CN103641840B - 一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法。所述方法包括步骤：（1）利用浓硝酸、乙酸和乙酸酐制备硝化试剂，直接硝化异山梨醇得到硝酸异山梨酯混合物；（2）加水淬灭反应，0℃～5℃析出2,5-二硝酸异山梨酯，并过滤去除；（3）滤液与氢氧化钠反应制备单硝酸异山梨酯钠盐水合物得沉淀，过滤，水解钠盐；（4）经萃取、浓缩、重结晶得高纯度的5-单硝酸异山梨酯。本发明所述制备方法简单，安全，易操作，反应周期短，杂质易除，收率与纯度较高，为工业化生产奠定了基础。

Description

一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法
技术领域
本发明涉及医药合成及纯化技术领域，具体涉及一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法。
背景技术
5-单硝酸异山梨酯，化学名1，4，3，6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯，又名单硝酸异山梨酯，是硝酸异山梨酯在体内的主要生物活性代谢物，通过释放一氧化氮激活鸟苷酸环化酶，松弛血管平滑肌使外周动脉和特别是静脉扩张。5-单硝酸异山梨酯适应于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗，自八十年代上市以来，广泛应用于临床，受到广大患者的的普遍欢迎。
因合成5-单硝酸异山梨酯的工艺与纯化步骤繁琐、收率低，导致成本高，工业化生产受限。目前具有工业价值的路线主要有三条：
路线1：
采用间接硝化法，其中专利US4371703、US4065488、CN1618798A；严福安等“5-单硝酸异山梨醇酯的合成研究（）(武汉化工学报，1997，19(1)：25-27)”、严福安等“5-单硝酸异山梨醇酯的合成研究（）(精细化工，1998，15(3)：50-53)”、刘红霞“离子液体中乙酸异山梨醇酯的合成(应用化学，2008，25(12)：1502-1504)”等文献报道了此类方法。该路线可总结为以异山梨醇为起始原料，通过乙酰酯化2位进行保护，再进行硝化5位，最后水解2位乙酯基，得5-单硝酸异山梨酯。但该路线合成工艺路线长、部分路线采用催化剂导致成本过高。同时，选择性酰化工艺条件难控制，生成副产物不易除去，导致产物纯化困难、收率不高。
路线2
采用直接硝化法，其中专利US3886186、JP5529996、GermanPat.No.2221080；I.G.Czizmadia，L.D.Hayward“Photochem.Photobiol.4657(1965)”、L.D.Hayward“Synthesisofisosorbide-5-mononitrate（Can.J.Chem，1967，（45）：2191）、LucchiO.De.“Chemoselectivereductionofisosorbide-2,5-dinitrate(GazzettaChimicaItaliana，1897，(17)：173)”等文献报道了此类方法。该路线以异山梨醇为原料，用发烟硝酸直接硝化，生成物质为混合物，后处理采用柱层析等方法。但该路线收率低，硝化过程中用到发烟硝酸，挥发有毒气体，且后处理采用柱层析等方法，不适应工业化生产。
路线3
采用选择性还原法，专利US4381400、EP0201067、CN1609108A；郑连义等“5-单硝酸异山梨醇酯的合成（河北科技大学学报，2002，23(4):25-27）”、白银娟“硼氢化钠在有机合成中的研究进展（应用化学，2002，19(5):409-415）”、K.S.Ravikumar“Highlychemoselectivereductionof2,5-dinitro-1,4:3,6-dianhydro
-D-glucitiolwithtitanium（）（TetrahydroboratesSynthesis，1994(4):1031-1034）”等文献报道了此类方法。该路线首先制备得硝酸异山梨酯，后经选择性还原制备得5-单硝酸异山梨酯。该路线的不足之处在于选择性还原并不彻底，仍然会有2-单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯混合于产物中，给纯化带来了难度。同时，选择性还原剂、催化剂成本较高，导致成本过高。
发明内容
