CN103408487B - 一种吉莫斯特的精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种吉莫斯特的精制方法，其特征是包括以下步骤：将吉莫斯特粗品用碱溶液溶解，加入活性炭和极性溶剂进行脱色和除杂，然后过滤活性炭，用无机酸调节pH至6.0-8.0，搅拌至晶体析出完全，将晶体过滤、洗涤、干燥，即得吉莫斯特。本发明根据现有酸解精制和重结晶精制存在的除杂效果差、收率低的缺点，将这两种方法进行了有机的结合，通过调整精制步骤的先后顺序和参数，克服了酸碱精制和重结晶精制的不足，具有除杂效果好、纯度高、收率高、产品颜色纯白、成本低的优点。

Description

一种吉莫斯特的精制方法

技术领域

本发明涉及内容为一种高纯度替吉奥胶囊组分（吉莫斯特）的制备方法，属于化学合成领域，它是抗癌药替吉奥胶囊的三种组成成分之一。

背景技术

吉莫斯特，中文别名5-氯-2,4-二羟基吡啶、吉美嘧啶，英文名称Gimeracil，结构式如下。吉莫斯特是抗癌剂替吉奥胶囊的组成成分之一，其能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从替加氟释放出来的5-氟脲嘧啶的分解代谢，有助于长时间血中和肿瘤组织中5-氟脲嘧啶有效深度，从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。

目前，国内外对吉莫斯特制备的研究较多，郝玲花等公开了一种吉莫斯特的合成方法（吉莫斯特的合成，沈阳药科大学学报，2005年11月，第22卷第6期），该方法以丙二腈为起始原料，经缩合、氯代、水解等多步反应制备吉莫斯特，该方法氯化试剂为N-氯代丁二酰亚胺（NCS）,采用乙醇对产品进行精制，吉莫斯特的总收率为65.6%，液相纯度未作说明，该方法的缺点是产品在乙醇中的溶解度不大，难以实现重结晶过程。

专利201310029758.3公开了一种5- 氯-2,4- 二羟基吡啶的合成方法，该方法以式Ⅰ化合物为原料，经氯化、水解酯基并脱羧、脱烷基反应得到式（Ⅲ）化合物5- 氯-2，4- 二羟基吡啶（吉莫斯特）。该方法总收率仅为40-70%,纯度在99.8%以上，杂质含量不能符合小于0.1%要求，且起始原料目前市场难以采购到。

中国专利CN201110364653.4公开了一种高纯度的吉美嘧啶的制备方法，该方法采用2- 羟基-4- 甲氧基-3- 氰基吡啶为起始原料，经氯化加成、水解二步反应得到吉美嘧啶柱前粗品，然后采用柱洗脱的方法，对吉美嘧啶进行精制，得到了高纯度吉莫斯特。2- 羟基-4- 甲氧基-3- 氰基吡啶为起始原料制备吉莫斯特粗品含杂质较多，经多次精制才能到99%以上，且单一杂质超过0.1%，难以除去，该专利虽然通过精制得到了较纯产品，但精制方法需要用洗脱柱，溶剂用量较大，且步骤较多，不利于大规模工业化操作。

目前已经报道过的精制方法主要有三种，一种是柱洗脱，一种是酸碱精制，另一种是乙醇重结晶。柱洗脱操作繁琐，不利于工业化生产；而酸碱精制有杂质难以除去，需精制多次尚能达到99.8%以上，严重影响收率及生产效率；产品在乙醇中溶解度较小，且溶解度随温度变化不大，导致收率偏低。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明提供了一种吉莫斯特的精制方法，该方法操作简单，所得产品纯度高，质量好。

本发明技术方案如下：

一种吉莫斯特的精制方法，其特征是包括以下步骤：将吉莫斯特粗品用碱溶液溶解，加入活性炭和极性溶剂进行脱色和除杂，然后过滤活性炭，用无机酸调节pH至6.0-8.0，搅拌至晶体析出完全，将晶体过滤、洗涤、干燥，即得吉莫斯特。

