DE112012005176T5

DE112012005176T5 - Verfahren zum Synthetisieren von 1-(2-FluorbenzyI)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-formamidin-hydrochlorid

Info

Publication number: DE112012005176T5
Application number: DE112012005176.9T
Authority: DE
Inventors: Jin Ll; Xiaoyu Yang; Jingwei Zhu; Minmin Yang; Xihan Wu
Original assignee: PHARMABLOCK (NANJING) R&D CO Ltd; PHARMABLOCK NANJING R & D CO
Current assignee: Pharmablock Sciences (nanjing) Inc Cn
Priority date: 2011-12-12
Filing date: 2012-11-28
Publication date: 2014-08-28
Anticipated expiration: 2032-11-29
Also published as: US20140309425A1; CN102491974A; IL233066A0; IL233066B; WO2013086935A1; CN102491974B; DE112012005176B4; JP5791825B2; JP2015500248A; IN2014DN05281A; US8957210B2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der chemischen Synthese, und insbesondere ein Verfahren zur Synthese von 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-formamidin-hydrochlorid, das eine wichtige Vorstufe von Riociguat ist, das ein Arzneimittel gegen thromboembolische Krankheit ist. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass: 3-Iod-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin als ein Ausgangsmaterial verwendet wird; das Ausgangsmaterial mit Fluorbenzyl-bromid zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung (10) zu bilden; die Verbindung (10) mit Zinkcyanid zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung (6) zu bilden; die Verbindung (6) mit Natriummethoxid, Ammoniumchlorid, Essigsäure und Methanol zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung (8) zu bilden; und die Verbindung (8) mit Chlorwasserstoff-Gas zur Reaktion gebracht wird, um 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-formamidin-hydrochlorid zu bilden. Das Verfahren hat die charakteristischen Eigenschaften preiswerter und leicht verfügbarer Ausgangsmaterialien, einer hohen Ausbeute, milder Reaktionsbedingungen und dergleichen, und ist ein Syntheseverfahren mit großtechnischem Herstellungswert.

