CN103254197A - 一种盐酸阿那格雷的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种盐酸阿那格雷的制备方法，涉及化学原料的制备方法。本发明是要解决现有盐酸阿那格雷合成路线较长，合成路线中使用有毒试剂氰化亚铜，产物杂质较多，产品难以纯化，成本单耗高的技术问题。方法为：一、制备2，3-二氯苯甲醇；二、制备2，3-二氯-6-硝基苯甲醇；三、制备2，3-二氯-6-硝基-苄基氯；四、制备N-(2，3-二氯-6-硝基苯甲基)甘氨酸乙酯盐酸盐；五、制备N-(6-氨基-2，3-二氯苯甲基)甘氨酸乙酯；六、制备盐酸阿那格雷粗品；七、制备盐酸阿那格雷。本发明合成工艺简易、合成路线较短，成本单耗低，产率高，反应过程产生的三废少，适合工业化生产。本发明应用于化学原料的制备领域。

Description

一种盐酸阿那格雷的制备方法

技术领域

本发明涉及化学原料的制备方法。

技术背景

血小板聚集抑制剂阿那格雷是一种口服抗血小板聚集药物，为环磷腺苷(cMAP)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，化学名6，7-二氯-1，2，3，5-四氢咪唑并-[2，1-b]喹唑啉-2-(3H)-酮，商品名Agrylin，由美国Robergts Phnaajeeutieals公司开发，1997年7月获准在美国上市。该药选择性强，无白细胞减少、贫血及致白血病的严重副作用。目前用于治疗原发性血小板增多症和骨髓增生性疾病所引起的血小板增多，是第一个被批准用于特发性血小板增多症的药物。该物质的化学式：

盐酸阿那格雷的合成方法，文献报道主要有三种：

方法一(US4146718)是以间氯苯胺为起始原料，经环合、氯化、还原等方法合成目标产物盐酸阿那格雷，具体合成路线如下：

该合成路线较长，并且产生较多的杂质，产品难纯化，致使该合成路线成本高；制备过程中使用到溴化氰，毒性较大。

方法二(Y amaguch i H，Ishik aw a F.Synt hesis an d react ion of 2-chloro-3，4-dihydrothienopyr imidines andqui nazol ines[J].Heterocycl Chem，1981，18(1)：67-70.)对盐酸阿那格雷的合成方法进行了改进，具体合成路线如下：

该合成方法仍以间氯苯胺为原料，而间氯苯胺价格昂贵，虽然总收率由8.3％提高到10％，但由于该条合成路线步骤较长，仍不适于工业化生产。

方法三：(US3932407)

该方法相对比较简单，但合成工艺中需要使用剧毒物氰化亚铜，存在不安全隐患，不适合工业扩大生产。

发明内容

本发明是要解决现有盐酸阿那格雷合成路线较长，合成路线中使用有毒试剂氰化亚铜，产物杂质较多，产品难以纯化，成本单耗高的技术问题，从而提供了一种盐酸阿那格雷的制备方法。

本发明的一种盐酸阿那格雷的制备方法是按以下步骤进行：

一、在三口瓶中加入2000mL的THF，在氮气保护下，加入硼氢化钠、路易斯酸和2，3-二氯苯甲酸，室温充分搅拌均匀后，滴加260～270g碘的THF溶液，滴加完后加热回流12～24h，然后冷却至室温，滴加甲醇至溶液澄清，减压浓缩，加入2000mL的质量浓度为20％的KOH溶液，在20～60℃温度下水解5～10h，然后用二氯甲烷/乙酸乙酯的混合溶剂萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，甲苯重结晶，得到白色固体2，3-二氯苯甲醇；其中，2，3-二氯苯甲酸、硼氢化钠和路易斯酸的摩尔比为1∶(2～3)∶(0.5～1.8)；

二、在温度为20～30℃下，将步骤一得到的2，3-二氯苯甲醇边搅拌边加入硝化试剂中，反应1～5h，得到反应液，然后将反应液倾倒在1000g的碎冰上剧烈搅拌至冰块融化有固体生成，减压抽滤，得固体，将固体溶于1000mL的二氯甲烷中，然后用水洗2～3次，保留有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压过滤，滤液减压蒸出溶剂，用石油醚重结晶，得到2，3-二氯-6-硝基苯甲醇；其中，硝化试剂由浓硫酸和浓硝酸按体积比为(1～3)∶1混合而成；