上述精制方法中，所述吉莫斯特粗品优选选择以3-氰基-4-甲氧基-2-(1H)吡啶酮为原料，经氯化、水解方法得到的粗品。本领域技术人员可以根据现有技术的报道制备得到吉莫斯特粗品，然后根据本发明的方法进行精制。

上述精制方法中，所述碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，优选为氢氧化钠溶液。碱溶液的目的是将粗品溶解，碱溶液的浓度可随意选取，但浓度太稀会降低设备的利用率，增加废水的量，浓度太高会对设备造成腐蚀，降低设备的寿命，因此一般碱溶液浓度为5-30wt%，优选浓度为10-15wt%。

上述精制方法中，碱溶液的加入量满足完全溶解粗品即可，优选吉莫斯特粗品与碱溶液中碱的摩尔比为1:3-6。

上述精制方法中，加入活性炭为了对粗品进行脱色，增加产品的外观质量，活性炭与吉莫斯特粗品的质量比为1：5-20。

上述精制方法中，极性溶剂的加入为了出去粗品中的杂质，所述极性溶剂优选为丙酮、乙醇、乙腈或异丙醇，最优选为乙醇。

上述精制方法中，极性溶剂的加入量为粗品质量的2-4倍。

上述精制方法中，加入活性炭和极性溶剂后，搅拌2-4h。

上述精制方法中，用无机酸调节pH至6.0-8.0，优选调至pH为7.0，所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸或醋酸，无机酸浓度可随意选取。

上述精制方法中，晶体在真空55-60℃下干燥。

本发明用碱溶液将粗品溶解，加入活性炭进行脱色，然用加极性溶剂将粗品中的小极性杂质溶解除去，最后调节pH使吉莫斯特从极性溶剂中析出，完成精制。本发明精制所用试剂普通，通过控制精制步骤的先后顺序，使所得产品的纯度得到了很大的提高，总杂质可以达到0.1%以下。

本发明根据现有酸解精制和重结晶精制存在的除杂效果差、收率低的缺点，将这两种方法进行了有机的结合，通过调整精制步骤的先后顺序和参数，克服了酸碱精制和重结晶精制的不足，具有除杂效果好、纯度高、收率高、产品颜色纯白、成本低的优点。

附图说明

图1为实施例1精制后所得产品的液相色谱图。

图2为实施例2精制后所得产品的液相色谱图。

图3为实施例3精制后所得产品的液相色谱图。

图4为实施例4精制后所得产品的液相色谱图。

图5为对比例1精制后所得产品的液相色谱图。

图6为对比例2精制后所得产品的液相色谱图。

图7为对比例3精制后所得产品的液相色谱图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行进一步的阐述。下述实施例如无特别说明，所有浓度均指质量浓度。

本发明旨在提供吉莫斯特粗品的精制方法，粗品可以根据现有技术中公开的所有吉莫斯特的制备方法制得，优选为采用2- 羟基-4- 甲氧基-3- 氰基吡啶为起始原料，经氯化加成、水解二步反应得到的粗品。为了验证本发明精制方法的优点，现仅提供一个制备吉莫斯特粗品的例子，当然本领域技术人员也可以根据现有技术中公开的其他方法获得吉莫斯特粗品。

制备吉莫斯特粗品工艺路线为：

制备过程如下：

1、吉莫斯特氯代产物的制备

于2L反应瓶中加入3-氰基-4-甲氧基-2-(1H)吡啶酮 160g及1600ml冰醋酸，升温至42-45℃，开始滴加入磺酰氯112ml，约用时1.5h，保温20℃反应6h，TLC监控至原料点微，减压蒸馏溶剂，浓缩所得固体加入500ml甲醇，降温至10℃搅拌0.5h，抽滤，少许甲醇淋洗。得湿品170g左右，60℃鼓风烘料，可得氯代产物155-160g，收率80-85%。HPLC大于99.0%。