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der chemischen Synthese, und insbesondere ein Verfahren zum Synthetisieren von 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-formamidin-hydrochlorid, das eine wichtige Zwischenstufe bzw. Vorstufe des Arzneimittels Riociguat gegen thromboembolische Krankheit ist.
Hintergrund der Erfindung
Zur Behandlung von chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH, chronic thromboembolic pulmonary hypertension) oder pulmonaler Hypertonie kann Riociguat verwendet werden, das eine Strukturformel hat wie folgt:
Chem. Med. Chem. 2009, 4, 853–865 berichtet über das folgende Verfahren:
1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-formamidin-hydrochlorid ist eine wichtige Zwischenstufe zur Synthese von Riociguat.
Bezüglich der Herstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-formamidin(hierin im Folgenden bezeichnet als „Verbindung 8”)hydrochlorid (hierin im Folgenden bezeichnet als „Verbindung 11”) berichtet US 20020173514 über das folgende Verfahren:
Reagenzien und Ausbeute der Reaktion in jedem Schritt: (I) Trifluoressigsäure (TFA, trifluoroacetic acid), 1,4-Dioxan; (II) 3-Dimethylaminoacrolein, TFA, zwei Schritte 49,9%; (III) Ammoniak (NH₃), Methanol, 100%; (IV) Trifluoressigsäure-anhydrid, Pyridin, Tetrahydrofuran (THF), 100%; (V) Natriummethoxid, Methanol (MeOH), 100%; (VI) Ammoniumchlorid, Essigsäure (CH₃COOH), Methanol, 76,4%.
Dieses berichtete Syntheseverfahren hat die folgenden Mängel: Ausgangsmaterial (1) und Ausgangsmaterial (2) sind auf dem heimischen Markt kaum erhältlich und sind teuer; die Ausbeute in den ersten beiden Schritten ist niedrig; die Nachbehandlung von (II) erfordert Säulenchromatographie; eine Massenproduktion kann nicht verwirklicht werden.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-formamidin-hydrochlorid (Verbindung 11). Sie löst hauptsächlich das technische Problem, dass die konventionelle Herstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-formamidin-hydrochlorid eine niedrige Ausbeute hat und keine Massenproduktion verwirklichen kann.
Das Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung ist wie folgt: 3-Iod-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin wird als ein Ausgangsmaterial verwendet; die Reaktion mit o-Fluorbenzyl-bromid ergibt Verbindung (10); die Reaktion mit Zinkcyanid ergibt Verbindung (6); die Reaktion mit Natriummethoxid, Ammoniumchlorid, Essigsäure und Methanol ergibt Verbindung (8); die Reaktion mit Chlorwasserstoff-Gas ergibt 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-formamidin-hydrochlorid.
Die Reaktionsgleichung ist wie folgt:
Wobei: Die Reaktionsbedingung in Schritt VII: Man gebe Kaliumcarbonat zu;
Die Reaktionsbedingung in Schritt VIII: Man gebe Zinkpulver, Zinkcyanid, 1,1'-Bis(diphenylphosphin)ferrocen(dppf) und Tetra(triphenylphosphin)palladium(0) (Pd(PPh₃)₄) zu;
Die Reaktionsbedingung in Schritt V: Man gebe Methanol und Natriummethoxid zu;
Die Reaktionsbedingung in Schritt VI: Man geben Ammoniumchlorid und Essigsäure zu;
Die Reaktionsbedingung in Schritt IX: Man gebe Chlorwasserstoffsäure zu oder leite Chlorwasserstoff ein.
Das Molverhältnis von Verbindung (9), o-Fluorbenzyl-bromid und Kaliumcarbonat ist bevorzugt: 1:1,0–1,5:1,5–3,0.
In Schritt VII ist das Reaktions-Lösungsmittel bevorzugt THF, N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO), bevorzugter DMF.
In Schritt VIII beträgt die Reaktionstemperatur bevorzugt 100–150°C, und das Reaktions-Lösungsmittel ist bevorzugt N,N-Dimethylacetamid (DMAC).
In Schritt VIII ist das Molverhältnis von Verbindung (10) und Zinkcyanid bevorzugt 1:0,7–1:1,2.
In Schritt IX ist das Reaktions-Lösungsmittel bevorzugt tert.-Butylmethylether (MTBE).
Die innovativen Punkte des Herstellungsverfahrens, das bei der vorliegenden Erfindung bereitgestellt wird, sind: 3-Iod-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin, das preiswert und leicht verfügbar ist, wird als ein Ausgangsmaterial verwendet. In dem ersten Schritt kann es bei Raumtemperatur in Anwesenheit von Kaliumcarbonat (K₂CO₃) mit o-Fluorbenzyl-bromid reagieren, um Verbindung (10) mit einer Ausbeute von 71,16% zu erhalten; in dem zweiten Schritt ergibt die Reaktion mit Zinkcyanid und anderen die Verbindung (6) mit einer Ausbeute von 63,7%; in dem dritten Schritt ergibt die Reaktion mit Natriummethoxid, Ammoniumchlorid, Essigsäure und Methanol die Verbindung (8); in dem vierten Schritt ergibt die Reaktion mit Chlorwasserstoff-Gas 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-formamidin-hydrochlorid. Die Gesamtausbeute der beiden letzten Schritte ist 99%. Dieses Verfahren zeichnet sich aus durch preiswerte und leicht verfügbare Ausgangsmaterialien, eine hohe Ausbeute und gemäßigte Reaktionsbedingungen. Es ist ein Syntheseverfahren mit der wertvollen Eigenschaft der Herstellung im großtechnischen Maßstab.
Genaue Beschreibung der Ausführungsformen
Beispiel 1
Synthese von Verbindung (10)
Man gebe 400 g (1,63 mol, 1,0 eq) 3-Iod-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin, 369 g (1,96 mol, 1,2 eq) o-Fluorbenzyl-bromid und 450 g (3,27 mol, 1,5 eq) K₂CO₃, gelöst in 4 L DMF, in einen 5 L Vierhalskolben und lasse 10 h lang bei Raumtemperatur reagieren. Man gieße die Reaktionslösung nach sorgfältiger Reaktion, wie überwacht mittels TLC, in Wasser, rühre sie, dass reichlich grauer Feststoff erscheint, filtriere und kristallisiere um PE:EA = 5:1, um 411 g eines hellgelben Feststoffs zu erhalten. Die Ausbeute ist 71,16%.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8,62 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H); 6,96–7,08 (m, 3H), 5,82 (s, 2H).
Synthese von Verbindung (6)
Man gebe 625 g (1,77 mol, 1,0 eq) der Verbindung (10), 11,8 g (0,18 mol, 0,1 eq) Zinkpulver, 49,1 g (0,0885 mol, 0,05 eq) dppf, 145,6 g (1,24 mol, 0,7 eq) Zn(CN)₂, 208 g (0,18 mol, 0,1 eq) Pd(PPh₃)₄ und 7,5 L DMAC in einen sich drehenden 10 L Vierhalskolben, heize sie auf 120°C auf und lasse 13 h lang reagieren. Nach sorgfältiger Reaktion, wie überwacht mittels TLC, gebe man 12 L DCM zu und wasche es mit reichlich Wasser. Man extrahiere die wässrige Schicht mit DCM, vereinige die organischen Phasen, trockne mit wasserfreiem Natriumsulfat, entferne eine Hälfte des Lösungsmittels durch Destillation unter verringertem Druck, lasse eine geeignete Menge an Silicagel-Schicht passieren, filtriere, wasche mit Dichlormethan und konzentriere auf, um 272 g eines hellgelben Feststoffs zu erhalten. Die Ausbeute ist 63,7%.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8,73 (d, 1H); 8,23 (dd, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,26–7,33 (m, 2H); 7,03–7,19 (m, 2H); 5,83 (s, 2H).
Synthese von Verbindung (8)
Man gebe 919,7 g (3,646 mol, 1,0 eq) der Verbindung (6) und 7 L MeOH in einen 10 L Vierhalskolben, gebe 295 g (5,469 mol, 1,5 eq) MeONa unter Rühren zu, rühre 2 h bei Raumtemperatur, gebe 329 g (5,469 mol, 1,5 eq) CH₃CO₂H und 293 g (5,469 mol, 1,5 eq) NH₄Cl zu, nachdem TLC anzeigt, dass das Ausgangsmaterial verschwunden ist und vollständig in die Zwischenstufe bzw. das Zwischenprodukt (7) umgewandelt wurde, nehme Erhitzen am Rückfluss auf und lasse über Nacht reagieren, senke nach sorgfältiger Reaktion, wie überwacht mittels TLC, die Temperatur ab, damit reichlich Feststoff erscheint, filtriere und wasche mit DCM, um 981 g eines weißen Feststoffs zu erhalten, der Verbindung (8) ist und direkt in dem nächsten Schritt verwendet wird.
Synthese von Verbindung (11)
Man gebe 981,0 g (3,646 mol, 1,0 eq) der Verbindung (8) in 5 L MTBE, rühre, um eine Suspension zu bilden, leite etwa 2,5 h lang HCl-Gas ein, wasche mit DCM und trockne, um 1103,7 g eines weißen Feststoffs zu erhalten. Die Gesamtausbeute in den zwei Schritten ist 99,0%. Die Reinheit ist 99%.
¹H-NMR (400 MHz, D₂O) δ (ppm): 9,58 (d, 4H); 8,77 (t, 1H); 8,65 (d, 1H); 7,54 (dd, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,30 (m, 2H), 7,16 (t, 1H) 5,90 (s, 2H).
Beispiel 2
Synthese von Verbindung (10)
Man gebe 40 g (0,163 mol, 1,0 eq) 3-Iod-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin, 86,25 g (0,245 mol, 1,5 eq) o-Fluorbenzylbromid und 45 g (0,327 mol, 1,5 eq) K₂CO₃, gelöst in 500 mL DMSO, in einen 1 L Vierhalskolben und lasse 10 h lang bei Raumtemperatur reagieren. Man gieße es in Wasser, nach sorgfältiger Reaktion, wie überwacht mittels TLC, und Trocknen durch Aufkonzentrieren, rühre, dass reichlich grauer Feststoff auftritt, filtriere und kristallisiere um PE:EA = 5:1, um 404 g hellgelben Feststoff mit einer Ausbeute von 69,5% zu erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8,62 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H); 6,96–7,08 (m, 3H), 5,82 (s, 2H).
Synthese von Verbindung (6)
Man gebe 62,5 g (0,177 mol, 1,0 eq) der Verbindung (10), 1,18 g (0,018 mol, 0,1 eq) Zinkpulver, 4,91 g (0,00885 mol, 0,05 eq) dppf, 2,50 g (0,212 mol, 1,2 eq) Zn(CN)₂, 20,8 g (0,018 mol, 0,1 eq) Pd(PPh₃)₄ und 750 mL DMAC in einen sich drehenden 10 L Vierhalskolben, heize sie auf 150°C auf und lasse 10 h lang reagieren. Man gebe 1 L DCM nach sorgfältiger Reaktion, wie überwacht mittels TLC, zu und wasche mit reichlich Wasser. Man extrahiere die wässrige Schicht mit DCM, vereinige die organischen Phasen, trockne mit wasserfreiem Natriumsulfat, entferne eine Hälfte des Lösungsmittels durch Destillation unter verringertem Druck, lasse eine geeignete Menge einer Silicagel-Schicht passieren, filtriere, wasche mit Dichlormethan und konzentriere auf, um 27,2 g hellgelben Feststoff zu erhalten. Die Ausbeute ist 63,7%.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8,73 (d, 1H); 8,23 (dd, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,26–7,33 (m, 2H); 7,03–7,19 (m, 2H); 5,83 (s, 2H).

