CN107955029A - 一种雷西纳德的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种雷西纳德的制备方法，属于化学药品合成工艺技术领域。本发明以式Les‑01和Les‑02化合物为原料，制得式Les‑03，再加入Les‑04，制得Les‑05，Les‑05偶联时选择性高，使得反应产物纯度高，易于后处理，所得终产品质量可控；利用Les‑05与Les‑06进行铃木偶联反应，制得Les‑07，该铃木偶联反应可靠性高，重复性好，最终脱保护基得到雷西纳德。本发明工艺路线短，收率高，成本低，所用试剂均为无毒或低毒的常规试剂，对操作人员基本无害，对环境基本无污染，整个工艺操作简便，工艺稳定性好，所得终产品质量可控、稳定，适合商业化生产。

Description

一种雷西纳德的制备方法
技术领域
本发明涉及一种雷西纳德的制备方法，具体涉及一种雷西纳德原料药(Lesinurad)的化学合成方法，属于化学药品合成工艺技术领域。
背景技术
高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)是代谢综合征的重要组成部分之一，与痛风密切相关，也是高血压、慢性肾病、血脂异常、糖尿病和心血管疾病等的危险因素。西方发达国家HUA患病率为15-20％，近年来，随着我国生活水平的提高，饮食结构的改变以及平均寿命的延长，HUA的患病率逐年升高。据估计，我国目前HUA的患者接近1.2亿人，痛风患者约1700万人，痛风是一种以高尿酸血症和尿酸单钠盐(MSU)沉积在关节等部位而引起痛疼为主要特征的慢性代谢性疾病，主要原因为嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排出障碍。
雷西纳德(Lesinurad)是全球首个获得批准上市的尿酸选择性重吸收转运子I(uric acid reabsorption transporter I,URATI)抑制药，用于辅助治疗HUA相关的痛风，与黄嘌呤氧化酶抑制药别嘌呤醇或非布司他联用，可增加用药的安全性，疗效更佳，其化学结构式为：
目前，雷西纳德的合成路线主要分为两种。路线一为专利WO2006026356A2和WO2009070740A2报道的，如下所示：
合成路线一的路线长，收率低。从起始原料开始需要超过十步反应才能制得雷西纳德，最终总收率过低，只有9.5％，使得产品成本急剧升高，不利于商业化生产；而且，反应中还需用到剧毒的硫代光气，硝化反应中还使用了强致癌物亚硝酸钠，对环境污染大，对操作人员危害大。
合成路线二为专利WO2015054960A1报道的，如下所示：
相对于路线一，路线二虽然路线较短，收率相对较高，但同样使用了强致癌物亚硝酸钠，也使用了有毒且具有恶臭气味的二硫化碳试剂，对操作人员的身体造成极大危害；此外，路线二中使用了剧毒水合肼，不易处理，对环境污染大，即使排污合格，排污费也十分高额，导致生产成本急剧增加，不利于商业化生产。
因此，亟需开发一种制备雷西纳德的方法，使其工艺路线短，收率高，成本低，对操作人员基本无害，对环境基本无污染。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种雷西纳德的制备方法。
本发明提供了一种式Les-05所示化合物，它的结构式如下：
式中，R2选自H或C1～C3烷基。
本发明提供了一种制备式Les-05所示化合物的方法，它包括以下步骤：
式中，X选自卤素或三氟甲磺酸；R1和R2各自独立地选自H或C1～C3烷基；
(1)制备Les-03：将Les-01、Les-02、四(三苯基膦)钯依次加入溶剂和碱的混合溶液中，在氮气保护下，反应完成后，得到Les-03；
(2)制备Les-05：将Les-03、Les-04、Pd(DPPF)2依次加入二氧六环中，在氮气保护下，反应完成后，得到Les-05。