本发明的目的在于针对现有工艺技术的上述缺陷，提供一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法，所述方法简单，反应周期短，杂质易除，收率与纯度较高。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法，该方法包括如下步骤：
(1)利用乙酸、乙酸酐和浓硝酸制备硝化试剂，利用硝化试剂直接硝化异山梨醇得到硝酸异山梨酯混合物；浓硝酸与异山梨醇的反应摩尔比为1～1.5:1，硝化试剂硝化异山梨醇的反应温度为5℃～20℃；
(2)加水淬灭反应，反应液在0℃～5℃下析出2,5-二硝酸异山梨酯，过滤得滤液，除去副产物2,5-二硝酸异山梨酯；
(3)滤液与氢氧化钠反应制备单硝酸异山梨酯钠盐水合物沉淀，过滤，水解制得5-单硝酸异山梨酯粗品；
(4)经萃取、干燥、浓缩、重结晶得高纯度的5-单硝酸异山梨酯针状晶体。
对上述技术方案的进一步改进：所述硝化试剂的制备方法为：先将乙酸和乙酸酐混合，然后向两者的混合物中滴加浓硝酸，摩尔比为乙酸：乙酸酐：浓硝酸=1：1：1~1.2，浓硝酸滴加完毕后，保持反应30min，保持整个过程反应温度为-5℃～10℃。
对上述技术方案的进一步改进：所述步骤(1)中硝化试剂的制备温度优选-1℃～3℃。
对上述技术方案的进一步改进：所述步骤(1)中浓硝酸与异山梨醇的摩尔比优选1.1～1.2:1。
对上述技术方案的进一步改进：所述步骤(1)中硝化试剂硝化异山梨醇的反应温度优选10℃～15℃。
对上述技术方案的进一步改进：所述步骤(4)中所用重结晶溶剂为二氯甲烷，二氯甲烷的体积与5-单硝酸异山梨酯粗品的质量比为3:1～5:1。
对上述技术方案的进一步改进：所述步骤(4)中所用重结晶溶剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为2:1～4:1。
对上述技术方案的进一步改进：乙酸乙酯和石油醚混合溶剂的体积与5-单硝酸异山梨酯粗品的质量比为3:1～5:1。
对上述技术方案的进一步改进：所述萃取采用乙酸乙酯萃取三次。
与现有技术相比，本发明的优点和技术效果是：本发明所涉及的一种5-单硝酸异山梨酯的制备纯化工艺，操作方法简单，而且使用的重结晶试剂来源广泛，价格低廉，安全环保，本发明通过实验证明纯化后的晶体纯度达到99%以上；而且本发明通过硝化试剂与异山梨醇发生反应，反应周期短，且产生的杂质易除，最终目的产物的收率与纯度较高，适用于工业化生。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。以下实施例旨在详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
本实施例5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法如下：
1、在100mL干燥的三口瓶中，加入乙酸（3.6g，60mmol），乙酸酐（6.12g，60mmol），保持反应内温在0±1℃下，开始滴加浓硝酸（5.82g，60mmol），滴加时间为30min制备成硝化试剂（乙酸和乙酸酐对浓硝酸进行活化）。滴加完毕后，保持0±1℃反应30min。
将制备好的硝化试剂缓慢滴加到装有异山梨醇（8.76g，60mmol）、乙酸10mL和乙酸酐5mL的250mL单口瓶中（硝化试剂中经活化的浓硝酸和异山梨醇发生反应，此处添加的乙酸和乙酸酐作为溶剂），保持反应温度为12±2℃，滴加时间为1h。滴加完毕后，保持12±2℃反应2h。
2、向反应液中加入100mL水，淬灭反应。将反应液于0℃下静置析晶3h，有白色固体析出，趁冷过滤，滤饼为反应产生的副产物2,5-二硝酸异山梨酯。
3、滤液置于0℃下搅拌，开始滴加30%的氢氧化钠溶液，至PH为13，开始有白色固体析出，将反应温度降至-5℃下搅拌1h，过滤，滤饼为白色固体。将滤饼至于100mL单口瓶中，加入50mL水，于室温下用1M的盐酸调PH至中性，反应液澄清。
4、用乙酸乙酯萃取水相三次，每次50mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得白色固体粗品5.80g。将粗品用20mL乙酸乙酯和6mL石油醚的混合溶剂溶解，过滤，滤液中加入晶种，5℃下静置析晶6h，有白色针状固体析出，过滤，干燥，得精制的5-单硝酸异山梨酯4.52g，以异山梨醇为原料的总收率为39.44%。经测定熔点为89.5-90.2℃，HPLC测得纯度为99.92%，核磁氢谱为1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ：5.56(1H,brs)、5.06(1H,t)、4.45(1H,d)、4.32(1H,d)、4.01-3.82(4H,m)、1.71(1H,s)。
