CN104086545A - 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法 - Google Patents

1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法 Download PDF

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及一种1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：将化合物（3）与邻氟苄溴在DMF和碳酸钾存在的条件下进行反应得到化合物（4）；将化合物（4）溶于无水甲醇中，然后加入甲醇钠，搅拌，反应得到含有化合物（5）的溶液；将所述含有化合物（5）的溶液与氯化铵和冰醋酸反应，以及与氯化氢成盐，即得。本发明提供的合成方法具有原料便宜、操作简便、反应条件温和、总收率高的优点，适用于治疗成人慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)和肺动脉高压(PAH)利奥西呱的重要中间体1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的大规模合成。

Description

1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明涉及一种抗血栓栓塞性疾病药物利奥西呱的中间体的合成方法，具体涉及一种1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法。
背景技术
利奥西呱（riociguat）可用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)和肺动脉高压(PAH)，其结构式如下：
Chem. Med. Chem.2009,4,853-865公开了上述利奥西呱的合成方法，其步骤如下所示：
因此，1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐作为合成利奥西呱的重要中间体，研究1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法具有重要意义。
US20020173514A1（公开日2002年11月21日）公开了一种1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法，具体反应式如下所示：
该合成方法存在的不足是：原料（1）和原料（2）是价格高，导致成本高，而且前两步的收率较低，只有40%多，最后一步收率也只有70%多，导致总收率偏低；后处理需要层析，操作麻烦，无法适应大规模生产应用。
WO2013086935A1（公开日2013年6月20日）公开了一种1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：以3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶为原料；与邻氟溴苄反应得到化合物；与氰基锌反应得到化合物；与甲醇钠，氯化铵，醋酸，甲醇反应得到化合物；与氯化氢气体反应即得，具体反应式如下所示。
但是该合成方法存在的不足是：在Ⅷ步骤反应中，需要加入锌粉、氰基锌、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁和四(三苯基膦)钯， 这些原料不但昂贵，而且使用也不方便，比如四(三苯基膦)钯暴露于空气中会变成棕色，需要储存于氩气氛围中，对使用条件和操作要求苛刻，这给使用操作带来很大的麻烦；另外，步骤Ⅶ的收率只有70%，步骤Ⅷ的收率只有63%，显然由上述的化合物（9）到化合物（6）这两步的收率只有42%左右，这严重制约了最后的总收率。
因此，虽然上述现有技术公开了一些1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法，能够满足一定的需要，但是由于存在上述缺陷，使得对于1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法仍具有进一步的改进需求，这也是该技术领域内的研究热点和重点之一，更是本发明得以完成的动力和出发点所在。
发明内容
为了克服现有技术存在的总收率低、操作麻烦和原料昂贵的技术问题，本发明人在进行了大量的深入研究之后，从而完成了本发明。
本发明通过以下技术方案实现，具体而言，涉及一种1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
步骤一，将化合物（3）与邻氟苄溴在DMF和碳酸钾存在的条件下进行反应得到化合物（4）；
步骤二，将化合物（4）溶于无水甲醇中，然后加入甲醇钠，搅拌，反应，得到含有化合物（5）的溶液；
步骤三，将所述含有化合物（5）的溶液与氯化铵、冰醋酸在氮气保护下进行回流，然后减压蒸除溶剂，向残留物中加入丙酮搅拌，过滤，然后向滤饼加入水，再加入碳酸钠搅拌，然后乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩除去溶剂，获得残余物，在冰浴下搅拌条件下，向残余物中滴加盐酸乙醚溶液至不再产生沉淀，抽滤得到类白色固体产物化合物（6）。
优选的，步骤一中，所述化合物（3）、 邻氟溴苄、碳酸钾的摩尔数之比为1 :(1~2) : (1~2.5),进一步优选1 :1.5:1.5。
优选的，步骤一中，所述反应的温度为45℃，时间为10小时。
优选的，步骤二中，所述化合物（4）和所述甲醇钠的摩尔数之比为1:(3~5) ,进一步优选1:4。
优选的，步骤二中，所述反应的温度为室温，时间为2小时。
优选的，步骤三中，所述冰醋酸、氯化铵和碳酸钠的摩尔数之比为1:(2~3):(1~2) ,进一步优选1:2.5:1.5。
优选的，步骤三中，所述回流的时间为12 小时。
优选的，所述化合物（3）通过以下步骤制备：先将化合物（1）即2-氟-3-三氟乙酰吡啶与水合肼在乙醇中加热回流，进行关环反应，获得化合物（2）即3-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，然后向化合物（2）中加入氨水，在搅拌条件下进行反应，即得化合物（3）。
进一步优选的，所述化合物（1）和所述水合肼的摩尔比为1:(5~8) ，进一步优选1:7。
进一步优选的， 所述化合物（1）与所述水合肼在乙醇中加热回流的时间为10 小时，所述化合物（2）与所述氨水在搅拌条件下进行反应的温度为60℃，时间为24 小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：相对于WO2013086935A1，本发明不需要氰基锌、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁和四(三苯基膦)钯等昂贵的原料，原料不但便宜，而且避免了苛刻的反应条件，操作简便；本发明在由化合物（3）制备化合物（4）的这一关键步骤中，收率维持在80%的水平，明显高于WO2013086935A1中的42%，收率提高了将近一倍； WO2013086935A1中从起始到最终的总收率约为45%，本发明的总收率为60%，提高了将近30%，效果提升显著，说明本发明中采用化合物（3）与邻氟苄溴进行反应得到化合物（4）的至关重要性。因此，无论从原料的成本，还是操作的简便性，或是总收率来说，本发明适于大规模合成应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例A1-A3  化合物（3）的合成