步骤(1)中，所述反应时间为2-6h，优选为4h；和/或，所述反应温度为60～130℃，优选为100℃；和/或，所述溶剂为二氧六环或四氢呋喃；和/或，所述碱为三乙胺或强碱弱酸盐，优选为碳酸钠或碳酸钾；和/或，所述Les-01、Les-02、四(三苯基膦)钯、碱的摩尔比为1：1～3：0.1～0.4:10～30，优选为1:1:0.2:20；和/或，所述Les-01与溶剂的质量体积比为1:20～40g/mL，优选为1:30g/mL；和/或，所述Les-03是通过对反应完成后所得的反应液依次进行萃取、洗涤、浓缩、过滤得到；优选地，所述萃取是利用乙酸乙酯萃取2次，Les-01与乙酸乙酯的质量体积比为1:20～40g/mL，优选为1:30g/mL；所述洗涤是利用饱和食盐水洗涤2次，Les-01与饱和食盐水的质量体积比为1:20～40g/mL，优选为1:30g/mL。
步骤(2)中，所述反应时间为10-20h，优选为16h；和/或，所述反应温度为60～130℃，优选为100℃；和/或，所述Les-03、Les-04、Pd(DPPF)2的摩尔比为1:1～3:0.02～0.08，优选为1:1:0.05；和/或，所述Les-03与二氧六环的质量体积比1:10～30g/mL，优选为1:20g/mL；和/或，所述Les-05是通过对反应完成后所得的反应液依次进行浓缩、溶解、洗涤、干燥、过滤收集有机相、浓缩得到；优选地，所述溶解是利用乙酸乙酯溶解，Les-03与乙酸乙酯的质量体积比1:40～120g/mL，优选为1:80g/mL；所述洗涤是利用饱和的食盐水洗涤两次，Les-03与饱和的食盐水的质量体积比1:20～60g/mL，优选为1:40g/mL；所述干燥是利用饱和硫酸钠干燥；所述过滤是利用硅藻土过滤。
前述的式Les-05所示化合物在制备雷西纳德中的用途。
本发明提供了一种用前述式Les-05所示化合物制备雷西纳德的方法，它包括以下步骤：
式中，R3选自C1～C2烷基；
1)制备Les-07：将Les-05、铜催化剂、Les-06、吡啶依次加入溶剂中，反应完成后，得到Les-07；
2)制备Les-08：将Les-07、液溴依次加入乙腈和吡啶的混合溶液中，反应完成后，得到Les-08；
3)制备Les-09：将Les-08溶解在强碱水溶液中，反应完成后，得雷西纳德。
步骤1)中，所述反应温度为10～30℃，优选为25℃；和/或，所述反应时间为12±1h；和/或，所述铜催化剂为醋酸铜或氯化铜；和/或，所述溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；和/或，所述Les-05、Les-06、铜催化剂的摩尔比为1:1～2:0.5～1.5，优选为1:1.6:1；和/或，所述Les-05、溶剂、吡啶的投料比为1:20～40:0.5～1.5g/mL/mL，优选为1:30:1g/mL/mL；所述Les-07是通过对反应完成后所得的反应液依次进行稀释、洗涤、干燥有机相、浓缩、过滤得到；优选地，所述稀释是利用二氯甲烷或四氢呋喃稀释；所述洗涤是利用饱和食盐水洗涤；所述干燥是利用无水硫酸钠干燥有机相。
步骤2)中，所述反应温度为10～30℃，优选为25℃；和/或，所述反应时间为1～3h，优选为2h；和/或，所述Les-07与液溴的摩尔比为1:0.5～2，优选为1:1；和/或，所述Les-07、乙腈、吡啶的投料比为1:2～10:0.5～2g/mL/mL，优选为1:12.5:0.75g/mL/mL；和/或，所述Les-08是通过对反应完成后所得的反应物依次进行溶解、洗涤、收集有机相、干燥、浓缩、过滤得到；优选地，所述溶解是利用乙酸乙酯溶解反应物，Les-07与乙酸乙酯的质量体积比1:10～30g/mL，优选为1:25g/mL；和/或，所述洗涤是利用饱和的食盐水洗涤2次，Les-07与饱和食盐水的质量体积比1:10～30g/mL，优选为1:25g/mL；和/或，所述干燥是利用硫酸钠干燥。
步骤3)中，所述反应温度为10～30℃，优选为25℃；和/或，所述反应时间为1-3h，优选为2h；和/或，所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾；和/或，所述Les-08与强碱的摩尔比为1:10～30，优选为1:20；和/或，所述雷西纳德是通过对反应完成后所得的反应液依次进行调节反应液pH至2-4、萃取、析晶、过滤、干燥得到；优选地，所述反应液pH为3；和/或，所述调节反应液pH是利用24％氢氯酸调节；和/或，所述萃取是利用乙酸乙酯萃取，Les-08与乙酸乙酯的质量体积比1:20～60g/mL，优选为1:50g/mL；和/或，所述析晶是通过加入正庚烷，Les-08与正庚烷的质量体积比为1:10～30g/mL，优选为1:25g/mL。