三、将步骤二得到的化合物2，3-二氯-6-硝基苯甲醇溶解在500mL的溶剂中，然后加入氯化试剂，回流2～8h，减压蒸馏，用乙酸乙酯重结晶，得到2，3-二氯-6-硝基-苄基氯；

四、将甘氨酸乙酯盐酸盐、三乙胺和700mL的质量浓度为95％的乙醇溶液加入到烧瓶中，升温回流，边回流边向反应釜内加入步骤三得到的2，3-二氯-6-硝基-苄基氯，添加完毕后继续回流，反应2～6h，减压抽滤，用无水乙醇洗滤饼，得滤液，减压蒸馏，蒸出溶剂，然后向剩余浓缩液内加入500mL的无水乙醇，搅拌下滴加浓盐酸，调节PH值为2，减压蒸干无水乙醇和水，再用750mL的无水乙醇重结晶，得到N-(2，3-二氯-6-硝基苯甲基)甘氨酸乙酯盐酸盐；其中，甘氨酸乙酯盐酸盐和三乙胺的摩尔比为1∶(1～5)；

五、将步骤四得到的N-(2，3-二氯-6-硝基苯甲基)甘氨酸乙酯盐酸盐溶于3000mL的浓盐酸中，20℃水浴下加入二水合氯化亚锡，搅拌，加料完毕，然后以4～8℃/min的速率升温至40～60℃反应1～5h，然后降温至10～15℃，减压抽滤，将滤饼混悬于水中，冰水浴下用氨水调节悬浊液PH值为9，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压抽滤，减压蒸馏出溶剂，加石油醚使固体析出，得到N-(6-氨基-2，3-二氯苯甲基)甘氨酸乙酯；其中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为(9～15)∶1；

六、将步骤五得到的N-(6-氨基-2，3-二氯苯甲基)甘氨酸乙酯加入1600mL的质量浓度为95％的乙醇中，搅拌溶解后，加入350mL的溴化氰溶液，室温搅拌10～20min后，加热回流继续反应10～20h，然后将反应液冷却至室温，40～80℃温度下水浴，减压蒸除溶剂，得到糊状固体，在糊状固体中加水，用饱和碳酸氢钠溶液调PH值为8～9，室温搅拌30～50min，抽滤，用水洗，减压干燥得到类白色固体，将类白色固体混悬于1000mL的乙腈中，搅拌下加入300～350mL的6N盐酸，加热回流搅拌6～10h后，降温冷却至室温至有固体析出，减压抽滤，固体用乙腈洗涤，干燥，得到盐酸阿那格雷粗品；

七、将步骤六得到的盐酸阿那格雷粗品在回流下溶于800mL的乙腈和280mL的6N盐酸的混合液中，回流10～20min，趁热抽滤，滤液以40～50r/min的速率搅拌2～4h，冷却至室温，析出晶体，抽滤，用少量乙腈洗涤，真空干燥，即得到盐酸阿那格雷。

本发明的合成路线如下所示：

本发明包含以下有益效果：

1、本发明选用廉价易得的2，3-二氯苯甲酸为起始原料，经过还原、硝化、氯代、酯化、还原、最后关环成盐而得目标产物盐酸阿那格雷，合成工艺简易、合成路线较短，成本单耗低，反应所得中间体均采用重结晶方法进行纯化，或直接进行下一步反应，因此产率高，反应过程产生的三废少，适合工业化生产；

2、本发明生产过程中无巨毒化合物的使用，比较安全；

3、本发明产品纯化后杂质数量少，单个杂质含量低，杂质谱简单；

4、本发明整个工艺操作简单，易于产业化。

具体实施方式

具体实施方式一：本实施方式的一种盐酸阿那格雷的制备方法是按以下步骤进行的：

一、在三口瓶中加入2000mL的THF，在氮气保护下，加入硼氢化钠、路易斯酸和2，3-二氯苯甲酸，室温充分搅拌均匀后，滴加260～270g碘的THF溶液，滴加完后加热回流12～24h，然后冷却至室温，滴加甲醇至溶液澄清，减压浓缩，加入2000mL的质量浓度为20％的KOH溶液，在20～60℃温度下水解5～10h，然后用二氯甲烷/乙酸乙酯的混合溶剂萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，甲苯重结晶，得到白色固体2，3-二氯苯甲醇；其中，2，3-二氯苯甲酸、硼氢化钠和路易斯酸的摩尔比为1∶(2～3)∶(0.5～1.8)；

