CN103483261A - 1-取代苯基-3-羧甲基-5-吡唑啉酮的制备方法 - Google Patents

1-取代苯基-3-羧甲基-5-吡唑啉酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种1-取代苯基-3-羧甲基-5-吡唑啉酮的制备方法，它包括如下步骤：（1）在反应容器中加入带取代基的苯胺化合物、亚硝酸钠和无机酸溶液，苯胺化合物与亚硝酸钠，在0～15℃进行重氮化反应，反应时间为0.5～1小时，过滤，得到重氮盐；（2）在反应容器中加入水和步骤（1）得到的重氮盐，分散完毕后，加入2-乙酰基丁二酸二甲酯，再加入碱性无机物至pH值在4～5，在15～25℃下反应，过滤，得到苯腙；（3）在反应容器中加入pH值缓冲溶液和步骤（2）得到的苯腙，再加入碱性无机物至pH值在9～10，在20～30℃下反应8～20小时，浓缩、过滤即得本发明产品。本发明工艺简单，易于操作，产品收率高、纯度高。

Description

1-取代苯基-3-羧甲基-5-吡唑啉酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种染料及医药中间体，特别涉及1-取代苯基-3-羧甲基-5-吡唑啉酮的制备方法。
背景技术
众所周知，1-取代苯基-3-羧甲基-5-吡唑啉酮的结构为：
                                                              
Figure 935466DEST_PATH_IMAGE001
其中，式中R1、R2代表的基团可以是-H、-CN、-COOH、-NO2、-SO3H、-SO3Na、或-SO3K等。
1-取代苯基-3-羧甲基-5-吡唑啉酮是染料及医药中间体，其可以与重氮盐生成吡唑啉酮系偶氮颜料，同时它还可以与缩合剂生成氧杂菁（oxonol）染料和花菁染料。它还具有一定的生理作用，可以作为退热、镇痛、抗菌药物的中间体。该化合物公知的制备方法为：将重氮盐加到含有2-乙酰基丁二酸二甲酯的50%吡啶水溶液中进行闭环，得到1-取代苯基-3-羧甲基-5-吡唑啉酮，这种制备方法存在如下缺点：1.产品的收率低（只有20%），无法实现工业化生产；2.产品的纯度低。出现上述缺点的主要原因为：1.上述反应是在强碱条件下进行的，因而造成重氮盐与2-乙酰基丁二酸二甲酯之间的反应不会停留在生成腙的阶段，而是重氮盐与2-乙酰基丁二酸二甲酯生成腙和腙的闭环反应同时进行，使部分先生成的杂环与未反应重氮盐生成偶氮染料，并且分离困难；2.由于反应时的碱性太强，造成部分生成的1-取代苯基-3-羧甲基-5-吡唑啉酮水解生成1-取代苯基-3-羧基-5-吡唑啉酮。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术存在的不足之处，提供一种1-取代苯基-3-羧甲基-5-吡唑啉酮制备方法，该方法工艺简单，易于操作，得到的产品纯度高，产率高，易于工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
1-取代苯基-3-羧甲基-5-吡唑啉酮的制备方法，该方法包括如下步骤：
（1）在反应容器中加入带取代基的苯胺化合物、亚硝酸钠和无机酸溶液，苯胺化合物与亚硝酸钠、无机酸溶液之间的摩尔比为1：0.95～1.05：2.5～4，在0～15℃进行重氮化反应，反应时间为0.5～1小时，过滤，得到重氮盐。
（2）在反应容器中加入水和步骤（1）得到的重氮盐，分散完毕后，加入2-乙酰基丁二酸二甲酯，其中，重氮盐与2-乙酰基丁二酸二甲酯的摩尔比为1：0.95～1.05，再加入碱性无机物至pH值在4～5，在15～25℃下反应6～14小时，过滤，得到苯腙。
（3）在反应容器中加入pH值缓冲溶液和步骤（2）得到的苯腙，苯腙与缓冲溶液的重量比为1:8～25，再加入碱性无机物至pH值在9～10，在20～30℃下反应8～20小时，浓缩、过滤，得1-取代苯基-3-羧甲基-5-吡唑啉酮。
上述制备方法，所述步骤（1）中的无机酸是盐酸或硫酸。
上述制备方法，所述步骤（2）中的碱性无机物为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
上述制备方法，所述步骤（3）中的碱性无机物为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
与现有技术相比，本发明在弱酸性条件下使通过控制重氮盐与2-乙酰基丁二酸二乙酯之间发生反应，使反应停留在生成苯腙阶段，通过分离苯腙过程，同时除掉未反应重氮盐，这样就彻底杜绝了在闭环时生成杂环与重氮盐偶合形成偶氮染料的现象，同时，在闭环反应时采用了合适碱性的缓冲溶液作为反应液，这样减少了pH值的波动，大大减少了生成1-取代苯基-3-羧甲基-5-吡唑啉酮水解成1-取代苯基-3-羧基-5-吡唑啉酮的副反应，因此提高了产品的收率和纯度。
具体实施方式
本发明提供的1-取代苯基-3-羧甲基-5-吡唑啉酮的反应式如下：
 