本发明中所述“常温”为10～30℃。
所述“过夜”为12±1小时。
所述“卤素”为F、Cl、Br、I。
所述“C1～C3烷基”为碳原子数为1～3的直链或支链烷烃。
本发明提供了一种雷西纳德的制备方法，该方法具有路线短、收率高、成本低的优势。本发明工艺路线短，仅涉及5步，工艺路线的关键步骤为经典的铃木偶联反应，可靠性高，重复性好，特别是Les-05为新的化合物，其偶联时选择性高，使得反应产物纯度高，易于后处理，所得终产品质量可控；本发明起始原料已商业化，价格低廉易得，成本较低；本发明方法所用试剂均为无毒或低毒的常规试剂，对操作人员基本无害，对环境基本无污染；这些优势使得本发明适合商业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为雷西纳德1HNMR图谱；
图2为雷西纳德ESI-MS图谱；
图3为雷西纳德1H NMR标准图谱；
图4为雷西纳德ESI-MS标准图谱。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
1，4-二溴-萘(Les-01)：盐城龙升化工有限公司提供；
环丙基硼酸(Les-02)：盐城龙升化工有限公司提供；
双联频哪醇硼酸酯(Les-04)：大连联华化学有限公司提供；
4H-1,2,4三唑-3-基巯基)乙酸甲酯(Les-06)：大连联华化学有限公司提供。
雷西纳德的合成路线为：
实施例1雷西纳德的合成方法
(1)Les-03的合成
将572mg的1，4-二溴-萘置于100mL烧瓶中，加入20mL二氧六环和20mL的2mol/L碳酸钾溶液，搅拌均匀后，继续加入176mg环丙基硼酸以及100mg四(三苯基膦)钯，然后通入氮气交换10分钟，在氮气保护下，100℃下加热回流4小时，HPLC检测反应，待反应完成后，向反应液中加入20mL乙酸乙酯进行萃取，连续萃取2次，然后加入饱和食盐水洗涤2次，每次20mL，合并有机相后减压浓缩，过滤，得1-溴-4-环丙基-萘430mg，收率为87％；纯度为96.5％。
(2)Les-05的合成
将250mg的1-溴-4-环丙基-萘置于100mL烧瓶中，加入5mL二氧六环溶剂溶解，接着加入260mg双联频哪醇硼酸酯，12.5mg的Pd(DPPF)2催化剂，整个反应体系置于氮气保护下，加热至100℃反应16h，TLC跟踪反应进程，反应完毕后，将反应液减压浓缩，然后用20mL乙酸乙酯溶解，再加入饱和的食盐水洗涤两次，每次10mL，最后再将有机相用饱和硫酸钠干燥，用硅藻土(预先用甲醇和乙酸乙酯洗涤)过滤，浓缩滤液，得2-(4-环丙基-1-萘基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼戊环282mg，收率为95％；纯度为98.2％。
(3)Les-07的合成
将340mg的2-(4-环丙基-1-萘基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼戊环置于100mL烧杯中，加入10mL二氯甲烷溶液，搅拌溶解，依次加入200mg醋酸铜、360mg的(4H-1,2,4三唑-3-基巯基)乙酸甲酯和0.3mL吡啶，此混合物在常温下搅拌过夜，所得反应液用20mL二氯甲烷稀释，用20mL饱和食盐水洗涤，收集有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过滤，得2-(4-(4-环丙基-1-萘基)-4氢-1,2,4三唑-3-基硫烷基)乙酸甲酯282mg，收率为72％；纯度为98.7％。
(4)Les-08的合成
