CN102757434A - 一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法，它涉及一种原料药的制备方法。本发明要解决现有盐酸阿那格雷合成路线较长，并且产生较多的杂质，产品难纯化以及成本高的问题。本发明的方法为：1）制备2，3-二氯-6-硝基苯腈；2）制备N-（2，3-二氯-6-硝基苯）甘氨酸乙酯盐；3）制备N-（6-氨基-2，3-二氯苯）甘氨酸乙酯；4）制备盐酸阿那格雷。本发明的盐酸阿那格雷，成本单耗低，收率为71.20%。产品纯化后杂质数量少，单个杂质含量低，杂质谱简单。整个工艺操作简单，易于产业化。本发明应用于盐酸阿那格雷制备领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种原料药的制备方法。
背景技术
盐酸阿那格雷是由Roberts pHarmaceuticals公司开发,1997年获准在美国上市用于特发性血小板增多症及真性红细胞增多症并发血小板增多。但对于由其他骨髓增殖性疾病如骨髓纤维化和骨髓增生异常综合征伴随血小板增高亦可应用。其分子结构下图所示：
英文名：Agrylin
中文名：盐酸阿那格雷
商品名：安归宁
关于盐酸阿那格雷的合成，国内外文献报道主要有两种合成方法，方法一是以间氯苯胺为起始原料，经环合、氯化、还原等方法合成目标产物盐酸阿那格雷，具体合成路线如下:
该合成路线较长，并且产生较多的杂质，产品难纯化，致使该合成路线成本高，难以进行工业化生产。
方法二对盐酸阿那格雷的合成方法进行了改进，具体合成路线如下:
该合成方法仍以间氯苯胺为原料，而间氯苯胺价格昂贵，虽然总收率由8.3%提高到10%，但由于该条合成路线步骤较长，仍不适于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有盐酸阿那格雷合成路线较长，并且产生较多的杂质，产品难纯化以及成本高的问题，而提供一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法。
本发明的一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法是按照以下步骤进行的：
1）2，3-二氯-6-硝基苯腈的制备
一、将2，3-二氯苯腈与二氯甲烷按质量体积比为1g:8mL的比例混合均匀，得溶液A；在10℃~15℃温度下向溶液A中加入混酸,然后在20℃~25℃温度下反应，反应过程中采用TLC跟踪，当测得反应体系中无2，3-二氯苯腈时，即完成反应，得反应混合液；其中，所述的混酸是由质量百分含量为65%~70%的HNO3溶液和质量百分含量为98%的H2SO4溶液按体积比为1：1的比例混合而成；
二、将步骤一得到的反应混合液与0℃~4℃的水按体积比为1：5的比例混合均匀，搅拌后分为两层，收集下层溶液，同时将上层溶液用二氯甲烷进行萃取，将萃取液与收集的下层溶液合并后，用去离子水洗至pH为7.0，得初提液；其中，所述的水为去离子水，上层溶液与二氯甲烷的体积比为1：1；
三、将步骤二得到的初提液用无水Na2SO4干燥后，在真空度为0.08MPa，温度为30℃的条件下进行减压干燥去除二氯甲烷，得2，3-二氯-6-硝基苯腈；
2）N-（2，3-二氯-6-硝基苯）甘氨酸乙酯盐的制备
四、将步骤1）得到的2，3-二氯-6-硝基苯腈与四氢呋喃按质量体积比为1g:8~10mL的比例混合均匀，得混合液B；
五、在氮气保护、室温条件下，将硼氢化钠与混合液B按质量体积比为1g:8~10mL的比例混合均匀，然后冷却至0℃~5℃，得混合液C；
六、在搅拌条件下，向混合液C中加入质量百分含量为47%的三氟化硼乙醚溶液，然后加热至60℃~70℃，回流6h，得反应液；其中，混合液C与质量百分含量为47%的三氟化硼乙醚溶液的体积比为3：1；
七、将步骤六得到的反应液放入0℃~4℃的水浴中，冷却反应液至10℃~15℃后，向反应液中加入蒸馏水，再向反应液中加入浓盐酸溶液，搅拌反应12~20h，然后在真空度为0.08MPa，温度30℃~40℃的条件下，减压干燥1~3h，收集固液混合物；其中，反应液与蒸馏水的体积比1：2~4，反应液与浓盐酸溶液的体积比1：1~3；
八、将步骤七得到的固液混合物过滤后，得到滤液A和滤饼，将滤饼用二氯甲烷洗涤，得到洗涤液；将滤液A用二氯甲烷进行萃取，收集上层溶液，并用质量百分含量为40%的氢氧化钠溶液调节收集的上层溶液pH至8，得到萃取液初提物，然后再用二氯甲烷对萃取液初提物进行萃取，得到萃取液A；将洗涤液与萃取液A合并后，得合并液A；用洗涤剂清洗合并液A，然后采用无水Na2SO4干燥1~2h后进行过滤，收集滤液在真空度为0.08MPa，温度为30℃的条件下进行减压干燥，得到油状物；其中，滤液A与二氯甲烷的体积比为5：1，萃取液初提物与二氯甲烷的体积比为1：1，洗涤剂为蒸馏水和饱和氯化钠溶液按体积比为1:1混合而成；