二、在温度为20～30℃下，将步骤一得到的2，3-二氯苯甲醇边搅拌边加入硝化试剂中，反应1～5h，得到反应液，然后将反应液倾倒在1000g的碎冰上剧烈搅拌至冰块融化有固体生成，减压抽滤，得固体，将固体溶于1000mL的二氯甲烷中，然后用水洗2～3次，保留有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压过滤，滤液减压蒸出溶剂，用石油醚重结晶，得到2，3-二氯-6-硝基苯甲醇；其中，硝化试剂由浓硫酸和浓硝酸按体积比为(1～3)∶1混合而成；

三、将步骤二得到的化合物2，3-二氯-6-硝基苯甲醇溶解在500mL的溶剂中，然后加入氯化试剂，回流2～8h，减压蒸馏，用乙酸乙酯重结晶，得到2，3-二氯-6-硝基-苄基氯；

四、将甘氨酸乙酯盐酸盐、三乙胺和700mL的质量浓度为95％的乙醇溶液加入到烧瓶中，升温回流，边回流边向反应釜内加入步骤三得到的2，3-二氯-6-硝基-苄基氯，添加完毕后继续回流，反应2～6h，减压抽滤，用无水乙醇洗滤饼，得滤液，减压蒸馏，蒸出溶剂，然后向剩余浓缩液内加入500mL的无水乙醇，搅拌下滴加浓盐酸，调节PH值为2，减压蒸干无水乙醇和水，再用750mL的无水乙醇重结晶，得到N-(2，3-二氯-6-硝基苯甲基)甘氨酸乙酯盐酸盐；其中，甘氨酸乙酯盐酸盐和三乙胺的摩尔比为1∶(1～5)；

五、将步骤四得到的N-(2，3-二氯-6-硝基苯甲基)甘氨酸乙酯盐酸盐溶于3000mL的浓盐酸中，20℃水浴下加入二水合氯化亚锡，搅拌，加料完毕，然后以4～8℃/min的速率升温至40～60℃反应1～5h，然后降温至10～15℃，减压抽滤，将滤饼混悬于水中，冰水浴下用氨水调节悬浊液PH值为9，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压抽滤，减压蒸馏出溶剂，加石油醚使固体析出，得到N-(6-氨基-2，3-二氯苯甲基)甘氨酸乙酯；其中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为(9～15)∶1；

六、将步骤五得到的N-(6-氨基-2，3-二氯苯甲基)甘氨酸乙酯加入1600mL的质量浓度为95％的乙醇中，搅拌溶解后，加入350mL的溴化氰溶液，室温搅拌10～20min后，加热回流继续反应10～20h，然后将反应液冷却至室温，40～80℃温度下水浴，减压蒸除溶剂，得到糊状固体，在糊状固体中加水，用饱和碳酸氢钠溶液调PH值为8～9，室温搅拌30～50min，抽滤，用水洗，减压干燥得到类白色固体，将类白色固体混悬于1000mL的乙腈中，搅拌下加入300～350mL的6N盐酸，加热回流搅拌6～10h后，降温冷却至室温至有固体析出，减压抽滤，固体用乙腈洗涤，干燥，得到盐酸阿那格雷粗品；

七、将步骤六得到的盐酸阿那格雷粗品在回流下溶于800mL的乙腈和280mL的6N盐酸的混合液中，回流10～20min，趁热抽滤，滤液以40～50r/min的速率搅拌2～4h，冷却至室温，析出晶体，抽滤，用少量乙腈洗涤，真空干燥，即得到盐酸阿那格雷。

本实施方式包含以下有益效果：

1、本实施方式选用廉价易得的2，3-二氯苯甲酸为起始原料，经过还原、硝化、氯代、酯化、还原、最后关环成盐而得目标产物盐酸阿那格雷，合成工艺简易、合成路线较短，成本单耗低，反应所得中间体均采用重结晶方法进行纯化，或直接进行下一步反应，因此产率高，反应过程产生的三废少，适合工业化生产；