实施例A1  
本实施例涉及化合物（3）的一种合成方法，包括如下步骤：
步骤一，在2 L 三口瓶中，依次加入化合物（1）即2-氟-3-三氟乙酰吡啶（19 g，90 mmol）、500 mL乙醇、水合肼（30.6 mL，630 mmol），反应体系加热回流10 小时，原料反应完后，待体系冷到室温后，减压蒸干溶剂得到固体，加入等体积的水和乙酸乙酯（200 mL），水相用乙酸乙酯再萃一遍，合并有机相，食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸干得到浅黄色固体产品化合物（2）即3-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶（14g，84% 收率，直接用于下一步反应）；
步骤二，向2 L 圆底烧瓶中依次加入上述化合物（2）（37.4 g, 0.2 mol）、1000 mL 质量比浓度10% 的氨水，搅拌升温到60度，反应24小时后，原料反应完；浓缩掉一半的氨水，加入乙酸乙酯萃取两遍，合并有机相，干燥，抽滤，浓缩母液得到固体产品化合物（3）（25.9 g, 0.180 mol,收率90%），1H-NMR (500 MHz,DMSO-d6): δ=7.47 (dd, J=8.2, 4.5Hz, 1H), 8.46 (dd, J=8.2, 1.5Hz, 1 H), 8.73 (dd, J=4.5, 1.5Hz, 1H), 15.02 (brs, 1 H)。
实施例A2  
本实施例与实施例A1的区别在于，化合物（1）和水合肼的摩尔数分别为90 mmol、450mmol，获得最终产物化合物（3）25.0 g, 0.174 mol, 收率92.4%， 1H-NMR (500 MHz,DMSO-d6): δ=7.46 (dd, J=8.2, 4.5Hz, 1H), 8.44 (dd, J=8.2, 1.5Hz, 1 H), 8.72 (dd, J=4.5, 1.5Hz, 1H), 14.98 (brs, 1 H)。
实施例A3
本实施例与实施例A1的区别在于，化合物（1）和水合肼的摩尔数分别为90 mmol 、720 mmol，，获得最终产物化合物（3）（26.6 g, 0.185 mol,收率90%） 1H-NMR (500 MHz,DMSO-d6): δ=7.47 (dd, J=8.2, 4.5Hz, 1H), 8.46 (dd, J=8.2, 1.5Hz, 1 H), 8.73 (dd, J=4.5, 1.5Hz, 1H), 15.02 (brs, 1 H)。
实施例B1-B3  利用实施例A1获得的化合物（3）为起始物合成化合物（6）
实施例B1
本实施例涉及1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的一种合成方法，即下述化合物（6）的合成，包括以下步骤：
步骤一，向1 L三口烧瓶中，依次加入实施例A1获得的化合物（3）（14.4 g, 0.1 mol，1.0 eq）3-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶、200 mL DMF、邻氟溴苄（28.3g，0.15 mol，1.5 eq）、碳酸钾（20.7 g，0.15 mol，1.5eq），45℃反应10小时，TLC监测反应乙酸乙酯萃取完毕，反应液体倒入水中，用二氯甲烷萃取两遍，再用水洗，干燥，抽滤浓缩，得到固体，再用乙酸乙酯和石油醚结晶得到淡黄色固体化合物（4）（20.2 g, 0.08 mol, 收率80.6%）；1H-NMR (500 MHz, CDCl3):  δ=8.73 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.03-7.19 (m, 2H), 5.83 (s, 2 H)；
步骤二，将上述化合物（4）（11.4 g, 45.2 mmol）溶于450 mL 无水甲醇中，加入甲醇钠（9.81 g, 182 mmol），室温搅拌2小时，TLC 显示原料反应完全，然后依次加入冰醋酸（10.9 g, 182 mmol）、氯化铵（26.16g, 455mmol），氮气保护下回流12 小时，减压下蒸除溶剂，向残留物中加入适量丙酮搅拌，过滤，滤饼加至500 mL水中，加入28.9g（273 mmol）碳酸钠搅拌，乙酸乙酯（3×150 mL）萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，加压浓缩大部分溶剂；在冰浴下搅拌，向残余物中滴加盐酸乙醚溶液至不再产生沉淀，抽滤得到类白色固体产物化合物（6）（10.5 g, 34.4 mmol, 收率75.6%，含量98%）；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ=9.51 (brs, 3H), 8.79(dd, J=1.1, 4.5Hz, 1H), 8.56-8.59 (m, 1H), 7.55 (dd, J=4.5, 8.1Hz, 1H); 7.15-7.40 (m, 4H), 5.91 (s, 2 H)。
实施例B2
本实施例与实施例B1的区别在于:
步骤一中，化合物（3）、 邻氟溴苄、碳酸钾的摩尔数分别为0.1mol 、0.1mol和0.25 mol；步骤二中，化合物（4）和甲醇钠的的摩尔数分别为45.2 mmol和135.6 mmol，
冰醋酸、氯化铵和碳酸钠的的摩尔数分别为182 mmol、364 mmol和364mmol。
最终获得化合物（6）10.6 g, 34.7 mmol, 收率76.3%，含量98.5%；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ=9.52 (brs, 3H), 8.78(dd, J=1.1, 4.5Hz, 1H), 8.55-8.58 (m, 1H), 7.56 (dd, J=4.5, 8.1Hz, 1H); 7.16-7.40 (m, 4H), 5.90 (s, 2 H)。
实施例B3
本实施例与实施例B1的区别在于：
步骤一中，化合物（3）、 邻氟溴苄、碳酸钾的摩尔数分别为0.1mol、0.2 mol和0 .1 mol；步骤二中，化合物（4）和甲醇钠的摩尔数分别为45.2 mmol和226 mmol，冰醋酸、氯化铵和碳酸钠的摩尔数分别为182 mmol、546 mmol和182 mmol。
最终获得化合物（6）10.3 g, 33.7 mmol, 收率74.2%，含量98.9%；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ=9.50 (brs, 3H), 8.77(dd, J=1.1, 4.5Hz, 1H), 8.57-8.58 (m, 1H), 7.55 (dd, J=4.5, 8.1Hz, 1H); 7.22-7.40 (m, 4H), 5.91 (s, 2 H)。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (10)