Figure 409173DEST_PATH_IMAGE002
Figure 502900DEST_PATH_IMAGE003
  
具体制备步骤为：
（1）在反应容器中加入带取代基的苯胺化合物、亚硝酸钠和无机酸溶液，苯胺化合物与亚硝酸钠、无机酸溶液之间的摩尔比为1：0.95～1.05：2.5～4，在0～15℃进行重氮化反应，反应时间为0.5～1小时，过滤，得到重氮盐。无机酸可以选自盐酸或硫酸。
（2）在反应容器中加入水和步骤（1）得到的重氮盐，分散完毕后，加入2-乙酰基丁二酸二甲酯，其中，重氮盐与2-乙酰基丁二酸二甲酯的摩尔比为1：0.95～1.05，再加入碱性无机物至pH值在4～5，在15～25℃下反应6～14小时，过滤，得到苯腙。碱性无机物为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
（3）在反应容器中加入pH值缓冲溶液和步骤（2）得到的苯腙，苯腙与缓冲溶液的重量比为1:8～25，再加入碱性无机物至pH值在9～10，在20～30℃下反应8～20小时，浓缩、过滤，得1-取代苯基-3-羧甲基-5-吡唑啉酮。碱性无机物为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。缓冲溶液pH值为9。
实施例1
1一(4 ’—磺酸钠—苯基)—3—羧甲基—5—吡唑啉酮的合成，其结构式如下：
 
Figure 927245DEST_PATH_IMAGE005
在装用搅拌、温度计的1升三口烧瓶中，加入104毫升浓盐酸及104毫升去离子水，搅拌降温至10℃以下，开始滴加氨基物与亚硝酸钠的混合液（39克对氨基苯胺磺酸钠分散于160毫升水中，再加入13.8克亚硝酸钠），控制滴加温度为10-15℃，加毕搅拌反应1小时后，过滤得重氮盐。
将重氮盐分散于200毫升15℃以下的水中，加入2-乙酰基丁二酸二甲酯40克，室温用碳酸氢钠调pH值为4-5，反应10小时，过滤，滤饼用少量水淋洗，干燥得杂环苯腙66.9克，按对氨基苯胺磺酸钠计收率为95%
将66.9克杂环苯腙，分批加入700毫升pH为9的缓冲溶液，在25-27℃反应16小时，反应过程中通过加入30%的氢氧化钠溶液，保持pH为9-10，反应完毕，减压蒸出大部分水，过滤、干燥得53.1克1一(4 ’—磺酸钠—苯基)—3—羧甲基—5—吡唑啉酮，HPLC含量为98.9%，按对氨基苯胺磺酸钠计总收率收率为83%
实施例2
1一(3 ’—氰基—苯基)—3—羧甲基—5—吡唑啉酮的合成，其结构式如下：
Figure 40695DEST_PATH_IMAGE006
在40毫升浓盐酸中加入11.8克间氰基苯胺，搅拌降温至0℃以下，滴加含有7克亚硝酸钠的水溶液液，控制滴加温度为0-5℃，加毕搅拌反应0.5小时后，过滤得重氮盐。
将重氮盐分散于100毫升15℃以下的水中，加入2-乙酰基丁二酸二甲酯19克，室温用碳酸氢钠调pH值为4-5，反应6小时，过滤，滤饼用少量水淋洗，干燥得杂环苯腙25.3克，按间氰基苯胺计收率为92%
将25.3克杂环苯腙，分批加入700毫升pH为9的缓冲溶液，在30℃反应8小时，反应过程中通过加入30%的氢氧化钠溶液，保持pH为9-10，反应完毕，减压蒸出大部分水，过滤、干燥得19.7克1一(3 ’—氰基—苯基)—3—羧甲基—5—吡唑啉酮，HPLC含量为98.6%，按间氰基苯胺计总收率收率为81%
实施例3
1一(4 ’—磺酸—苯基)—3—羧甲基—5—吡唑啉酮的合成，其结构式如下：
 