2、本实施方式生产过程中无巨毒化合物的使用，比较安全；

3、本实施方式产品纯化后杂质数量少，单个杂质含量低，杂质谱简单；

4、本实施方式整个工艺操作简单，易于产业化。

具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤一中在40℃温度下水解5h。其它与具体实施方式一相同。

具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二不同的是：步骤一中路易斯酸为三氯化铝、二氯化锡、氯化锌、氯化铁或三氟化硼。其它与具体实施方式一或二相同。

具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是：步骤一中2，3-二氯苯甲酸、硼氢化钠和路易斯酸的摩尔比为1∶3∶(1.2～1.8)。其它与具体实施方式一至三之一相同。

具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至四之一不同的是：步骤二中硝化试剂由浓硫酸和浓硝酸按体积比为1∶1混合而成。其它与具体实施方式一至四之一相同。

具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一至五之一不同的是：步骤三中溶剂为二氧六环、甲苯、苯、二甲苯或二氯甲烷。其它与具体实施方式一至五之一相同。

具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一至六之一不同的是：步骤三中氯化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。其它与具体实施方式一至六之一相同。

具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一至七之一不同的是：步骤四中甘氨酸乙酯盐酸盐和三乙胺的摩尔比为1∶1。其它与具体实施方式一至七之一相同。

具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一至八之一不同的是：步骤五中以5℃/min的速率升温至40℃反应2h。其它与具体实施方式一至八之一相同。

具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式一至九之一不同的是：步骤五中石油醚与乙酸乙酯的体积比为10∶1。其它与具体实施方式一至九之一相同。

通过以下试验验证本发明的有益效果：

试验一：本试验的一种盐酸阿那格雷的制备方法是按以下步骤实现：

一、在三口瓶中加入2000mL的THF，在氮气保护下，加入3.15mol的硼氢化钠、1.89mol的三氯化铝和1.05mol的2，3-二氯苯甲酸，室温充分搅拌均匀后，滴加266.49g碘的THF溶液，滴加完后加热回流20h，然后冷却至室温，滴加甲醇至溶液澄清，减压浓缩，加入2000mL的质量浓度为20％的KOH溶液，在40℃温度下水解5h。，然后用二氯甲烷/乙酸乙酯的混合溶剂萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，甲苯重结晶，得到白色固体2，3-二氯苯甲醇；

二、在温度为25℃下，将步骤一得到的2，3-二氯苯甲醇边搅拌边加入500mL的硝化试剂中，反应3h，得到反应液，然后将反应液倾倒在1000g的碎冰上剧烈搅拌至冰块融化有固体生成，减压抽滤，得固体，将固体溶于1000mL的二氯甲烷中，然后用水洗3次，保留有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压过滤，滤液减压蒸出溶剂，用石油醚重结晶，得到2，3-二氯-6-硝基苯甲醇；其中，硝化试剂由浓硫酸和浓硝酸按体积比为1∶1混合而成；

三、将步骤二得到的化合物2，3-二氯-6-硝基苯甲醇溶解在500mL的二氧六环中，然后加入氯化亚砜，回流4h，减压蒸馏，用乙酸乙酯重结晶，得到2，3-二氯-6-硝基-苄基氯；

四、将0.621mol的甘氨酸乙酯盐酸盐、0.621mol的三乙胺和700mL的质量浓度为95％的乙醇溶液加入到烧瓶中，升温回流，边回流边向反应釜内加入步骤三得到的2，3-二氯-6-硝基-苄基氯，添加完毕后继续回流，反应4h，减压抽滤，用无水乙醇洗滤饼，得滤液，减压蒸馏，蒸出溶剂，然后向剩余浓缩液内加入500mL的无水乙醇，搅拌下滴加浓盐酸，调节PH值为2，减压蒸干无水乙醇和水，再用750mL的无水乙醇重结晶，得到N-(2，3-二氯-6-硝基苯甲基)甘氨酸乙酯盐酸盐；

五、将步骤四得到的N-(2，3-二氯-6-硝基苯甲基)甘氨酸乙酯盐酸盐溶于3000mL的浓盐酸中，20℃水浴下加入二水合氯化亚锡，搅拌，加料完毕，然后以5℃/min的速率升温至40℃反应2h，然后降温至15℃，减压抽滤，将滤饼混悬于水中，冰水浴下用氨水调节悬浊液PH值为9，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压抽滤，减压蒸馏出溶剂，加石油醚使固体析出，得到N-(6-氨基-2，3-二氯苯甲基)甘氨酸乙酯；其中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为10∶1；