九、将步骤八得到的油状物，三乙胺和1，4-二氧六环混合均匀，在搅拌下加热，当温度达到70℃~80℃时加入浓度为1.33mol/L的溴乙酸乙酯，再在温度为70℃~80℃的条件下继续反应16h，然后冷却至室温，在真空度为0.08MPa的条件下抽滤，得到滤液和滤饼，将滤饼用1，4-二氧六环洗涤，将得到的洗涤液与滤液合并，得到合并滤液，然后将合并滤液在真空度为0.08MPa，温度为40℃~50℃的条件下减压干燥去除1，4-二氧六环，再向剩余物中加入无水乙醚，然后加入氯化氢饱和的仲丁醇溶液至沉淀不再析出为止，收集沉淀，向收集的沉淀中加入无水乙醇搅拌均匀，然后过滤，收集滤饼并用无水乙醚洗涤1~2次，再将滤饼在30℃~40℃干燥4~5h，得N-（-2，3-二氯-6-硝基苯）甘氨酸乙酯盐；其中，油状物与三乙胺的质量体积比为10g：1~2mL，三乙胺与1，4-二氧六环的体积比为1:5，油状物与1.33mol/L的溴乙酸乙酯的质量体积比为2g：1.5mL，剩余物与无水乙醚的质量体积比为1g:10mL，收集的沉淀与无水乙醇的质量体积比为10g：2~5mL；
3）N-（6-氨基-2，3-二氯苯）甘氨酸乙酯的制备
十、将步骤九中得到的N-（-2，3-二氯-6-硝基苯）甘氨酸乙酯盐与浓盐酸溶液按质量体积比为1g:8~10mL的比例混合均匀，得混合液D；
十一、将步骤十得到的混合液D放入0℃~4℃的水浴中，然后在混合液D的温度为17℃~27℃的条件下，向混合液D中加入二水合氯化亚锡溶液，得反应溶液，加完后升温至40℃，保温1~2h，再放入0℃~4℃水浴中，在搅拌条件下冷却至15℃，然后过滤，收集滤饼，并用0℃~4℃蒸馏水清洗滤饼，得到滤饼B；其中，二水合氯化亚锡溶液是由的二水合氯化亚锡与浓盐酸按质量体积比为1g：3.5mL的比例混合而成，混合液D与二水合氯化亚锡溶液的体积比为1:1.4；
十二、将步骤十一得到的滤饼B溶于蒸馏水中，得悬液；然后用浓氨水调节悬液的pH至8；然后用乙酸乙酯对调节pH后的悬液进行萃取，萃取液分为两层，收集上层溶液，用蒸馏水洗涤上层溶液1~2次，再用饱和氯化钠溶液清洗上层溶液1~2次，然后采用无水Na2SO4对清洗后的上层溶液干燥1~2h，然后再在真空度为0.08MPa，温度40℃~50℃的条件下蒸干乙酸乙酯，得N-（6-氨基-2，3-二氯苯）甘氨酸乙酯；其中，滤饼B与蒸馏水的质量体积比1g:2~5mL，无水Na2SO4与乙酸乙酯的质量体积比为1~2g：10mL；
4）盐酸阿那格雷的制备
十三、将步骤3）中得到的N-（6-氨基-2，3-二氯苯）甘氨酸乙酯与质量百分含量为95%的乙醇按质量体积比为1g:18mL的比例混合均匀，得混合液E；
十四、将溴化氰与质量百分含量为95%乙醇按质量体积比为1：9的比例混合，加入混合液E中，并在室温下搅拌15min后，加热至70℃~80℃，回流18h，再冷却至室温，然后在真空度为0.08MPa，温度为45℃~50℃的条件下减压蒸干乙醇，得到固相物，向收集的固相物中加入蒸馏水，得初混液；其中，固相物与蒸馏水的质量体积比为10g：2~5mL；
十五、用饱和碳酸氢钠水溶液调节步骤十四得到的初混液的pH至10，在室温条件下搅拌0.5h后，在真空度为0.08MPa的条件下抽滤，收集滤饼用蒸馏水洗涤1~2次，将滤饼在真空度为0.08MPa，温度为45℃~50℃的条件下干燥6~7h，得到阿那格雷初产物；
十六、将步骤十五得到的阿那格雷初产物与乙腈按质量体积比为1g：8~10mL的比例混合均匀，得混合液G；在搅拌条件下向混合液G中加入6N盐酸溶液，在温度为70℃~80℃的条件下回流5~6h，然后冷却至20℃~25℃，收集固相物，将收集的固相物在真空度为0.08MPa的条件下抽滤，收集滤饼，即得盐酸阿那格雷粗提物；其中，混合液G与6N盐酸溶液的体积比为1：1；
十七、将步骤十六得到的盐酸阿那格雷粗提物溶于乙腈中，再加入浓盐酸溶液和活性炭，在温度为70℃~80℃的条件下回流15min，将回流液进行过滤，收集滤液然后在45r/min的转速下搅拌2~5h，收集析出的晶体，然后在真空度为0.08MPa的条件下抽滤，收集固相物，再用乙腈洗涤1~2次，将固相物在真空度为0.08MPa，温度为40~50℃的条件下，干燥4~5h，得盐酸阿那格雷；其中，盐酸阿那格雷粗提物与乙腈的质量体积比为1g：13mL，盐酸阿那格雷粗提物与浓盐酸的质量体积比为1g：5mL，盐酸阿那格雷粗提物与活性炭的质量比为30：1。
本发明包含以下有益效果：
1、本发明选用廉价易得的2，3-二氯苯腈起始原料，经过腈基化、硝化、还原、缩合、再还原、最后关环成盐而得目标产物盐酸阿那格雷，最终产品成本单耗低。反应所得中间体均采用重结晶方法进行纯化，或直接进行下一步反应，因此产率高，反应过程产生的三废少，适合工业化生产。
2、产品纯化后杂质数量少，单个杂质含量低，杂质谱简单。
3、整个工艺操作简单，易于产业化。
本发明的盐酸阿那格雷反应式如下：
附图说明
图1为盐酸阿那格雷的一级质谱图；
图2为盐酸阿那格雷的二级质谱图；
图3为盐酸阿那格雷的三级质谱图；
图4为盐酸阿那格雷的核磁共振氢谱图；
图5为盐酸阿那格雷的核磁共振碳谱图；
图6为盐酸阿那格雷纯度HPLC图谱；
图7为盐酸阿那格雷的紫外线吸收光谱图；
图8为盐酸阿那格雷的核磁共振氢-氢二维谱图；
图9为盐酸阿那格雷的核磁共振碳-氢二维谱图；
图10为盐酸阿那格雷的差示扫描量热分析图谱图；
图11为盐酸阿那格雷的热重分析图谱图；
图12为盐酸阿那格雷的红外校正光谱图；
图13为盐酸阿那格雷的溴化钾红外光谱图；
图14为盐酸阿那格雷的氯化钾红外光谱图。
具体实施方式
本发明技术方案不局限于以下所列举具体实施方式，还包括各具体实施方式间的任意组合。