将418mg的2-(4-(4-环丙基-1-萘基)-4氢-1,2,4三唑-3-基硫烷基)乙酸甲酯置于100mL烧瓶中，加入乙腈5mL、吡啶0.3mL，搅拌溶解，待溶解完全后，以0.5mL/min的速度滴加1mL的1mol/L液溴Br2-乙腈溶液，滴加完毕，常温反应2h，反应完成后向反应物中加入20mL乙酸乙酯溶解，再加入饱和的食盐水洗涤两次，每次10mL，收集有机相用饱和硫酸钠干燥，减压浓缩，过滤，得2-(5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4氢-1,2,4三唑-3-基硫烷基)乙酸甲酯436mg，收率为84.5％；纯度为99.2％。
(5)Les-09的合成
将418mg的2-(5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4氢-1,2,4三唑-3-基硫烷基)乙酸甲酯置于100mL烧瓶中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液10mL，常温反应2h，加入24％的氢氯酸调节混合物pH为3，然后用20mL乙酸乙酯萃取，再添加10mL正庚烷，析晶，过滤，烘干，得产物2-(5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4氢-1,2,4三唑-3-基硫烷基)乙酸360mg，收率为89.1％；纯度为99.6％。
实施例2雷西纳德的合成方法
(1)Les-03的合成
将28.6g的1，4-二溴-萘置于10L烧瓶中，加入1L的二氧六环和1L的2mol/L碳酸钠溶液，搅拌均匀后，继续加入17.6g环丙基硼酸以及7.5g四(三苯基膦)钯，然后通入氮气交换10分钟，在氮气保护下，100℃下加热回流5小时，HPLC检测反应，待反应完成后，向反应物中加入2L乙酸乙酯进行萃取，连续萃取2次，然后加入饱和食盐水洗涤2次，每次2L，合并有机相后减压浓缩，过滤，得1-溴-4-环丙基-萘18.8g，收率76.4％；纯度为96.1％。
(2)Les-05的合成
将12.5g的1-溴-4-环丙基-萘置于10L烧瓶中，加入0.5L二氧六环溶剂溶解，接着加入26g双联频哪醇硼酸酯，和625mg的Pd(DPPF)2催化剂，整个反应体系置于氮气保护下，加热至100℃反应18h，TLC跟踪反应进程，反应完毕后，将反应液减压浓缩，然后用2L乙酸乙酯溶解，再加入饱和的食盐水洗涤两次，每次1L，最后再将有机相用饱和硫酸钠干燥，用硅藻土(预先用甲醇和乙酸乙酯洗涤)过滤，浓缩滤液，得2-(4-环丙基-1-萘基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼戊环14.4g，收率96.3％；纯度为98.5％。
(3)Les-07的合成
将34g的2-(4-环丙基-1-萘基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼戊环置于10L烧杯中，加入1L四氢呋喃溶液，搅拌溶解，依次加入15g氯化铜、36g(4H-1,2,4三唑-3-基巯基)乙酸甲酯和30mL吡啶，此混合物在常温下搅拌过夜，所得反应液用2L二氯甲烷稀释，用2L饱和食盐水洗涤，收集有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过滤，得2-(4-(4-环丙基-1-萘基)-4氢-1,2,4三唑-3-基硫烷基)乙酸甲酯32g，收率82％；纯度为98.1％。。
(4)Les-08的合成
将32g的2-(4-(4-环丙基-1-萘基)-4氢-1,2,4三唑-3-基硫烷基)乙酸甲酯置于10L烧瓶中，加入乙腈600mL、吡啶20mL，搅拌溶解，待溶解完全后，以10mL/min的速度滴加90mL的1mol/L液溴Br2-乙腈溶液，滴加完毕，常温反应2h，反应完成后向反应物中加入2L乙酸乙酯溶解，再加入饱和的食盐水洗涤两次，每次1L，收集有机相用饱和硫酸钠干燥，减压浓缩，过滤，得2-(5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4氢-1,2,4三唑-3-基硫烷基)乙酸甲酯34.5g，收率87.3％；纯度为98.2％。
(5)Les-09的合成