六、将步骤五得到的N-(6-氨基-2，3-二氯苯甲基)甘氨酸乙酯加入1600mL的质量浓度为95％的乙醇中，搅拌溶解后，加入350mL的溴化氰溶液，室温搅拌15min后，加热回流继续反应18h，然后将反应液冷却至室温，47℃温度下水浴，减压蒸除溶剂，得到糊状固体，在糊状固体中加水，用饱和碳酸氢钠溶液调PH值为8，室温搅拌30min，抽滤，用水洗，减压干燥得到类白色固体，将类白色固体混悬于1000mL的乙腈中，搅拌下加入346mL的6N盐酸，加热回流搅拌6h后，降温冷却至室温至有固体析出，减压抽滤，固体用乙腈洗涤，干燥，得到盐酸阿那格雷粗品；

七、将步骤六得到的盐酸阿那格雷粗品在回流下溶于800mL的乙腈和280mL的6N盐酸的混合液中，回流15min，趁热抽滤，滤液以45r/min的速率搅拌2h，冷却至室温，析出晶体，抽滤，用少量乙腈洗涤，真空干燥，即得到盐酸阿那格雷。

本试验步骤一得到174.22g的2，3-二氯苯甲醇，产率为94.0％；步骤二得到191.21g的2，3-二氯-6-硝基苯甲醇，产率为80％；步骤三得到164.86g的2，3-二氯-6-硝基-苄基氯，产率为80％；步骤四得到104.84g的N-(2，3-二氯-6-硝基苯甲基)甘氨酸乙酯盐酸盐，产率为50％；步骤五得到80.57g的N-(6-氨基-2，3-二氯苯甲基)甘氨酸乙酯，产率为85％；步骤六得到59.48g的盐酸阿那格雷粗品，产率为70％；步骤七得到50.56g的盐酸阿那格雷，产率约为85％。可见本发明制备盐酸阿那格雷每步反应的产率都较高。

试验二：本试验的一种盐酸阿那格雷的制备方法是按以下步骤实现：

一、在三口瓶中加入2000mL的THF，在氮气保护下，加入3.15mol的硼氢化钠、1.26mol的二氯化锡和1.05mol的2，3-二氯苯甲酸，室温充分搅拌均匀后，滴加266.49g碘的THF溶液，滴加完后加热回流24h，然后冷却至室温，滴加甲醇至溶液澄清，减压浓缩，加入2000mL的质量浓度为20％的KOH溶液，在40℃温度下水解5h。，然后用二氯甲烷/乙酸乙酯的混合溶剂萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，甲苯重结晶，得到白色固体2，3-二氯苯甲醇；

二、在温度为25℃下，将步骤一得到的2，3-二氯苯甲醇边搅拌边加入500mL的硝化试剂中，反应3h，得到反应液，然后将反应液倾倒在1000g的碎冰上剧烈搅拌至冰块融化有固体生成，减压抽滤，得固体，将固体溶于1000mL的二氯甲烷中，然后用水洗3次，保留有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压过滤，滤液减压蒸出溶剂，用石油醚重结晶，得到2，3-二氯-6-硝基苯甲醇；其中，硝化试剂由浓硫酸和浓硝酸按体积比为1∶1混合而成；

三、将步骤二得到的化合物2，3-二氯-6-硝基苯甲醇溶解在500mL的甲苯中，然后加入三氯氧磷，回流5h，减压蒸馏，用乙酸乙酯重结晶，得到2，3-二氯-6-硝基-苄基氯；

四、将0.645mol的甘氨酸乙酯盐酸盐、0.645mol的三乙胺和700mL的质量浓度为95％的乙醇溶液加入到烧瓶中，升温回流，边回流边向反应釜内加入步骤三得到的2，3-二氯-6-硝基-苄基氯，添加完毕后继续回流，反应4h，减压抽滤，用无水乙醇洗滤饼，得滤液，减压蒸馏，蒸出溶剂，然后向剩余浓缩液内加入500mL的无水乙醇，搅拌下滴加浓盐酸，调节PH值为2，减压蒸干无水乙醇和水，再用750mL的无水乙醇重结晶，得到N-(2，3-二氯-6-硝基苯甲基)甘氨酸乙酯盐酸盐；