具体实施方式一：本实施方式的一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法是按照以下步骤进行的：
1）2，3-二氯-6-硝基苯腈的制备
二、将2，3-二氯苯腈与二氯甲烷按质量体积比为1g:8mL的比例混合均匀，得溶液A；在10℃~15℃温度下向溶液A中加入混酸,然后在20℃~25℃温度下反应，反应过程中采用TLC跟踪，当测得反应体系中无2，3-二氯苯腈时，即完成反应，得反应混合液；其中，所述的混酸是由质量百分含量为65%~70%的HNO3溶液和质量百分含量为98%的H2SO4溶液按体积比为1：1的比例混合而成；
二、将步骤一得到的反应混合液与0℃~4℃的水按体积比为1：5的比例混合均匀，搅拌后分为两层，收集下层溶液，同时将上层溶液用二氯甲烷进行萃取，将萃取液与收集的下层溶液合并后，用去离子水洗至pH为7.0，得初提液；其中，所述的水为去离子水，上层溶液与二氯甲烷的体积比为1：1；
三、将步骤二得到的初提液用无水Na2SO4干燥后，在真空度为0.08MPa，温度为30℃的条件下进行减压干燥去除二氯甲烷，得2，3-二氯-6-硝基苯腈；
2）N-（2，3-二氯-6-硝基苯）甘氨酸乙酯盐的制备
四、将步骤1）得到的2，3-二氯-6-硝基苯腈与四氢呋喃按质量体积比为1g:8~10mL的比例混合均匀，得混合液B；
五、在氮气保护、室温条件下，将硼氢化钠与混合液B按质量体积比为1g:8~10mL的比例混合均匀，然后冷却至0℃~5℃，得混合液C；
六、在搅拌条件下，向混合液C中加入质量百分含量为47%的三氟化硼乙醚溶液，然后加热至60℃~70℃，回流6h，得反应液；其中，混合液C与质量百分含量为47%的三氟化硼乙醚溶液的体积比为3：1；
七、将步骤六得到的反应液放入0℃~4℃的水浴中，冷却反应液至10℃~15℃后，向反应液中加入蒸馏水，再向反应液中加入浓盐酸溶液，搅拌反应12~20h，然后在真空度为0.08MPa，温度30℃~40℃的条件下，减压干燥1~3h，收集固液混合物；其中，反应液与蒸馏水的体积比1：2~4，反应液与浓盐酸溶液的体积比1：1~3；
八、将步骤七得到的固液混合物过滤后，得到滤液A和滤饼，将滤饼用二氯甲烷洗涤，得到洗涤液；将滤液A用二氯甲烷进行萃取，收集上层溶液，并用质量百分含量为40%的氢氧化钠溶液调节收集的上层溶液pH至8，得到萃取液初提物，然后再用二氯甲烷对萃取液初提物进行萃取，得到萃取液A；将洗涤液与萃取液A合并后，得合并液A；用洗涤剂清洗合并液A，然后采用无水Na2SO4干燥1~2h后进行过滤，收集滤液在真空度为0.08MPa，温度为30℃的条件下进行减压干燥，得到油状物；其中，滤液A与二氯甲烷的体积比为5：1，萃取液初提物与二氯甲烷的体积比为1：1，洗涤剂为蒸馏水和饱和氯化钠溶液按体积比为1:1混合而成；
九、将步骤八得到的油状物，三乙胺和1，4-二氧六环混合均匀，在搅拌下加热，当温度达到70℃~80℃时加入浓度为1.33mol/L的溴乙酸乙酯，再在温度为70℃~80℃的条件下继续反应16h，然后冷却至室温，在真空度为0.08MPa的条件下抽滤，得到滤液和滤饼，将滤饼用1，4-二氧六环洗涤，将得到的洗涤液与滤液合并，得到合并滤液，然后将合并滤液在真空度为0.08MPa，温度为40℃~50℃的条件下减压干燥去除1，4-二氧六环，再向剩余物中加入无水乙醚，然后加入氯化氢饱和的仲丁醇溶液至沉淀不再析出为止，收集沉淀，向收集的沉淀中加入无水乙醇搅拌均匀，然后过滤，收集滤饼并用无水乙醚洗涤1~2次，再将滤饼在30℃~40℃干燥4~5h，得N-（-2，3-二氯-6-硝基苯）甘氨酸乙酯盐；其中，油状物与三乙胺的质量体积比为10g：1~2mL，三乙胺与1，4-二氧六环的体积比为1:5，油状物与1.33mol/L的溴乙酸乙酯的质量体积比为2g：1.5mL，剩余物与无水乙醚的质量体积比为1g:10mL，收集的沉淀与无水乙醇的质量体积比为10g：2~5mL；
3）N-（6-氨基-2，3-二氯苯）甘氨酸乙酯的制备
十、将步骤九中得到的N-（-2，3-二氯-6-硝基苯）甘氨酸乙酯盐与浓盐酸溶液按质量体积比为1g:8~10mL的比例混合均匀，得混合液D；
十一、将步骤十得到的混合液D放入0℃~4℃的水浴中，然后在混合液D的温度为17℃~27℃的条件下，向混合液D中加入二水合氯化亚锡溶液，得反应溶液，加完后升温至40℃，保温1~2h，再放入0℃~4℃水浴中，在搅拌条件下冷却至15℃，然后过滤，收集滤饼，并用0℃~4℃蒸馏水清洗滤饼，得到滤饼B；其中，二水合氯化亚锡溶液是由的二水合氯化亚锡与浓盐酸按质量体积比为1g：3.5mL的比例混合而成，混合液D与二水合氯化亚锡溶液的体积比为1:1.4；
十二、将步骤十一得到的滤饼B溶于蒸馏水中，得悬液；然后用浓氨水调节悬液的pH至8；然后用乙酸乙酯对调节pH后的悬液进行萃取，萃取液分为两层，收集上层溶液，用蒸馏水洗涤上层溶液1~2次，再用饱和氯化钠溶液清洗上层溶液1~2次，然后采用无水Na2SO4对清洗后的上层溶液干燥1~2h，然后再在真空度为0.08MPa，温度40℃~50℃的条件下蒸干乙酸乙酯，得N-（6-氨基-2，3-二氯苯）甘氨酸乙酯；其中，滤饼B与蒸馏水的质量体积比1g:2~5mL，无水Na2SO4与乙酸乙酯的质量体积比为1~2g：10mL；
4）盐酸阿那格雷的制备
