CN102491974B - 1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法 - Google Patents

1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学合成领域，具体涉及合成抗血栓栓塞性疾病药物Riociguat的重要中间体1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法。其特征是：本发明以3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶为原料；与邻氟溴苄反应得到化合物(10)；与氰基锌反应得到化合物(6)；与甲醇钠，氯化铵，醋酸，甲醇反应得到化合物(8)；与氯化氢气体反应即得。本方法具有原料便宜，易得，总收率高，反应条件温和等特点，是一种具备大规模制备价值的合成方法。

Description

1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及合成抗血栓栓塞性疾病药物Riociguat的重要中间体1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法。
背景技术
Riociguat可用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）或肺动脉高压，其结构式如下：
Figure GDA00003292485500011
Chem.Med.Chem.2009，4，853-865报道相关化合物方法如下：
Figure GDA00003292485500012
1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐是合成Riociguat的重要中间体。
对于1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒（以下简称化合物8）盐酸盐（以下简称化合物11）制备，US20020173514报道相关化合物方法如下：
Figure GDA00003292485500021
各步反应试剂与产率：（I）三氟乙酸（TFA），1，4-二氧六环；（II）3-二甲氨基丙烯醛，TFA，两步49.9%；（III）氨气（NH3），甲醇，100%；（IV）三氟乙酸酐，吡啶，四氢呋喃（THF），100%；（V）甲醇钠，甲醇（MeOH），100%；（VI）氯化铵，醋酸（CH3COOH），甲醇，76.4%。
该报道的合成方法存在以下不足：原料（1）和原料（2）国内市场很难买到，并且价格高；前两步收率也比较低；（II）后处理需要柱层析；无法大规模生产的技术问题。
发明内容
本发明公开了一种制备1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐（化合物11）的方法。主要解决现有1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐制备收率低，无法大规模生产的技术问题。
本发明的制备方法如下：
本发明以3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶为原料；与邻氟溴苄反应得到化合物（10）；与氰化锌反应得到化合物（6）；与甲醇钠，氯化铵，醋酸，甲醇反应得到化合物（8）；与氯化氢气体反应得到1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐。
反应式如下：
Figure GDA00003292485500031
其中VII步骤反应条件：加入碳酸钾；
VIII步骤反应条件：加入锌粉、氰化锌、1，1'-双(二苯基膦)二茂铁（dppf）和四三苯基磷钯(Pd(PPh3)4)；
V步骤反应条件：加入甲醇和甲醇钠；
VI步骤反应条件：加入氯化铵和醋酸；
IX步骤反应条件：加入盐酸或通入氯化氢。
其中化合物（9）与邻氟溴苄和碳酸钾三者的摩尔比优选：1∶1.0～1.5∶1.5～3.0。
VII步骤中反应溶剂优选四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或二甲亚砜。进一步优选N,N-二甲基甲酰胺。
VIII步骤中反应温度优选100～150℃，反应溶剂优选N，N-二甲基乙酰胺（DMAC）。
VIII步骤中化合物（10）与氰化锌的摩尔比优选：1∶0.7～1∶1.2。
IX步骤中反应溶剂优选甲基叔丁基醚。
本发明制备方法创新点在于：以3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶为原料，原料便宜，易得。第一步在碳酸钾（K2CO3）作用下，与邻氟溴苄在室温下即可反应得到化合物（10），收率：71.16%；第二步与氰化锌等反应得到化合物（6），收率：63.7%；第三步与甲醇钠，氯化铵，醋酸，甲醇反应得到化合物（8）；第四步与氯化氢气体反应得到1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐，后两步总收率99%。本方法具有原料便宜，易得，总收率提高了很多，反应条件温和，是一种具备大规模制备价值的合成方法。
具体实施方式
实施例1
化合物（10）的合成
Figure GDA00003292485500041
5L四口瓶中，加入DMF4L溶解的3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶400g（1.63mol，1.0eq），邻氟溴苄369g（1.96mol，1.2eq），K2CO3450g（3.27mol，1.5eq），室温反应10h。TLC监测反应完全，反应液倒入水中，搅拌析出大量会色固体，过滤，重结晶PE∶EA=5∶1得淡黄色固体411g，收率：71.16%。
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ（ppm）：8.62（d，1H），7.85（d，1H），7.27（dd，1H），7.11（dd，1H）；6.96-7.08（m，3H），5.82（s，2H）。
化合物（6）的合成
Figure GDA00003292485500042
10L四口瓶中依次加入化合物（10）625g（1.77mol，1.0eq），锌粉11.8g（0.18mol，0.1eq），dppf49.1g（0.0885mol，0.05eq），Zn(CN)2145.6g（1.24mol，0.7eq），Pd(PPh3)4208g（0.18mol，0.1eq），DMAC7.5L，加热至120℃，反应13h。TLC监测反应完全，加入12L DCM，大量水洗涤。水层DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去一半的溶剂，通过适量的硅胶层，过滤，二氯甲烷洗涤，浓缩得淡黄色固体272g，收率63.7%。
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ（ppm）：8.73（d，1H）;8.23（dd，1H）;7.39（dd，1H）；7.26-7.33（m，2H）；7.03-7.19（m，2H）；5.83（s，2H）。
化合物（8）的合成
Figure GDA00003292485500051
10L四口瓶中，加入化合物（6）919.7g（3.646mol，1.0eq），MeOH7L，搅拌下加入MeONa295g（5.469mol，1.5eq），室温下搅拌2h，TLC监测显示原料已经消失，完全转变为中间体（7），加入CH3CO2H329g（5.469mol，1.5eq），NH4Cl293g（5.469mol，1.5eq），加热回流反应过夜，TLC监测反应完全，降温，析出大量固体，过滤，DCM洗涤，得到白色固体981g，为化合物（8），直接用于下一步。
化合物（11）的合成
Figure GDA00003292485500052
将化合物（8）981.0g（3.646mol，1.0eq）加入5L甲基叔丁基醚中，搅拌，呈悬浊液，通入HCl气体约2.5h，过滤，DCM洗涤，过滤烘干，得到1103.7g白色固体。两步的总收率：99.0%。纯度：99%。
1H NMR（400MHz，D2O）δ（ppm）：9.58（d，4H）;8.77（t，1H）;8.65（d，1H）；7.54（dd，1H）；7.41（m，1H）；7.30（m，2H），7.16（t，1H）5.90（s，2H）。
实施例2
化合物（10）的合成
Figure GDA00003292485500053
1L四口瓶中，加入DMSO500mL溶解的3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶40g（0.163mol，1.0eq），邻氟溴苄86.25g（0.245mol，1.5eq），K2CO345g（0.327mol，1.5eq），室温反应10h。TLC监测反应完全，浓缩干后，倒入水中，搅拌析出大量灰色固体，过滤，重结晶PE∶EA=5∶1得淡黄色固体404g，收率：69.5%。
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ（ppm）：8.62（d，1H），7.85（d，1H），7.27（dd，1H），7.11（dd，1H）；6.96-7.08（m，3H），5.82（s，2H）。
化合物（6）的合成
Figure GDA00003292485500061
10L四口瓶中依次加入化合物（10）62.5g（0.177mol，1.0eq），锌粉1.18g（0.018mol，0.1eq），dppf4.91g（0.00885mol，0.05eq），Zn(CN)22.50g（0.212mol，1.2eq），Pd(PPh3)420.8g（0.018mol，0.1eq），DMAC750mL，加热至150℃，反应10h。TLC监测反应完全，加入1L DCM，大量水洗涤。水层DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去一半的溶剂，通过适量的硅胶层，过滤，二氯甲烷洗涤，浓缩得淡黄色固体27.2g，收率63.7%。
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ（ppm）：8.73（d，1H）;8.23（dd，1H）;7.39（dd，1H）；7.26-7.33（m，2H）；7.03-7.19（m，2H）；5.83（s，2H）。