五、将步骤四得到的N-(2，3-二氯-6-硝基苯甲基)甘氨酸乙酯盐酸盐溶于3000mL的浓盐酸中，20℃水浴下加入二水合氯化亚锡，搅拌，加料完毕，然后以5℃/min的速率升温至40℃反应2h，然后降温至15℃，减压抽滤，将滤饼混悬于水中，冰水浴下用氨水调节悬浊液PH值为9，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压抽滤，减压蒸馏出溶剂，加石油醚使固体析出，得到N-(6-氨基-2，3-二氯苯甲基)甘氨酸乙酯；其中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为10∶1；

六、将步骤五得到的N-(6-氨基-2，3-二氯苯甲基)甘氨酸乙酯加入1600mL的质量浓度为95％的乙醇中，搅拌溶解后，加入350mL的溴化氰溶液，室温搅拌15min后，加热回流继续反应18h，然后将反应液冷却至室温，50℃温度下水浴，减压蒸除溶剂，得到糊状固体，在糊状固体中加水，用饱和碳酸氢钠溶液调PH值为9，室温搅拌30min，抽滤，用水洗，减压干燥得到类白色固体，将类白色固体混悬于1000mL的乙腈中，搅拌下加入346mL的6N盐酸，加热回流搅拌6h后，降温冷却至室温至有固体析出，减压抽滤，固体用乙腈洗涤，干燥，得到盐酸阿那格雷粗品；

七、将步骤六得到的盐酸阿那格雷粗品在回流下溶于800mL的乙腈和280mL的6N盐酸的混合液中，回流15min，趁热抽滤，滤液以45r/min的速率搅拌2h，冷却至室温，析出晶体，抽滤，用少量乙腈洗涤，真空干燥，即得到盐酸阿那格雷。

本试验步骤一得到172.37g的2，3-二氯苯甲醇，产率为93.0％；步骤二得到191.68g的2，3-二氯-6-硝基苯甲醇，产率为81％；步骤三得到171.11g的2，3-二氯-6-硝基-苄基氯，产率为82％；步骤四得到111.27g的N-(2，3-二氯-6-硝基苯甲基)甘氨酸乙酯盐酸盐，产率为51％；步骤五得到86.90g的N-(6-氨基-2，3-二氯苯甲基)甘氨酸乙酯，产率为86％；步骤六得到66.10g的盐酸阿那格雷粗品，产率为72％；步骤七得到76.86g的盐酸阿那格雷，产率约为86％。可见本发明制备盐酸阿那格雷每步反应的产率都较高。

Claims (10)

1.一种盐酸阿那格雷的制备方法，其特征在于盐酸阿那格雷的制备方法是按以下步骤进行：

一、在三口瓶中加入2000mL的THF，在氮气保护下，加入硼氢化钠、路易斯酸和2，3-二氯苯甲酸，室温充分搅拌均匀后，滴加260～270g碘的THF溶液，滴加完后加热回流12～24h，然后冷却至室温，滴加甲醇至溶液澄清，减压浓缩，加入2000mL的质量浓度为20％的KOH溶液，在20～60℃温度下水解5～10h，然后用二氯甲烷/乙酸乙酯的混合溶剂萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，甲苯重结晶，得到白色固体2，3-二氯苯甲醇；其中，2，3-二氯苯甲酸、硼氢化钠和路易斯酸的摩尔比为1∶(2～3)∶(0.5～1.8)；

二、在温度为20～30℃下，将步骤一得到的2，3-二氯苯甲醇边搅拌边加入硝化试剂中，反应1～5h，得到反应液，然后将反应液倾倒在1000g的碎冰上剧烈搅拌至冰块融化有固体生成，减压抽滤，得固体，将固体溶于1000mL的二氯甲烷中，然后用水洗2～3次，保留有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压过滤，滤液减压蒸出溶剂，用石油醚重结晶，得到2，3-二氯-6-硝基苯甲醇；其中，硝化试剂由浓硫酸和浓硝酸按体积比为(1～3)∶1混合而成；

三、将步骤二得到的化合物2，3-二氯-6-硝基苯甲醇溶解在500mL的溶剂中，然后加入氯化试剂，回流2～8h，减压蒸馏，用乙酸乙酯重结晶，得到2，3-二氯-6-硝基-苄基氯；