十三、将步骤3）中得到的N-（6-氨基-2，3-二氯苯）甘氨酸乙酯与质量百分含量为95%的乙醇按质量体积比为1g:18mL的比例混合均匀，得混合液E；
十四、将溴化氰与质量百分含量为95%乙醇按质量体积比为1：9的比例混合，加入混合液E中，并在室温下搅拌15min后，加热至70℃~80℃，回流18h，再冷却至室温，然后在真空度为0.08MPa，温度为45℃~50℃的条件下减压蒸干乙醇，得到固相物，向收集的固相物中加入蒸馏水，得初混液；其中，固相物与蒸馏水的质量体积比为10g：2~5mL；
十五、用饱和碳酸氢钠水溶液调节步骤十四得到的初混液的pH至10，在室温条件下搅拌0.5h后，在真空度为0.08MPa的条件下抽滤，收集滤饼用蒸馏水洗涤1~2次，将滤饼在真空度为0.08MPa，温度为45℃~50℃的条件下干燥6~7h，得到阿那格雷初产物；
十六、将步骤十五得到的阿那格雷初产物与乙腈按质量体积比为1g：8~10mL的比例混合均匀，得混合液G；在搅拌条件下向混合液G中加入6N盐酸溶液，在温度为70℃~80℃的条件下回流5~6h，然后冷却至20℃~25℃，收集固相物，将收集的固相物在真空度为0.08MPa的条件下抽滤，收集滤饼，即得盐酸阿那格雷粗提物；其中，混合液G与6N盐酸溶液的体积比为1：1；
十七、将步骤十六得到的盐酸阿那格雷粗提物溶于乙腈中，再加入浓盐酸溶液和活性炭，在温度为70℃~80℃的条件下回流15min，将回流液进行过滤，收集滤液然后在45r/min的转速下搅拌2~5h，收集析出的晶体，然后在真空度为0.08MPa的条件下抽滤，收集固相物，再用乙腈洗涤1~2次，将固相物在真空度为0.08MPa，温度为40~50℃的条件下，干燥4~5h，得盐酸阿那格雷；其中，盐酸阿那格雷粗提物与乙腈的质量体积比为1g：13mL，盐酸阿那格雷粗提物与浓盐酸的质量体积比为1g：5mL，盐酸阿那格雷粗提物与活性炭的质量比为30：1。
本实施方式所使用的浓盐酸溶液为质量百分含量为37%的盐酸溶液。
本实施方式包含以下有益效果：
1、本实施方式选用廉价易得的2，3-二氯苯腈起始原料，经过腈基化、硝化、还原、缩合、再还原、最后关环成盐而得目标产物盐酸阿那格雷，最终产品成本单耗低。反应所得中间体均采用重结晶方法进行纯化，或直接进行下一步反应，因此产率高，反应过程产生的三废少，适合工业化生产。
2、产品纯化后杂质数量少，单个杂质含量低，杂质谱简单。
3、整个工艺操作简单，易于产业化。
具体是实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤四中所述的2，3-二氯-6-硝基苯腈与四氢呋喃按质量体积比为1g:10mL的比例混合均匀。其它具体实施方式一相同。
具体是实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二不同的是：步骤五中所述的硼氢化钠与混合液B按质量体积比为1g:10mL的比例混合均匀。其它具体实施方式一或二相同。
具体是实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是：步骤七中所述的反应液与蒸馏水的体积比1：4，反应液与浓盐酸的体积比1：3。其它具体实施方式一至三之一相同。
具体是实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至四之一不同的是：步骤九中所述的油状物与三乙胺的质量体积比为10g：2mL，收集的沉淀与无水乙醇的质量体积比为10g：5mL。其它具体实施方式一至四之一相同。
具体是实施方式六：本实施方式与具体实施方式一至五之一不同的是：步骤十中所述的N-（-2，3-二氯-6-硝基苯）甘氨酸乙酯盐酸盐与浓盐酸按质量体积比为1g:810mL的比例混合均匀。其它具体实施方式一至五之一相同。
具体是实施方式七：本实施方式与具体实施方式一至六之一不同的是：步骤十二中所述的滤饼B与蒸馏水的质量体积比1g:5mL，无水Na2SO4与乙酸乙酯的质量体积比为2g：10mL。其它具体实施方式一至六之一相同。
具体是实施方式八：本实施方式与具体实施方式一至七之一不同的是：步骤十四中所述的固相物与蒸馏水的质量体积比为10g：2~5mL。其它具体实施方式一至七之一相同。
具体是实施方式九：本实施方式与具体实施方式一至八之一不同的是：步骤十六中所述的阿那格雷初产物与乙腈按质量体积比为1g：10mL。其它具体实施方式一至八之一相同。
通过以下试验验证本发明的效果：
试验1
本试验的一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法是按照以下步骤进行的：
1）2，3-二氯-6-硝基苯腈（A1）的制备
一、将500g的2，3-二氯苯腈(2.9mol)溶于4000mL的二氯甲烷中，在10℃温度下滴入混酸中,然后在20℃~25℃温度下反应4h，采用TLC跟踪，直至反应完成（TLC跟踪至2，3-二氯苯腈点消失），得混合液；其中，混酸是由250mL质量百分含量为65%的HNO3和250mL质量百分含量为98%的H2SO4混合而成；
二、将步骤一得到的反应混合液加入到5000mL温度为0℃~4℃水中，搅拌后分为两层，收集下层水相溶液，将上层有机相溶液用二氯甲烷再进行萃取2次，将萃取液与收集的下层水相溶液合并后，用去离子水洗至pH为7.0，得初提液；其中，所述的水为去离子水，上层溶液与二氯甲烷的体积比为1：1；