Claims (4)

1.一种化合物（11）的制备方法，包括：
Figure FDA00003292485400011
其中VII步骤反应条件：加入碳酸钾；
VIII步骤反应条件：加入锌粉、氰化锌、1，1'-双(二苯基膦)二茂铁和四三苯基磷钯；
V步骤反应条件：加入甲醇和甲醇钠；
VI步骤反应条件：加入氯化铵和醋酸；
IX步骤反应条件：加入盐酸或通入氯化氢；
其中化合物（9）∶邻氟溴苄∶碳酸钾的摩尔比为：1∶1.0～1.5∶1.5～3.0；
IX步骤中反应溶剂为甲基叔丁基醚。
2.权利要求1的制备方法，其中VII步骤中反应溶剂是四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
3.权利要求1的制备方法，其中VIII步骤中反应温度为100～150℃，反应溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。
4.权利要求1的制备方法，其中VIII步骤中化合物（10）与氰化锌的摩尔比为：1∶0.7～1∶1.2。
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US14/364,040 US8957210B2 (en) 2011-12-12 2012-11-28 Method for synthesizing 1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-formamidine hydrochloride
DE112012005176.9T DE112012005176B4 (de) 2011-12-12 2012-11-28 Verfahren zum Synthetisieren von 1-(2-FluorbenzyI)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-formamidin-hydrochlorid
JP2014545075A JP5791825B2 (ja) 2011-12-12 2012-11-28 １−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−ホルムアミジン塩酸塩の合成方法
IL233066A IL233066B (en) 2011-12-12 2014-06-10 Method for preparing 1-(2-fluorobenzyl)-h1-pyrazolo[b-3,4]pyridine-3-formamidine hydrochloride