Claims

Verfahren zur Herstellung von Verbindung (11), aufweisend:
wobei: die Reaktionsbedingung in Schritt VII: Zugeben von Kaliumcarbonat; die Reaktionsbedingung in Schritt VIII: Zugeben von Zinkpulver, Zinkcyanid, 1,1'-Bis(diphenylphosphin)ferrocen und Tetra(triphenylphosphin)palladium; die Reaktionsbedingung in Schritt V: Zugeben von Methanol und Natriummethoxid; die Reaktionsbedingung in Schritt VI: Zugeben von Ammoniumchlorid und Essigsäure; die Reaktionsbedingung in Schritt IX: Zugeben von Chlorwasserstoffsäure oder Einleiten von Chlorwasserstoff.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, wobei das Molverhältnis von Verbindung (9):o-Fluorbenzyl-bromid:Kaliumcarbonat 1:1,0–1,5:1,5–3,0 ist.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, wobei in Schritt VII das Reaktions-Lösungsmittel Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid ist.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, wobei in Schritt VIII die Reaktionstemperatur 100–150°C ist und das Reaktions-Lösungsmittel N,N-Dimethylacetamid ist.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, wobei in Schritt VIII das Molverhältnis von Verbindung (10) und Zinkcyanid 1:0,7–1:1,2 ist.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, wobei in Schritt IX das Reaktions-Lösungsmittel tert.-Butylmethylether ist.