三、将步骤二得到的初提液用无水Na2SO4干燥，将干燥后的固相物过滤，收集滤液在真空度为0.08MPa，温度为30℃的条件下进行减压蒸干二氯甲烷，得566.3g的2，3-二氯-6-硝基苯腈（A1）；
2）N-（2，3-二氯-6-硝基苯）甘氨酸乙酯盐（A2）的制备
四、取一干燥的5000mL三口瓶，将186g的步骤1）得到的2，3-二氯-6-硝基苯腈（A1）（0.855mol）溶于1715mL的四氢呋喃中，得混合液B；
五、在氮气保护，室温条件下，向混合液B中加入130.35g的硼氢化钠（3.43mol），然后放入冰盐浴冷却至0℃~5℃，得混合液C；
六、在搅拌条件下，向混合液C中加入549mL质量百分含量为47%的三氟化硼乙醚溶液，然后加热至70℃，回流6h，得反应液；
七、将步骤六得到的反应液放入0℃~4℃水浴中，冷却反应液至15℃后，向反应液中加入429mL的蒸馏水，再向反应液中加入189mL的浓盐酸溶液，过夜搅拌，然后在真空度为0.08MPa的条件下，温度30℃~40℃减压蒸蒸馏3h，去除四氢呋喃，得到固液混合物；
八、将步骤七得到的固液混合物过滤后，得到滤液A和滤饼，将滤饼用二氯甲烷洗涤1~2次，得到洗涤液；将滤液A用90mL的二氯甲烷进行萃取，收集上层溶液，并用质量百分含量为40%的氢氧化钠溶液调节收集的上层溶液pH至8，得到萃取液初提物，然后再用540mL的二氯甲烷对萃取液初提物进行萃取，得到萃取液A；将洗涤液与萃取液A合并后，得合并液A；用洗涤剂清洗合并液A，然后采用2g的无水Na2SO4干燥1~2h后，进行过滤，收集滤液在真空度为0.08MPa，温度为30℃的条件下进行减压干燥，得到67.5g的油状物；其中，洗涤剂为90mL的蒸馏水和90mL的饱和氯化钠溶液混合而成；
九、取一干燥的1000mL三口瓶，将步骤八得到67.5g的油状物与43.5mL的三乙胺（0.293mol），和225mL的1，4-二氧六环混合均匀，在搅拌下加热至70℃~80℃回流，向回流液中加入35.3mL的浓度为1.33mo1/L的溴乙酸乙酯后，再在温度为70℃~80℃的条件下继续回流16h，冷却至室温后在真空度为0.08MPa的条件下抽滤，收集滤饼用1，4-二氧六环洗涤2次，合并滤液，然后在真空度为0.08MPa，温度为40℃~50℃的条件下蒸干1，4-二氧六环，再向剩余物中加入50mL的无水乙醚，然后滴加氯化氢饱和的仲丁醇溶液至沉淀不再析出为止，收集沉淀，向收集的沉淀中加入75mL的无水乙醇搅拌均匀，然后过滤，收集滤饼并用无水乙醚洗涤1~2次，再在40℃~50℃干燥3~5h，得42.8g的N-（-2，3-二氯-6-硝基苯）甘氨酸乙酯盐（A2）；
3）N-（6-氨基-2，3-二氯苯）甘氨酸乙酯（A3）的制备
十、取一干燥的1000mL三口瓶，将步骤九中得到42.8g的N-（-2，3-二氯-6-硝基苯）甘氨酸乙酯盐与320mL的浓盐酸溶液混合均匀，得混合液D；
十一、取一2000mL三口瓶，将步骤十得到的混合液D放入0℃~4℃水浴中，然后在混合液D的温度为17℃~27℃的条件下，向混合液D中加入448mL的二水合氯化亚锡溶液，得反应溶液，加完后升温至40℃，保温1h，再放入0℃~4℃水浴中，在搅拌条件下冷却至15℃，然后过滤，收集滤饼，并用0℃~4℃蒸馏水清洗滤饼1~2次，得到滤饼B；其中，二水合氯化亚锡溶液是由133.12g的二水合氯化亚锡（0.582mol）和448mL的浓盐酸溶液混合而成的；
十二、将步骤十一得到的滤饼B溶于蒸馏水中，得悬液；然后用浓氨水调节悬液的pH至8；然后用600mL的乙酸乙酯对调节pH后的悬液进行萃取，萃取液分为两层，收集上层乙酸乙酯层溶液，用80mL的蒸馏水洗涤上层溶液1~2次，再用80mL的饱和氯化钠溶液清洗上层溶液1~2次，然后采用300g的无水Na2SO4对清洗后的上层溶液干燥1h，将干燥后的固相物进行过滤，收集滤液在真空度为0.08MPa，温度40℃~50℃的条件下蒸干乙酸乙酯，得19.2g的N-（6-氨基-2，3-二氯苯）甘氨酸乙酯（A3），其中，滤饼B与蒸馏水的质量体积比1g:2mL；
4）盐酸阿那格雷的制备
十三、取1000mL三口瓶，将步骤3）中得到的18.0g的N-（6-氨基-2，3-二氯苯）甘氨酸乙酯（A3）（0.065mol）与325mL的质量百分含量为95%的乙醇混合均匀，得混合液E；
十四、另将7.0g的溴化氰（0.065mol）与65mL的质量百分含量为95%乙醇混合均匀，并在室温下以45r/min的速度搅拌15min后，加热至80℃，回流18h，再冷却至室温，然后在真空度为0.08MPa，水浴温度为50℃的条件下减压蒸干乙醇，得到固相物，向收集的固相物中加入430mL的蒸馏水，得初混液；
十五、用饱和碳酸氢钠水溶液调节步骤十四得到的初混液的pH至10，在室温条件下以45r/min的速度搅拌0.5h后，在真空度为0.08MPa的条件下抽滤，收集滤饼用蒸馏水洗涤1~2次，在真空度为0.08MPa，温度为50℃的条件下干燥6h，得到14.0g的阿那格雷初产物；