实施例2
本实施例5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法如下：
1、在100mL干燥的三口瓶中，加入乙酸（3.6g，60mmol），乙酸酐（6.12g，60mmol），保持反应内温在-5±1℃下，开始滴加浓硝酸（6.98g，72mmol），滴加时间为30min。滴加完毕后，保持-5±1℃反应45min。
将制备好的硝化试剂缓慢滴加到装有异山梨醇（8.76g，60mmol）、乙酸10mL和醋酸酐5mL的250mL单口瓶中，保持反应温度为15±2℃，滴加时间为1h。滴加完毕后，保持15±2℃反应2h。
2、向反应液中加入100mL水，淬灭反应。将反应液于0℃下静置析晶3h，有白色固体析出，趁冷过滤，滤饼为反应产生的副产物2,5-二硝酸异山梨酯。
3、过滤后的滤液置于0℃下搅拌，开始滴加30%的氢氧化钠溶液，至PH为13，开始有白色固体析出，将反应温度降至-5℃下搅拌1h，过滤，滤饼为白色固体。将滤饼至于100mL单口瓶中，加入50mL水，于室温下用1M的盐酸调PH至中性，反应液澄清。
4、用乙酸乙酯萃取水相三次，每次50mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得白色固体粗品5.62g。将粗品用17mL乙酸乙酯和6mL石油醚的混合溶剂溶解，过滤，滤液中加入晶种，5℃下静置析晶6h，有白色针状固体析出，过滤，干燥，得精制的5-单硝酸异山梨酯4.38g，以异山梨醇为原料的总收率为38.22%。经测定熔点为89.1-90.5℃，HPLC测得纯度为99.87%，核磁氢谱为1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ：5.55(1H,brs)、5.06(1H,t)、4.46(1H,d)、4.31(1H,d)、4.02-3.84(4H,m)、1.70(1H,s)。
实施例3
本实施例5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法如下：
1、在100mL干燥的三口瓶中，加入乙酸（3.6g，60mmol），乙酸酐（6.12g，60mmol），保持反应内温在0±1℃下，开始滴加浓硝酸（6.98g，72mmol），滴加时间为30min。滴加完毕后，保持0±1℃反应30min。
将制备好的硝化试剂缓慢滴加到装有异山梨醇（8.76g，60mmol）、乙酸10mL和醋酸酐5mL的250mL单口瓶中，保持反应温度为12±2℃，滴加时间为1h。滴加完毕后，保持12±2℃反应2h。
2、向反应液中加入100mL水，淬灭反应。将反应液于0℃下静置析晶3h，有白色固体析出，趁冷过滤，滤饼为反应产生的副产物2,5-二硝酸异山梨酯。
3、过滤后的滤液置于0℃下搅拌，开始滴加30%的氢氧化钠溶液，至PH为13，开始有白色固体析出，将反应温度降至-5℃下搅拌1h，过滤，滤饼为白色固体。将滤饼至于100mL单口瓶中，加入50mL水，于室温下用1M的盐酸调PH至中性，反应液澄清。
4、用乙酸乙酯萃取水相三次，每次50mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得白色固体粗品6.01g。将粗品用18mL乙酸乙酯和6mL石油醚的混合溶剂溶解，过滤，滤液中加入晶种，5℃下静置析晶6h，有白色针状固体析出，过滤，干燥，得精制的5-单硝酸异山梨酯4.76g，以异山梨醇为原料的总收率为41.53%。经测定熔点为89.7-90.7℃，HPLC测得纯度为99.96%，核磁氢谱为1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ：5.55(1H,brs)、5.05(1H,t)、4.46(1H,d)、4.32(1H,d)、4.01-3.83(4H,m)、1.70(1H,s)。
实施例4：5-单硝酸异山梨酯粗品的纯化
称取制得的所述5-单硝酸异山梨酯粗品3g，加入到100mL单口瓶中，加入乙酸乙酯12mL，石油醚3mL，加热溶解后，过滤，滤液中加入晶种，5℃下静置析晶6h，有白色针状固体析出，过滤，干燥，得精制的5-单硝酸异山梨酯2.08g，精制收率为69.33%，经测定熔点为89.5-90.6℃，HPLC测得纯度为99.91%。
实施例5：5-单硝酸异山梨酯粗品的纯化