1.一种1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，将化合物（3）与邻氟苄溴在DMF和碳酸钾存在的条件下进行反应得到化合物（4）；
步骤二，将化合物（4）溶于无水甲醇中，然后加入甲醇钠，搅拌，反应，得到含有化合物（5）的溶液；
步骤三，将所述含有化合物（5）的溶液与氯化铵、冰醋酸在氮气保护下进行回流，然后减压蒸除溶剂，向残留物中加入丙酮搅拌，过滤，然后向滤饼加入水，再加入碳酸钠搅拌，接着乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩除去溶剂，获得残余物，在冰浴下搅拌条件下，向残余物中滴加盐酸乙醚溶液至不再产生沉淀，抽滤得到类白色固体产物化合物（6）。
2. 如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述化合物（3）、 邻氟溴苄、碳酸钾的摩尔数之比为1 : (1~2) : (1~2.5)。
3.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述反应的温度为45℃，时间为10小时。
4.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述化合物（4）和所述甲醇钠的摩尔数之比为1 : (3~5)。
5.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述反应的温度为室温，时间为2小时。
6.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤三中，所述冰醋酸、氯化铵和碳酸钠的摩尔数之比为1 :(2~3):(1~2)。
7.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤三中，所述回流的时间为12 小时。
8.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，所述化合物（3）通过以下步骤制备：先将化合物（1）即2-氟-3-三氟乙酰吡啶与水合肼在乙醇中加热回流，进行关环反应，获得化合物（2）即3-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，然后向化合物（2）中加入氨水，在搅拌条件下进行反应，即得化合物（3）。
9.如权利要求8所述的的合成方法，其特征在于，所述化合物（1）和所述水合肼的摩尔数比为1:(5~8)。
10.如权利要求8所述的的合成方法，其特征在于，所述化合物（1）与所述水合肼在乙醇中加热回流的时间为10 小时，所述化合物（2）与所述氨水在搅拌条件下进行反应的温度为60℃，时间为24 小时。
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