CN105237531A - 一种利奥西呱中间体的制备方法及其中间体化合物 - Google Patents

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陈芳军
李书耘
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明提供了一种利奥西呱关键中间体I的制备方法，属于医药制造技术领域。本发明以化合物VIII2-氟溴苄为原料制备化合物I，通过如下方式实施。本发明还公开了利奥西呱的中间体化合物VI。该方法原料廉价易得，成本低，操作简单、环境友好，收率高，适合工业生产。

Description

一种利奥西呱中间体的制备方法及其中间体化合物
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及合成抗血栓栓塞性疾病药物利奥西呱(Riociguat)的中间体1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的制备方法。
技术背景
利奥西呱(Riociguat)是用于治疗肺动脉高压(pulmonaryhypertension，PH)药物，主要针对慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronicthrom-boembolicpulmonaryhypertension,CTEPH)和肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension，PAH)，其化学名称为：N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯，其结构式如下所示。
Chem.Med.Chem.2009，4，853-865报道相关化合物方法如下：
化合物1即1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐是合成Riociguat的重要中间体。对于1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐制备，US20020173514报道相关化合物方法如下：
该方法第一步和第二步收率低，且起始原料1和2国内很难买到，且价格昂贵。故总收率低，且成本高，不易工业化生产。
CN102491974报道了1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的另一种制备方法，路线如下：
该方法以3-碘-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶为起始原料，同样存在价格昂贵且不易购买的问题。
因此，本领域需要开发新的原料价格低廉，总收率高合成方法，以利于该中间体的工业化生产。
发明内容
本发明公开了一种抗血栓栓塞性疾病药物利奥西呱(Riociguat)的中间体1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的制备方法，该方法原料价格低廉，操作简单，总收率高，适合工业化生产。
下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。
本发明的制备方法可以用以下流程表示：
更具体的，本发明的制备方法包含如下过程：
1.化合物VIII在有机溶剂中，升温条件下与水合肼反应，得到化合物VIII；
由化合物IX合成VIII参考专利WO2005097784。本发明特别优选反应温度为溶剂的回流温度。
2.化合物VII在有机溶剂中，与2-氯-3-吡啶甲醛反应得到化合物VI；
所述的有机溶剂为甲苯或者二甲苯或者乙腈或者四氢呋喃或者甲醇或者乙醇或者异丙醇中的一种或几种；所述的化合物V：2-氯-3-吡啶甲醛的摩尔比为1：0.7～1：1.5；所述的反应温度为80℃～150℃。
3.化合物VI在有机溶剂中，碱性条件下，与碘反应得到化合物V；
所述的碱为碳酸钠或者碳酸钾或者氢氧化锂或者氢氧化钠或者氢氧化钾或者碳酸氢钠或者碳酸氢钾中的一种或几种；所述的化合物IV：碘的摩尔比为1:1～1:5；所述的反应温度是40℃～90；所述的有机溶剂为四氢呋喃或者1,4-二氧六环或者N，N-二甲基甲酰胺或者二氯甲烷或者乙腈中的一种或几种。
4.由化合物IV为原料制备化合物I，同专利CN102491974；
其中，由化合物V制备化合物IV时，本发明优选化合物V：催化剂Pd(PPh3)4的摩尔比为50：1。
本发明的主要优点在于以廉价易得的2-氟溴苄为起始原料，且第一步和第二步的总收率达到93％，使得总收率也大大提高，显著降低了利奥西呱(Riociguat)的中间体1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例1：1-(2-氟苄基)肼的制备
将2-氟溴苄(188g,1mol)加入到乙醇1500ml中，再加入水合肼100ml，加热回流搅拌24小时，点板检测原料斑点消失，浓缩除去大部分乙醇，加入水和乙酸乙酯，萃取，分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取两遍，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-(2-氟苄基)肼136g，收率97％，无需纯化，直接用于下一步反应。
实施例2：1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备
将1-(2-氟苄基)肼(112g,0.8mol)和2-氯-3-吡啶甲醛(112.8g,0.8mol)加入到甲苯(900ml)中，加热到105℃，反应6小时，点板检测原料斑点消失，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，再加入饱和碳酸氢钠调Ph＝10,萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物重结晶得到1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶173.6g,收率95.6％。
实施例3：1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备
将1-(2-氟苄基)肼(159g,0.7mol)加入到四氢呋喃(1000ml)中，加入碘化钾(139.4g,0.84mol)，把碘(177g,0.84mol)溶于四氢呋喃(1300ml)中，滴加到反应瓶中，完毕，加热至80℃，反应4小时，加入饱和亚硫酸钠溶液，搅拌15分钟，至反应液变无色，再加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用无水乙醇重结晶，得到1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶216.8g,收率88％。
实施例4：1-(2-氟苄基)-3-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
向反应瓶中依次加入1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(208.3g，0.59mol)，锌粉(3.94g，0.6mol)，dppf(16.4g，0.0885mol)，Zn(CN)2(48.5g，0.41mol)，Pd(PPh3)4(13.6g，0.0118mol)，DMAC2.5L，加热至120℃，反应13h。TLC监测反应完全，加入4LDCM，大量水洗涤。水层DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去一半的溶剂，通过适量的硅胶层，过滤，二氯甲烷洗涤，浓缩得淡黄色固体90.6g，收率63.7％。
实施例5：1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒的制备
往反应瓶中加入1-(2-氟苄基)-3-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(90g,0.35mol)，MeOH700ml，搅拌下加入MeONa(97g，1.8mol)，室温下搅拌2h，TLC监测显示原料已经消失，完全转变为中间体1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺酸甲酯，加入冰醋酸(109g,1.8mol)，NH4Cl(97g，1.8mol)，加热回流反应过夜，TLC监测反应完全，降温，析出大量固体，过滤，DCM洗涤，得到白色固体327g，为化合物1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒，直接用于下一步。
实施例6：1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的制备
将1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒(327g，1.2mol)加入甲基叔丁基醚(1700ml)中，搅拌，呈悬浊液，通入HCl气体约2.5h，过滤，DCM洗涤，过滤烘干，得到367.9g白色固体。两步的总收率：99.0％。纯度：99％。

Claims (4)

1.一种利奥西呱关键中间体化合物I的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
1)化合物VII在有机溶剂中，与2-氯-3-吡啶甲醛反应得到化合物VI；
2)化合物VI在有机溶剂中，碱性条件下，与碘反应得到化合物V；
。
2.如权利要求1所述的制备化合物VI的方法，其特征在于：
所述的有机溶剂为甲苯或者二甲苯或者乙腈或者四氢呋喃或者甲醇或者乙醇或者异丙醇中的一种或几种；所述的化合物V：2-氯-3-吡啶甲醛的摩尔比为1：0.7～1：1.5；所述的反应温度为80℃～150℃。
3.如权利要求1所述的制备化合物V的方法，其特征在于：
所述的碱为碳酸钠或者碳酸钾或者氢氧化锂或者氢氧化钠或者氢氧化钾或者碳酸氢钠或者碳酸氢钾中的一种或几种；所述的化合物IV：碘的摩尔比为1:1～1:5；所述的反应温度是40℃～90；所述的有机溶剂为四氢呋喃或者1,4-二氧六环或者N，N-二甲基甲酰胺或者二氯甲烷或者乙腈中的一种或几种。
4.一种用于制备利奥西呱的中间体化合物VI，其结构式如下：
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