称取制得的所述5-单硝酸异山梨酯粗品3g，加入到100mL单口瓶中，加入乙酸乙酯9mL，石油醚3mL，加热溶解后，过滤，滤液中加入晶种，5℃下静置析晶6h，有白色针状固体析出，过滤，干燥，得精制的5-单硝酸异山梨酯2.28g，精制收率为76%，经测定熔点为89.7-90.6℃，HPLC测得纯度为99.88%。
实施例6：5-单硝酸异山梨酯粗品的纯化
称取制得的所述5-单硝酸异山梨酯粗品3g，加入到100mL单口瓶中，加入乙酸乙酯10mL，石油醚2mL，加热溶解后，过滤，滤液中加入晶种，5℃下静置析晶6h，有白色针状固体析出，过滤，干燥，得精制的5-单硝酸异山梨酯1.92g，精制收率为64%，经测定熔点为89.8-90.6℃，HPLC测得纯度为99.92%。
实施例7：5-单硝酸异山梨酯粗品的纯化
称取制得的所述5-单硝酸异山梨酯粗品3g，加入到100mL单口瓶中，加入二氯甲烷12mL，加热溶解后，过滤，滤液中加入晶种，5℃下静置析晶6h，有白色针状固体析出，过滤，干燥，得精制的5-单硝酸异山梨酯2.30g，精制收率为76.67%，经测定熔点为89.7-90.4℃，HPLC测得纯度为99.89%。
实施例8：5-单硝酸异山梨酯粗品的纯化
称取制得的所述5-单硝酸异山梨酯粗品3g，加入到100mL单口瓶中，加入二氯甲烷15mL，加热溶解后，过滤，滤液中加入晶种，5℃下静置析晶6h，有白色针状固体析出，过滤，干燥，得精制的5-单硝酸异山梨酯2.10g，精制收率为70%，经测定熔点为89.6-90.5℃，HPLC测得纯度为99.95%。
本发明所述5-单硝酸异山梨酯粗品的纯化中，重结晶溶剂的体积的单位为mL，5-单硝酸异山梨酯粗品的质量单位为g。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims (8)

1.一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)利用乙酸、乙酸酐和浓硝酸制备硝化试剂，利用硝化试剂直接硝化异山梨醇得到硝酸异山梨酯混合物；浓硝酸与异山梨醇的反应摩尔比为1-1.2:1，硝化试剂硝化异山梨醇的反应温度为10℃-17℃；
所述硝化试剂的制备方法为：先将乙酸和乙酸酐混合，然后向两者的混合物中滴加浓硝酸，摩尔比为乙酸：乙酸酐：浓硝酸=1:1:1-1.2，浓硝酸滴加完毕后，保持反应30min，保持整个过程反应温度为-6℃-1℃；
(2)加水淬灭反应，反应液在0℃-5℃下析出2,5-二硝酸异山梨酯，过滤得滤液，除去副产物2,5-二硝酸异山梨酯；
(3)滤液与氢氧化钠反应制备单硝酸异山梨酯钠盐水合物沉淀，过滤，水解制得5-单硝酸异山梨酯粗品；
(4)经萃取、干燥、浓缩、重结晶得5-单硝酸异山梨酯针状晶体。
2.根据权利要求1所述的一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法，其特征在于：所述步骤(1)中硝化试剂的制备温度为-1℃-1℃。
3.根据权利要求1所述的一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法，其特征在于：所述步骤(1)中浓硝酸与异山梨醇的摩尔比为1.1-1.2:1。
4.根据权利要求1所述的一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法，其特征在于：所述步骤(1)中硝化试剂硝化异山梨醇的反应温度为10℃-15℃。
5.根据权利要求1所述的一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法，其特征在于：所述步骤(4)中所用重结晶溶剂为二氯甲烷，二氯甲烷的体积与5-单硝酸异山梨酯粗品的质量比为3:1-5:1。
6.根据权利要求1所述的一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法，其特征在于：所述步骤(4)中所用重结晶溶剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为2:1-4:1。
7.根据权利要求6所述的一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法，其特征在于：乙酸乙酯和石油醚混合溶剂的体积与5-单硝酸异山梨酯粗品的质量比为3:1-5:1。
8.根据权利要求6所述的一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法，其特征在于：所述萃取采用乙酸乙酯萃取三次。
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