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104086545A (zh) * 2014-07-29 2014-10-08 安徽联创药物化学有限公司 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102491974B (zh) 2011-12-12 2013-08-07 南京药石药物研发有限公司 1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法
CN105237531A (zh) * 2015-10-15 2016-01-13 湖南华腾制药有限公司 一种利奥西呱中间体的制备方法及其中间体化合物
AU2016371762A1 (en) 2015-12-14 2018-06-21 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sGC stimulators for the treatment of gastrointestinal sphincter dysfunction
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
MX2021000363A (es) 2018-07-11 2021-04-29 Cyclerion Therapeutics Inc Uso de estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (sgc) para el tratamiento de trastornos mitocondriales.

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020173514A1 (en) * 2000-11-22 2002-11-21 Johannes-Peter Stasch Pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives
CN1330649C (zh) * 2002-05-08 2007-08-08 拜耳医药保健股份公司 氨基甲酸酯－取代的吡唑并吡啶类化合物
CN101648909A (zh) * 2009-09-14 2010-02-17 南京第一农药集团有限公司 一种氯代吡啶在无配体钯催化下制备氰基吡啶的方法
CN102149712A (zh) * 2008-02-29 2011-08-10 阵列生物制药公司 吡唑并[3，4-b]吡啶Raf抑制剂
WO2011149921A1 (en) * 2010-05-27 2011-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010051561A1 (en) 2008-11-03 2010-05-06 Chemocentryx, Inc. Compounds for the treatment of osteoporosis and cancers
US20110225969A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Gm Global Technology Operations, Inc. Compressor bypass to exhaust for particulate trap regeneration
JP5883852B2 (ja) 2010-05-26 2016-03-15 アドヴェリオ・ファーマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 全身性強皮症（ＳＳｃ）を処置するためのｓＧＣ刺激剤、ｓＧＣアクチベーター単独およびＰＤＥ５阻害剤との組み合わせ剤の使用
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
ME02312B (me) 2011-04-22 2016-06-20 Pfizer DERIVATI PIRAZOLOSPIROKETONA, NAMIJENJENI UPOTREBI KAO INHIBITORI ACETIL-CoA-KARBOKSILAZE
US8859569B2 (en) * 2011-09-02 2014-10-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted annellated pyrimidines and use thereof
CN102491974B (zh) 2011-12-12 2013-08-07 南京药石药物研发有限公司 1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020173514A1 (en) * 2000-11-22 2002-11-21 Johannes-Peter Stasch Pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives
CN1330649C (zh) * 2002-05-08 2007-08-08 拜耳医药保健股份公司 氨基甲酸酯－取代的吡唑并吡啶类化合物
CN102149712A (zh) * 2008-02-29 2011-08-10 阵列生物制药公司 吡唑并[3，4-b]吡啶Raf抑制剂
CN101648909A (zh) * 2009-09-14 2010-02-17 南京第一农药集团有限公司 一种氯代吡啶在无配体钯催化下制备氰基吡啶的方法
WO2011149921A1 (en) * 2010-05-27 2011-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Discovery of Riociguat (BAY 63-2521): A Potent, Oral Stimulator of Soluble Guanylate Cyclase for the Treatment of Pulmonary Hypertension;Joachim Mittendorf 等;《ChemMedChem》;20090504;第4卷(第5期);第857、860-864页 *
JoachimMittendorf等.DiscoveryofRiociguat(BAY63-2521):APotent Oral Stimulator of Soluble Guanylate Cyclase for the Treatment of Pulmonary Hypertension.《ChemMedChem》.2009
李亮 等.肺动脉高压治疗药riociguat的合成.《中国药物化学杂志》.2011,第21卷(第2期),第120-121页.
肺动脉高压治疗药riociguat的合成;李亮 等;《中国药物化学杂志》;20110420;第21卷(第2期);第120-121页 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104086545A (zh) * 2014-07-29 2014-10-08 安徽联创药物化学有限公司 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL233066B (en) 2019-01-31
US20140309425A1 (en) 2014-10-16
DE112012005176B4 (de) 2018-10-11
JP2015500248A (ja) 2015-01-05
DE112012005176T5 (de) 2014-08-28
US8957210B2 (en) 2015-02-17
IL233066A0 (en) 2014-07-31
IN2014DN05281A (zh) 2015-04-03
JP5791825B2 (ja) 2015-10-07
WO2013086935A1 (zh) 2013-06-20
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