十六、将步骤十五得到的14.0g的阿那格雷初产物与140mL的乙腈混合均匀，得混合液G；在45r/min的搅拌速度条件下向混合液G中加入50mL的6N盐酸溶液，在温度为70℃~80℃的条件下回流搅拌6h，然后冷却至25℃，收集固相物，将收集的固相物在真空度为0.08MPa的条件下抽滤，收集滤饼，即得15.2g的盐酸阿那格雷粗提物；其中，混合液G与6N盐酸溶液的体积比为1：1；
十七、将步骤十六得到的15.2g的盐酸阿那格雷粗提物溶于200mL的乙腈中，再加入75mL的6N浓盐酸和0.5g的活性炭，在温度为70℃~80℃的条件下回流15min，将回流液进行过滤，收集滤液然后在45r/min的转速下搅拌2h，收集析出的晶体，然后在真空度为0.08MPa的条件下抽滤，收集固相物，再用乙腈洗涤1~2次，在真空度为0.08MPa，温度为40~50℃的条件下，干燥4~5h，得13.5g的盐酸阿那格雷。
本试验所使用的浓盐酸溶液为质量百分含量为37%的盐酸溶液。
本试验所述的氯化氢饱和的仲丁醇溶液是指将氯化氢加入到仲丁醇溶液中至饱和为止。
通过对盐酸阿那格雷的元素分析、质谱、核磁共振氢谱和碳谱、红外吸收光谱和紫外吸收光谱进行检测，结果如下：
（1）分子式和分子量
元素分析实验结果，C、H、Cl、N的含量均符合C10H7Cl2N3O·HCl·H2O分子式的要求，一级质谱图（如图1所示）中存在C10H7Cl2N3O的准分子离子峰，其二级质谱图（如图2所示）和三级质谱图（如图3所示）碎片峰同样符合阿那格雷的结构，热分析实验结果（如图10和11所示）表明结晶水的盐酸盐的存在，证明了本品的分子式C10H7Cl2N3O·HCl·H2O是正确的，其分子量为310.56.
（2）邻四取代苯环的确认
红外吸收图谱（如图12至14所示）中3013、1626、1575、872cm-1处的吸收峰表明本品结构中含有1,2,3,4-四取代苯的基团，核磁共振氢谱（如图4和图8所示）中只有两个氢原子（7.61和7.24ppm）为芳香氢，且二者互为偶合，说明二者处于邻位的位置。
（3）内酰胺基的确认
红外吸收图谱（如图12至14所示）中1796cm-1处的吸收峰表明结构中存在羰基，核磁共振碳谱（如图5和图9所示）中172.908ppm处的峰同样可以证明羰基的存在，红外吸收图谱（如图12至14所示）中1412、699cm-1处的峰表明结构中含有氨基，而1412cm-1的峰更是说明了氨基为仲酰胺基。
（4）结晶水的确认
热分析实验（如图10和11所示）表明本品结构中含有结晶水，水分测定结果表明其结果与一分子理论结晶水的含水量一致，说明本品结构中含有一分子结晶水。
综上所述，本品结构为盐酸阿那格雷（C10H7Cl2N3O·HCl·H2O）。
本试验得到的2，3-二氯-6-硝基苯腈（A1）熔点为：90~92℃，收率为90%；
本试验得到的N-（2，3-二氯-6-硝基苯）甘氨酸乙酯盐（A2）熔点为：194℃~196℃，收率为15%；
本试验得到的N-（6-氨基-2，3-二氯苯）甘氨酸乙酯（A3）熔点为:59℃~60℃，收率为60%；
本试验得到的盐酸阿那格雷收率为：71.20%。
Claims (9)
1.一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法，其特征在于所述的用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法是按照以下步骤进行的：
1）2，3-二氯-6-硝基苯腈的制备
一、将2，3-二氯苯腈与二氯甲烷按质量体积比为1g:8mL的比例混合均匀，得溶液A；在10℃~15℃温度下向溶液A中加入混酸,然后在20℃~25℃温度下反应，反应过程中采用TLC跟踪，当测得反应体系中无2，3-二氯苯腈时，即完成反应，得反应混合液；其中，所述的混酸是由质量百分含量为65%~70%的HNO3溶液和质量百分含量为98%的H2SO4溶液按体积比为1：1的比例混合而成；
二、将步骤一得到的反应混合液与0℃~4℃的水按体积比为1：5的比例混合均匀，搅拌后分为两层，收集下层溶液，同时将上层溶液用二氯甲烷进行萃取，将萃取液与收集的下层溶液合并后，用去离子水洗至pH为7.0，得初提液；其中，所述的水为去离子水，上层溶液与二氯甲烷的体积比为1：1；
三、将步骤二得到的初提液用无水Na2SO4干燥后，在真空度为0.08MPa，温度为30℃的条件下进行减压干燥去除二氯甲烷，得2，3-二氯-6-硝基苯腈；
2）N-（2，3-二氯-6-硝基苯）甘氨酸乙酯盐的制备
四、将步骤1）得到的2，3-二氯-6-硝基苯腈与四氢呋喃按质量体积比为1g:8~10mL的比例混合均匀，得混合液B；
五、在氮气保护、室温条件下，将硼氢化钠与混合液B按质量体积比为1g:8~10mL的比例混合均匀，然后冷却至0℃~5℃，得混合液C；
六、在搅拌条件下，向混合液C中加入质量百分含量为47%的三氟化硼乙醚溶液，然后加热至60℃~70℃，回流6h，得反应液；其中，混合液C与质量百分含量为47%的三氟化硼乙醚溶液的体积比为3：1；
七、将步骤六得到的反应液放入0℃~4℃的水浴中，冷却反应液至10℃~15℃后，向反应液中加入蒸馏水，再向反应液中加入浓盐酸溶液，搅拌反应12~20h，然后在真空度为0.08MPa，温度30℃~40℃的条件下，减压干燥1~3h，收集固液混合物；其中，反应液与蒸馏水的体积比1：2~4，反应液与浓盐酸溶液的体积比1：1~3；