参照实施例1，在闭环后，用浓盐酸调pH为1，减压蒸出大部分水，过滤、干燥得47.5克1一(4 ’—磺酸,—苯基)—3—羧甲基—5—吡唑啉酮，HPLC含量为98..4%，按对氨基苯胺磺酸钠计总收率收率为80%
实施例4
1一(2’,5’—二磺酸钾—苯基)—3—羧甲基—5—吡唑啉酮的合成，其结构式如下：
  
Figure 596758DEST_PATH_IMAGE008
在60毫升浓硫酸中，加入27.5克2,5—二磺酸苯胺单钠盐搅拌降温至0℃以下，开始滴加滴加含有7克亚硝酸钠的水溶液液，控制滴加温度为0-15℃，加毕搅拌反应2小时后，过滤，得重氮盐。
将重氮盐加水100毫升分散；然后加入2-乙酰基丁二酸二甲酯19.5克，分散，室温用碳酸氢钾调pH值为4-5，反应14小时，过滤，滤饼用少量水淋洗，干燥得杂环苯腙46.6克，按2,5—二磺酸苯胺单钠盐收率为96%
将46.6克杂环苯腙，分批加入466毫升pH为9的缓冲溶液，在20℃反应20小时，反应过程中通过加入40%的氢氧化钾溶液，保持pH为9-10，反应完毕，减压蒸出大部分水，过滤、干燥得39.5克1一(2’,5’—二磺酸钾—苯基)—3—羧甲基—5—吡唑啉酮，HPLC含量为99.1%，按2,5—二磺酸苯胺单钠盐计总收率收率为87%。

Claims (4)

1.一种1-取代苯基-3-羧甲基-5-吡唑啉酮的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
（1）在反应容器中加入带取代基的苯胺化合物、亚硝酸钠和无机酸溶液，苯胺化合物与亚硝酸钠、无机酸溶液之间的摩尔比为1：0.95～1.05：2.5～4，在0～15℃进行重氮化反应，反应时间为0.5～1小时，过滤，得到重氮盐；
（2）在反应容器中加入水和步骤（1）得到的重氮盐，分散完毕后，加入2-乙酰基丁二酸二甲酯，其中，重氮盐与2-乙酰基丁二酸二甲酯的摩尔比为1：0.95～1.05，再加入碱性无机物至pH值在4～5，在15～25℃下反应6～14小时，过滤，得到苯腙；
（3）在反应容器中加入pH值缓冲溶液和步骤（2）得到的苯腙，苯腙与缓冲溶液的重量比为1:8～25，再加入碱性无机物至pH值在9～10，在20～30℃下反应8～20小时，浓缩、过滤，得1-取代苯基-3-羧甲基-5-吡唑啉酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的无机酸是盐酸或硫酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的碱性无机物为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中的碱性无机物为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
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