将21g的2-(5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4氢-1,2,4三唑-3-基硫烷基)乙酸甲酯置于10L烧瓶中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液1L，常温反应1.5h，加入24％的氢氯酸调节混合物pH为4，然后用2L乙酸乙酯萃取，再添加1L正庚烷，析晶，过滤，烘干，得产物2-(5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4氢-1,2,4三唑-3-基硫烷基)乙酸16.8g，收率88％；纯度为99.4％。
实施例3雷西纳德的合成方法
(1)Les-03的合成
将286g的1，4-二溴-萘置于100L烧瓶中，加入10L的四氢呋喃和10L的三乙胺，搅拌均匀后，继续加入176g环丙基硼酸以及75g四(三苯基膦)钯，然后通入氮气交换15分钟，在氮气保护下，100℃下加热回流5小时，HPLC检测反应，待反应完成后，向反应物中加入20L乙酸乙酯进行萃取，连续萃取2次，然后加入饱和食盐水洗涤2次，每次20L，合并有机相后减压浓缩，过滤，得1-溴-4-环丙基-萘185g，收率75.2％；纯度为95.6％。
(2)Les-05的合成
将125g的1-溴-4-环丙基-萘置于100L烧瓶中，加入0.5L四氢呋喃溶剂溶解，接着加入260g双联频哪醇硼酸酯，和6.25g的Pd(DPPF)2催化剂，整个反应体系置于氮气保护下，加热至100℃反应18h，TLC跟踪反应进程，反应完毕后，将反应液减压浓缩，然后用20L乙酸乙酯溶解，再加入饱和的食盐水洗涤两次，每次10L，最后再将有机相用饱和硫酸钠干燥，用硅藻土(预先用甲醇和乙酸乙酯洗涤)过滤，浓缩滤液，得2-(4-环丙基-1-萘基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼戊环142g，收率95.2％；纯度为98.3％。
(3)Les-07的合成
将340g的2-(4-环丙基-1-萘基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环置于100L烧杯中，加入10L四氢呋喃溶液，搅拌溶解，依次加入200g醋酸铜、360g(4H-1,2,4三唑-3-基巯基)乙酸甲酯和400mL吡啶，此混合物在常温下搅拌过夜，所得反应液用20L二氯甲烷稀释，用20L饱和食盐水洗涤，收集有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过滤，得2-(4-(4-环丙基-1-萘基)-4氢-1,2,4三唑-3-基硫烷基)乙酸甲酯313g，收率80％；纯度为97.7％。
(4)Les-08的合成
将170g的2-(4-(4-环丙基-1-萘基)-4氢-1,2,4三唑-3-基硫烷基)乙酸甲酯置于100L烧瓶中，加入二氯甲烷5L、吡啶300mL，搅拌溶解，待溶解完全后，以20mL/min的速度滴加420mL的1mol/L液溴Br2-乙腈溶液，滴加完毕，常温反应2h，反应完成后向反应物中加入用20L乙酸乙酯溶解，再加入饱和的食盐水洗涤两次，每次10L，收集有机相用饱和硫酸钠干燥，减压浓缩，过滤，得2-(5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4氢-1,2,4三唑-3-基硫烷基)乙酸甲酯179g，收率85.2％；纯度为98.3％。
(5)Les-09的合成
将123g的2-(5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4氢-1,2,4三唑-3-基硫烷基)乙酸甲酯置于100L烧瓶中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液10L，常温反应2h，加入24％的氢氯酸调节混合物pH为3，然后用20L乙酸乙酯萃取，再添加10L正庚烷，析晶，过滤，烘干，得产物2-(5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4氢-1,2,4三唑-3-基硫烷基)乙酸99g，收率89％；纯度为99.5％。
试验例1 1H NMR和ESI-MS图谱研究
取实施例1制得的雷西纳德原料，对其进行1H NMR和ESI-MS图谱试验研究，结果见图1和图2。