八、将步骤七得到的固液混合物过滤后，得到滤液A和滤饼，将滤饼用二氯甲烷洗涤，得到洗涤液；将滤液A用二氯甲烷进行萃取，收集上层溶液，并用质量百分含量为40%的氢氧化钠溶液调节收集的上层溶液pH至8，得到萃取液初提物，然后再用二氯甲烷对萃取液初提物进行萃取，得到萃取液A；将洗涤液与萃取液A合并后，得合并液A；用洗涤剂清洗合并液A，然后采用无水Na2SO4干燥1~2h后进行过滤，收集滤液在真空度为0.08MPa，温度为30℃的条件下进行减压干燥，得到油状物；其中，滤液A与二氯甲烷的体积比为5：1，萃取液初提物与二氯甲烷的体积比为1：1，洗涤剂为蒸馏水和饱和氯化钠溶液按体积比为1:1混合而成；
九、将步骤八得到的油状物，三乙胺和1，4-二氧六环混合均匀，在搅拌下加热，当温度达到70℃~80℃时加入浓度为1.33mol/L的溴乙酸乙酯，再在温度为70℃~80℃的条件下继续反应16h，然后冷却至室温，在真空度为0.08MPa的条件下抽滤，得到滤液和滤饼，将滤饼用1，4-二氧六环洗涤，将得到的洗涤液与滤液合并，得到合并滤液，然后将合并滤液在真空度为0.08MPa，温度为40℃~50℃的条件下减压干燥去除1，4-二氧六环，再向剩余物中加入无水乙醚，然后加入氯化氢饱和的仲丁醇溶液至沉淀不再析出为止，收集沉淀，向收集的沉淀中加入无水乙醇搅拌均匀，然后过滤，收集滤饼并用无水乙醚洗涤1~2次，再将滤饼在30℃~40℃干燥4~5h，得N-（-2，3-二氯-6-硝基苯）甘氨酸乙酯盐；其中，油状物与三乙胺的质量体积比为10g：1~2mL，三乙胺与1，4-二氧六环的体积比为1:5，油状物与1.33mol/L的溴乙酸乙酯的质量体积比为2g：1.5mL，剩余物与无水乙醚的质量体积比为1g:10mL，收集的沉淀与无水乙醇的质量体积比为10g：2~5mL；
3）N-（6-氨基-2，3-二氯苯）甘氨酸乙酯的制备
十、将步骤九中得到的N-（-2，3-二氯-6-硝基苯）甘氨酸乙酯盐与浓盐酸溶液按质量体积比为1g:8~10mL的比例混合均匀，得混合液D；
十一、将步骤十得到的混合液D放入0℃~4℃的水浴中，然后在混合液D的温度为17℃~27℃的条件下，向混合液D中加入二水合氯化亚锡溶液，得反应溶液，加完后升温至40℃，保温1~2h，再放入0℃~4℃水浴中，在搅拌条件下冷却至15℃，然后过滤，收集滤饼，并用0℃~4℃蒸馏水清洗滤饼，得到滤饼B；其中，二水合氯化亚锡溶液是由的二水合氯化亚锡与浓盐酸按质量体积比为1g：3.5mL的比例混合而成，混合液D与二水合氯化亚锡溶液的体积比为1:1.4；
十二、将步骤十一得到的滤饼B溶于蒸馏水中，得悬液；然后用浓氨水调节悬液的pH至8；然后用乙酸乙酯对调节pH后的悬液进行萃取，萃取液分为两层，收集上层溶液，用蒸馏水洗涤上层溶液1~2次，再用饱和氯化钠溶液清洗上层溶液1~2次，然后采用无水Na2SO4对清洗后的上层溶液干燥1~2h，然后再在真空度为0.08MPa，温度40℃~50℃的条件下蒸干乙酸乙酯，得N-（6-氨基-2，3-二氯苯）甘氨酸乙酯；其中，滤饼B与蒸馏水的质量体积比1g:2~5mL，无水Na2SO4与乙酸乙酯的质量体积比为1~2g：10mL；
4）盐酸阿那格雷的制备
十三、将步骤3）中得到的N-（6-氨基-2，3-二氯苯）甘氨酸乙酯与质量百分含量为95%的乙醇按质量体积比为1g:18mL的比例混合均匀，得混合液E；
十四、将溴化氰与质量百分含量为95%乙醇按质量体积比为1：9的比例混合，加入混合液E中，并在室温下搅拌15min后，加热至70℃~80℃，回流18h，再冷却至室温，然后在真空度为0.08MPa，温度为45℃~50℃的条件下减压蒸干乙醇，得到固相物，向收集的固相物中加入蒸馏水，得初混液；其中，固相物与蒸馏水的质量体积比为10g：2~5mL；
十五、用饱和碳酸氢钠水溶液调节步骤十四得到的初混液的pH至10，在室温条件下搅拌0.5h后，在真空度为0.08MPa的条件下抽滤，收集滤饼用蒸馏水洗涤1~2次，将滤饼在真空度为0.08MPa，温度为45℃~50℃的条件下干燥6~7h，得到阿那格雷初产物；
十六、将步骤十五得到的阿那格雷初产物与乙腈按质量体积比为1g：8~10mL的比例混合均匀，得混合液G；在搅拌条件下向混合液G中加入6N盐酸溶液，在温度为70℃~80℃的条件下回流5~6h，然后冷却至20℃~25℃，收集固相物，将收集的固相物在真空度为0.08MPa的条件下抽滤，收集滤饼，即得盐酸阿那格雷粗提物；其中，混合液G与6N盐酸溶液的体积比为1：1；
十七、将步骤十六得到的盐酸阿那格雷粗提物溶于乙腈中，再加入浓盐酸溶液和活性炭，在温度为70℃~80℃的条件下回流15min，将回流液进行过滤，收集滤液然后在45r/min的转速下搅拌2~5h，收集析出的晶体，然后在真空度为0.08MPa的条件下抽滤，收集固相物，再用乙腈洗涤1~2次，将固相物在真空度为0.08MPa，温度为40~50℃的条件下，干燥4~5h，得盐酸阿那格雷；其中，盐酸阿那格雷粗提物与乙腈的质量体积比为1g：13mL，盐酸阿那格雷粗提物与浓盐酸的质量体积比为1g：5mL，盐酸阿那格雷粗提物与活性炭的质量比为30：1。
2.根据权利要求1所述的一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法，其特征在于步骤四中所述的2，3-二氯-6-硝基苯腈与四氢呋喃按质量体积比为1g:10mL的比例混合均匀。