2、吉莫斯特粗品的制备

于2L反应瓶中投入氯代产物，加入48%氢溴酸800ml，升温至110℃回流24h。TLC检测反应毕，加入10%液碱调节pH至9-10，加入10g活性炭搅拌0.5h。抽滤，滤液滴加盐酸调pH至4.0，室温20℃搅拌2h，200mlX2水洗，得湿品约150g，55℃烘料8h得干重108-112g。收率90-94%，HPLC大于 98.0%，产品外观为淡黄色粉末。

下面，以上述制得的吉莫斯特粗品为原料，进一步阐述本发明精制过程和优点。

下述实施例中，液相检测条件为，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液-甲醇-乙腈（9：2：1）为流动相；检测波长为220nm；样品浓度：0.15mg/ml ，以流动相为溶剂。磷酸盐缓冲液制备方法为：称取磷酸二氢钾 0.65g，加水900ml溶解，加10%四丁基氢氧化铵2ml，用磷酸调pH为3.2。

实施例1

将上述制备的粗品20g加入400ml 5%氢氧化钠溶液中，搅拌溶解，加入2g活性炭，后滴加60g丙酮，室温搅拌3h，过滤活性炭，用10%盐酸调节pH至6.5，室温搅拌1h，过滤，用少许丙酮、纯化水洗涤滤饼，真空55-60℃烘料8h，得吉莫斯特成品16.8g，外观为类白色至白色粉末，产品收率84.0%，其液相图谱见图1，产品中各成分含量情况见表1。从数据分析可知杂质含量极低，经计算，产品纯度为99.98%，总杂（即总杂质）小于0.1%。

实施例2

将上述制备的粗品20g加入300ml 10%氢氧化钠溶液中，搅拌溶解，加入2g活性炭，后滴加60g乙醇，室温搅拌3h，过滤活性炭，用10%盐酸调节pH至7.0，室温搅拌1h，过滤，用少许乙醇、纯化水洗涤滤饼，真空55-60℃烘料8h，得吉莫斯特产品17.1g，外观为白色粉末，产品收率85.5%，其液相图谱见图2，产品中各成分含量情况见表2。从数据分析可知杂质含量极低，经计算，产品纯度为99.99%，总杂小于0.1%。

实施例3

将上述制备的粗品20g加入250ml 12%氢氧化钠溶液中，搅拌溶解，加入2.5g活性炭，后滴加80g乙腈，室温搅拌3h，过滤活性炭，用冰醋酸调节pH至7.0，室温搅拌1h，过滤，用少许乙腈、纯化水洗涤滤饼，真空55-60℃烘料8h，得吉莫斯特产品16.4g，外观为类白色至白色粉末，产品收率82.0%，其液相图谱见图3，产品中各成分含量情况见表3。从数据分析可知除杂效果良好，经计算，产品纯度99.95%，总杂小于0.1%。

实施例4

将上述制备的粗品20g加入300ml 10%氢氧化钠溶液中，搅拌溶解，加入2.5g活性炭，后滴加60g丙酮，室温搅拌3h，过滤活性炭，用10%盐酸调节pH至7.0，室温搅拌1h，过滤，用少许丙酮、纯化水洗涤滤饼，真空55-60℃烘料8h，得吉莫斯特产品17.4g，外观为白色粉末，产品收率87.0%，其液相图谱见图4，产品中各成分含量情况见表4。从数据分析可知杂质含量极低，经计算，产品纯度99.98%，总杂小于0.1%。

实施例5

将上述制备的粗品20g加入200ml 15%氢氧化钠溶液中，搅拌溶解，加入4g活性炭，后滴加40g异丙醇，室温搅拌2h，过滤活性炭，用10%硫酸调节pH至8.0，室温搅拌1h，过滤，用少许异丙酮、纯化水洗涤滤饼，真空55-60℃烘料8h，得吉莫斯特产品16.9g，外观为类白色粉末，产品收率84.5%，液相色谱测定得产品纯度99.92%，总杂小于0.1%。