解析图一的1H NMR谱(400MHz,CDCl3)δ:8.57(1H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.69(1H，t，J＝7.2Hz，Ar-H),7.61(1H，t，J＝7.2Hz，Ar-H),7.38(2H，m，Ar-H),7.21(1H，d，J＝8.4，Ar-H),3.91(2H，m，羧基-H)，2.45(1H，m，环丙基-CH)，1.20(2H，m，环丙基-CH2)，0.90(2H，m，环丙基-CH2)。
解析图2的ESI-MS图谱：402.0[M+H]+。
雷西纳德标准图谱见图3和图4。上述图谱与雷西纳德标准图谱基本一致，说明本发明实施例1所得产品即为雷西纳德。
综上，本发明提供了一种雷西纳德的制备方法，该方法具有路线短、收率高、成本低的优势。本发明工艺路线短，仅涉及5步，工艺路线的关键步骤为经典的铃木偶联反应，可靠性高，重复性好，特别是Les-05为新的化合物，其偶联时选择性高，使得反应产物纯度高，易于后处理，所得终产品质量可控；本发明起始原料已商业化，价格低廉易得，成本较低；本发明方法所用试剂均为无毒或低毒的常规试剂，对操作人员基本无害，对环境基本无污染；这些优势使得本发明适合商业化生产。

Claims (9)

1.一种式Les-05所示化合物，其特征在于：它的结构式如下：
式中，R2选自H或C1～C3烷基。
2.一种制备式Les-05所示化合物的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
式中，X选自卤素或三氟甲磺酸；R1和R2各自独立地选自H或C1～C3烷基；
(1)制备Les-03：将Les-01、Les-02、四(三苯基膦)钯依次加入溶剂和碱的混合溶液中，在氮气保护下，反应完成后，得到Les-03；
(2)制备Les-05：将Les-03、Les-04、Pd(DPPF)2依次加入二氧六环中，在氮气保护下，反应完成后，得到Les-05。
3.根据权利要求2所述的制备式Les-05所示化合物的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应时间为2-6h，优选为4h；和/或，所述反应温度为60～130℃，优选为100℃；和/或，所述溶剂为二氧六环或四氢呋喃；和/或，所述碱为三乙胺或强碱弱酸盐，优选为碳酸钠或碳酸钾；和/或，所述Les-01、Les-02、四(三苯基膦)钯、碱的摩尔比为1：1～3：0.1～0.4:10～30，优选为1:1:0.2:20；和/或，所述Les-01与溶剂的质量体积比为1:20～40g/mL，优选为1:30g/mL；和/或，所述Les-03是通过对反应完成后所得的反应液依次进行萃取、洗涤、浓缩、过滤得到；优选地，所述萃取是利用乙酸乙酯萃取2次，Les-01与乙酸乙酯的质量体积比为1:20～40g/mL，优选为1:30g/mL；所述洗涤是利用饱和食盐水洗涤2次，Les-01与饱和食盐水的质量体积比为1:20～40g/mL，优选为1:30g/mL。
4.根据权利要求1所述的制备式Les-05所示化合物的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应时间为10-20h，优选为16h；和/或，所述反应温度为60～130℃，优选为100℃；和/或，所述Les-03、Les-04、Pd(DPPF)2的摩尔比为1:1～3:0.02～0.08，优选为1:1:0.05；和/或，所述Les-03与二氧六环的质量体积比1:10～30g/mL，优选为1:20g/mL；和/或，所述Les-05是通过对反应完成后所得的反应液依次进行浓缩、溶解、洗涤、干燥、过滤收集有机相、浓缩得到；优选地，所述溶解是利用乙酸乙酯溶解，Les-03与乙酸乙酯的质量体积比1:40～120g/mL，优选为1:80g/mL；所述洗涤是利用饱和的食盐水洗涤两次，Les-03与饱和的食盐水的质量体积比1:20～60g/mL，优选为1:40g/mL；所述干燥是利用饱和硫酸钠干燥；所述过滤是利用硅藻土过滤。
5.权利要求1所述的式Les-05所示化合物在制备雷西纳德中的用途。
