐酸盐，收率79％，纯度99％。
以上结果显示显示：常规釜式反应与管式反应相比，由于传热效率低工艺过程参数无法精准控制，会有反应时间长、温度高等问题，尤其导致硝化反应、重氮化反应、加氢反应出现大量的副产杂质，导致反应收率低，纯度不高等问题，同时雷尼镍在循环套用时发现其活性明显降低，套用过程需要额外补加一定量的催化剂才能保证反应顺利推进。综上：管式反应器有着反应时间短、安全环保、催化剂套用效率高、产品收率高、产品纯度高等一系列优势。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实验例的细节，而且在不背离本发明的精神和基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的同等要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内，不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的权利方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (6)
1.一种2,3-二甲基-6氨基-2H-吲唑的合成方法，其特征在于：其反应式如下：
所述方法包括以下步骤：
1)将2-乙基苯胺溶解到硫酸中作为物料1，稀硝酸作为物料2，物料1和物料2分别通过流动管式反应器的降温模块后在管式反应器的反应模块组内反应，随后流出反应器，收集反应液分离提纯后得到PZPN-1A；
2)将PZPN-1A加入到醋酸中溶解作为物料3，将亚硝酸钠溶解在水中作为物料4，物料3和物料4分别通过流动管式反应器的升温模块后在管式反应器的反应模块组内反应，随后经过管式反应器的降温模块降温后流出反应器，收集反应液分离提纯后得到PZPN-2A；
3)将PZPN-2A加入到溶剂中溶解作为物料5，将甲基化试剂作为物料6，物料5和物料6分别通过流动管式反应器的升温模块后在管式反应器的反应模块组内反应，随后经过管式反应器的降温模块降温后流出反应器，收集反应液分离提纯后得到PZPN-3A；
4)将PZPN-3A加入到溶剂中溶解后加入催化剂作为物料7，物料7经过管式反应器的预热模块后在反应组模块内与物料氢气进行反应，随后经过管式反应器的降温模块后流出反应器，收集反应液分离提纯后得到PZPN-4A；
所述步骤1)中2-乙基苯胺与硫酸的摩尔比为1:1.0～1:9.0；2-乙基苯胺与硝酸的摩尔比为1:1.0～1:2.0；
所述步骤1)中的反应时间为30～120s，温度为-10～30℃；
所述步骤2)中的反应时间为30～120s，所述温度为0～100℃；
所述步骤4)中的催化剂选用雷尼镍。
2.根据权利要求1所述的一种2,3-二甲基-6氨基-2H-吲唑的合成方法，其特征在于：所述步骤3)中甲基化试剂为对甲基苯磺酸甲酯、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种2,3-二甲基-6氨基-2H-吲唑的合成方法，其特征在于：所述步骤4)中PZPN-3A与雷尼镍催化剂的质量比为1:0.01～1:0.5。
4.根据权利要求1所述的一种2,3-二甲基-6氨基-2H-吲唑的合成方法，其特征在于：所述步骤4)中PZPN-3A与氢气的摩尔比为1:4.0～1:5.0。
5.根据权利要求1所述的一种2,3-二甲基-6氨基-2H-吲唑的合成方法，其特征在于：所述步骤4)中PZPN-3A在溶剂中的浓度为0.1～1.0mol/L。
6.根据权利要求1所述的一种2,3-二甲基-6氨基-2H-吲唑的合成方法，其特征在于：所述步骤4)中的反应压力为0.1～1.5MPa。
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