实施例6

将上述制备的粗品20g加入170ml 10%氢氧化钠溶液中，搅拌溶解，加入1g活性炭，后滴加80g丙酮，室温搅拌4h，过滤活性炭，用10%硝酸调节pH至6.0，室温搅拌1h，过滤，用少许丙酮、纯化水洗涤滤饼，真空55-60℃烘料8h，得吉莫斯特产品16.3g，外观为白色粉末，产品收率81.5%，液相色谱测定得产品纯度99.96%，总杂小于0.1%。

对比例1

将上述制备的粗品20g加入300ml 10%氢氧化钠溶液中，搅拌溶解，加入2g活性炭，搅拌30min过滤，滤液用10%盐酸调节pH至7.0，后滴加60g乙醇，室温搅拌3h，过滤，用少许乙醇、纯化水洗涤滤饼，真空55-60℃烘料8h，得吉莫斯特产品16.7g，外观为白色粉末，产品收率83.5%，其液相图谱见图5，产品中各成分含量情况见表5。从数据分析可知杂质含量较高，经计算，产品纯度为99.34%，最大单杂0.63%。

对比例2

将上述制备的粗品20g加入300ml 10%氢氧化钠溶液中，搅拌溶解，加入2g活性炭，搅拌30min过滤，滤液用10%盐酸调节pH至7.0，搅拌3h，过滤，用少许乙醇、纯化水洗涤滤饼，真空55-60℃烘料8h，得吉莫斯特产品17.6g，外观为淡黄色粉末，产品收率88.0%，其液相图谱见图6，产品中各成分含量情况见表6。从数据分析可知杂质含量较高，经计算，产品纯度为99.29%，最大单杂0.64%。

对比例3

将上述制备的粗品20g，加入500ml 95%乙醇中，加热到60℃，加入2g活性炭，搅拌2h，过滤，滤液搅拌降温至0-5℃，有固体析出，抽滤，真空55-60℃烘料8h，得吉莫斯特产品10.7g，产品外观为淡黄色至类白色粉末。收率53.5%，大幅度低于前面实施例收率。其液相图谱见图7，产品中各成分含量情况见表7。从数据分析可知，产品液相纯度为99.80%，最大单杂大于0.1%。

Claims (11)

1.一种吉莫斯特的精制方法，其特征是包括以下步骤：将吉莫斯特粗品用碱溶液溶解，加入活性炭和极性溶剂进行脱色和除杂，然后过滤活性炭，用无机酸调节pH至6.0-8.0，搅拌至晶体析出完全，将晶体过滤、洗涤、干燥，即得吉莫斯特；所述极性溶剂为丙酮、乙醇、乙腈或异丙醇。

2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征是：所述吉莫斯特粗品是以3-氰基-4-甲氧基-2-(1H)吡啶酮为原料，经氯化、水解方法得到的粗品。

3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征是：所述碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液；所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸或醋酸。

4.根据权利要求1或2所述的精制方法，其特征是：活性炭与吉莫斯特粗品的质量比为1：5-20；所述极性溶剂的加入量为粗品质量的2-4倍。

5.根据权利要求1、2或3所述的精制方法，其特征是：用无机酸调节pH至7.0。

6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征是：所述吉莫斯特粗品与碱溶液中碱的摩尔比为1:3-5。

7.根据权利要求1、3或6所述的精制方法，其特征是：所述碱溶液浓度为5-30wt%。

8.根据权利要求7所述的精制方法，其特征是：所述碱溶液浓度为10-15wt%。

9.根据权利要求1或2所述的精制方法，其特征是：加入活性炭和极性溶剂后，搅拌2-4h。

10.根据权利要求1或2所述的精制方法，其特征是：晶体在真空55-60℃下干燥。

11.一种吉莫斯特的精制方法，其特征是包括以下步骤：将吉莫斯特粗品20g加入400ml 5wt%的氢氧化钠溶液中，搅拌溶解，加入2g活性炭，后滴加60g丙酮，室温搅拌3h，过滤活性炭，用10%盐酸调节pH至6.5，室温搅拌1h，过滤，用少许丙酮、纯化水洗涤滤饼，真空55-60℃烘料8h，得吉莫斯特。