6.一种用权利要求1所述的式Les-05所示化合物制备雷西纳德的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
式中，R3选自C1～C2烷基；
1)制备Les-07：将Les-05、铜催化剂、Les-06、吡啶依次加入溶剂中，反应完成后，得到Les-07；
2)制备Les-08：将Les-07、液溴依次加入乙腈和吡啶的混合溶液中，反应完成后，得到Les-08；
3)制备Les-09：将Les-08溶解在强碱水溶液中，反应完成后，得雷西纳德。
7.根据权利要求6所述的制备雷西纳德中间体的方法，其特征在于：步骤1)中，所述反应温度为10～30℃，优选为25℃；和/或，所述反应时间为12±1h；和/或，所述铜催化剂为醋酸铜或氯化铜；和/或，所述溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；和/或，所述Les-05、Les-06、铜催化剂的摩尔比为1:1～2:0.5～1.5，优选为1:1.6:1；和/或，所述Les-05、溶剂、吡啶的投料比为1:20～40:0.5～1.5g/mL/mL，优选为1:30:1g/mL/mL；所述Les-07是通过对反应完成后所得的反应液依次进行稀释、洗涤、干燥有机相、浓缩、过滤得到；优选地，所述稀释是利用二氯甲烷或四氢呋喃稀释；所述洗涤是利用饱和食盐水洗涤；所述干燥是利用无水硫酸钠干燥有机相。
8.根据权利要求6所述的制备雷西纳德的方法，其特征在于：步骤2)中，所述反应温度为10～30℃，优选为25℃；和/或，所述反应时间为1～3h，优选为2h；和/或，所述Les-07与液溴的摩尔比为1:0.5～2，优选为1:1；和/或，所述Les-07、乙腈、吡啶的投料比为1:2～10:0.5～2g/mL/mL，优选为1:12.5:0.75g/mL/mL；和/或，所述Les-08是通过对反应完成后所得的反应物依次进行溶解、洗涤、收集有机相、干燥、浓缩、过滤得到；优选地，所述溶解是利用乙酸乙酯溶解反应物，Les-07与乙酸乙酯的质量体积比1:10～30g/mL，优选为1:25g/mL；和/或，所述洗涤是利用饱和的食盐水洗涤2次，Les-07与饱和食盐水的质量体积比1:10～30g/mL，优选为1:25g/mL；和/或，所述干燥是利用硫酸钠干燥。
9.根据权利要求6所述的制备雷西纳德的方法，其特征在于：步骤3)中，所述反应温度为10～30℃，优选为25℃；和/或，所述反应时间为1-3h，优选为2h；和/或，所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾；和/或，所述Les-08与强碱的摩尔比为1:10～30，优选为1:20；和/或，所述雷西纳德是通过对反应完成后所得的反应液依次进行调节反应液pH至2-4、萃取、析晶、过滤、干燥得到；优选地，所述反应液pH为3；和/或，所述调节反应液pH是利用24％氢氯酸调节；和/或，所述萃取是利用乙酸乙酯萃取，Les-08与乙酸乙酯的质量体积比1:20～60g/mL，优选为1:50g/mL；和/或，所述析晶是通过加入正庚烷，Les-08与正庚烷的质量体积比为1:10～30g/mL，优选为1:25g/mL。
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Denomination of invention: A preparation method of racinard

Effective date of registration: 20211122

Granted publication date: 20200811

Pledgee: Bank of Chengdu science and technology branch of Limited by Share Ltd.

Pledgor: CHENGDU MIRACLE PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

Registration number: Y2021510000275