3.根据权利要求1所述的一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法，其特征在于步骤五中所述的硼氢化钠与混合液B按质量体积比为1g:10mL的比例混合均匀。
4.根据权利要求1所述的一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法，其特征在于步骤七中所述的反应液与蒸馏水的体积比1：4，反应液与浓盐酸的体积比1：3。
5.根据权利要求1所述的一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法，其特征在于步骤九中所述的油状物与三乙胺的质量体积比为10g：2mL，收集的沉淀与无水乙醇的质量体积比为10g：5mL。
6.根据权利要求1所述的一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法，其特征在于步骤十中所述的N-（-2，3-二氯-6-硝基苯）甘氨酸乙酯盐酸盐与浓盐酸按质量体积比为1g:810mL的比例混合均匀。
7.根据权利要求1所述的一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法，其特征在于步骤十二中所述的滤饼B与蒸馏水的质量体积比1g:5mL，无水Na2SO4与乙酸乙酯的质量体积比为2g：10mL。
8.根据权利要求1所述的一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法，其特征在于步骤十四中所述的固相物与蒸馏水的质量体积比为10g：2~5mL。
9.根据权利要求1所述的一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的备方法，其特征在于步骤十六中所述的阿那格雷初产物与乙腈按质量体积比为1g：10mL。
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|---|---|---|---|---|
| CN103254197A (zh) * | 2013-05-29 | 2013-08-21 | 黑龙江大学 | 一种盐酸阿那格雷的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3932407A (en) * | 1973-11-19 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones |
| WO2005080398A1 (de) * | 2004-02-20 | 2005-09-01 | Aop Orphan Pharmaceuticals Ag | Verfahren zur herstellung von anagrelid hydrochlorid |
| CN101463035A (zh) * | 2007-12-19 | 2009-06-24 | 华生制药私人有限公司 | 生产盐酸阿那格雷一水合物的改进方法 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3932407A (en) * | 1973-11-19 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones |
| WO2005080398A1 (de) * | 2004-02-20 | 2005-09-01 | Aop Orphan Pharmaceuticals Ag | Verfahren zur herstellung von anagrelid hydrochlorid |
| CN101463035A (zh) * | 2007-12-19 | 2009-06-24 | 华生制药私人有限公司 | 生产盐酸阿那格雷一水合物的改进方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| P. TRINKA，等: "A Convenient Synthesis of Ethyl (2-Amino-5,6-dichlorobenzyl)glycinate", 《JOURNAL FUER PRAKTISCHE CHEMIE/CHEMIKER-ZEITUNG》, vol. 338, no. 7, 31 December 1996 (1996-12-31), pages 675 - 678, XP009047314, DOI: doi:10.1002/prac.199633801129 * |
| 康影，等: "血小板凝聚抑制剂阿那格雷的合成", 《中国医药工业杂志》, vol. 32, no. 2, 28 February 2001 (2001-02-28), pages 51 - 52 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103254197A (zh) * | 2013-05-29 | 2013-08-21 | 黑龙江大学 | 一种盐酸阿那格雷的制备方法 |
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