四、将甘氨酸乙酯盐酸盐、三乙胺和700mL的质量浓度为95％的乙醇溶液加入到烧瓶中，升温回流，边回流边向反应釜内加入步骤三得到的2，3-二氯-6-硝基-苄基氯，添加完毕后继续回流，反应2～6h，减压抽滤，用无水乙醇洗滤饼，得滤液，减压蒸馏，蒸出溶剂，然后向剩余浓缩液内加入500mL的无水乙醇，搅拌下滴加浓盐酸，调节PH值为2，减压蒸干无水乙醇和水，再用750mL的无水乙醇重结晶，得到N-(2，3-二氯-6-硝基苯甲基)甘氨酸乙酯盐酸盐；其中，甘氨酸乙酯盐酸盐和三乙胺的摩尔比为1∶(1～5)；

五、将步骤四得到的N-(2，3-二氯-6-硝基苯甲基)甘氨酸乙酯盐酸盐溶于3000mL的浓盐酸中，20℃水浴下加入二水合氯化亚锡，搅拌，加料完毕，然后以4～8℃/min的速率升温至40～60℃反应1～5h，然后降温至10～15℃，减压抽滤，将滤饼混悬于水中，冰水浴下用氨水调节悬浊液PH值为9，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压抽滤，减压蒸馏出溶剂，加石油醚使固体析出，得到N-(6-氨基-2，3-二氯苯甲基)甘氨酸乙酯；其中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为(9～15)∶1；

六、将步骤五得到的N-(6-氨基-2，3-二氯苯甲基)甘氨酸乙酯加入1600mL的质量浓度为95％的乙醇中，搅拌溶解后，加入350mL的溴化氰溶液，室温搅拌10～20min后，加热回流继续反应10～20h，然后将反应液冷却至室温，40～80℃温度下水浴，减压蒸除溶剂，得到糊状固体，在糊状固体中加水，用饱和碳酸氢钠溶液调PH值为8～9，室温搅拌30～50min，抽滤，用水洗，减压干燥得到类白色固体，将类白色固体混悬于1000mL的乙腈中，搅拌下加入300～350mL的6N盐酸，加热回流搅拌6～10h后，降温冷却至室温至有固体析出，减压抽滤，固体用乙腈洗涤，干燥，得到盐酸阿那格雷粗品；

七、将步骤六得到的盐酸阿那格雷粗品在回流下溶于800mL的乙腈和280mL的6N盐酸的混合液中，回流10～20min，趁热抽滤，滤液以40～50r/min的速率搅拌2～4h，冷却至室温，析出晶体，抽滤，用少量乙腈洗涤，真空干燥，即得到盐酸阿那格雷。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸阿那格雷的制备方法，其特征在于步骤一中在40℃温度下水解5h。

3.根据权利要求1所述的一种盐酸阿那格雷的制备方法，其特征在于步骤一中路易斯酸为三氯化铝、二氯化锡、氯化锌、氯化铁或三氟化硼。

4.根据权利要求1所述的一种盐酸阿那格雷的制备方法，其特征在于步骤一中2，3-二氯苯甲酸、硼氢化钠和路易斯酸的摩尔比为1∶3∶(1.2～1.8)。

5.根据权利要求1所述的一种盐酸阿那格雷的制备方法，其特征在于步骤二中硝化试剂由浓硫酸和浓硝酸按体积比为1∶1混合而成。

6.根据权利要求1所述的一种盐酸阿那格雷的制备方法，其特征在于步骤三中溶剂为二氧六环、甲苯、苯、二甲苯或二氯甲烷。

7.根据权利要求1所述的一种盐酸阿那格雷的制备方法，其特征在于步骤三中氯化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。

8.根据权利要求1所述的一种盐酸阿那格雷的制备方法，其特征在于步骤四中甘氨酸乙酯盐酸盐和三乙胺的摩尔比为1∶1。

9.根据权利要求1所述的一种盐酸阿那格雷的制备方法，其特征在于步骤五中以5℃/min的速率升温至40℃反应2h。

10.根据权利要求1所述的一种盐酸阿那格雷的制备方法，其特征在于步骤五中石油醚与乙酸乙酯的体积比为10∶1。