CN106748721B - 一种2-氯-5-碘苯甲酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑氯‑5‑碘苯甲酸的制备方法。该制备方法以廉价的邻氯苯甲酸为起始原料，经硝化、还原、重氮化碘代得到2‑氯‑5‑碘苯甲酸，该方法缩短了反应步骤，提高了收率，适宜于工业化生产。

Description

一种2-氯-5-碘苯甲酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种2-氯-5-碘苯甲酸的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
糖尿病是由胰岛素缺乏或生物效应降低所致的一种慢性内分泌代谢疾病，主要表现为高血糖和微血管并发症。随着发病率的不断提升，对能长期有效控制病情的糖尿病药物有高度需求，以至于众多药企致力于该领域新药开发，使得糖尿病药物无论剂型还是作用机制都取得极大进展，其中SGLT-2抑制剂具有对能量平衡的负调控、降低体重、不依赖胰岛素降低血糖等特点，成为研发的热点。
2-氯-5-碘苯甲酸是合成达格列净、恩格列净等SGLT-2抑制剂的起始原料，现有生产方法操作复杂，生产成本高。新的合成方法CN 104086361A，CN 104193616A采用邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料，经碘代、酯交换、重氮化氯代、水解等步骤得到产品。反应方程式如下所示。
上述合成路线仍存在反应步骤长，操作不便，产品收率低的缺点，不利于工业化生产。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种2-氯-5-碘苯甲酸的制备方法。该制备方法以廉价的邻氯苯甲酸为起始原料，经硝化、还原、重氮化碘代得到2-氯-5-碘苯甲酸，该方法缩短了反应步骤，提高了收率，适宜于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种2-氯-5-碘苯甲酸的制备方法，其特征是，
1)邻氯苯甲酸(化合物II)经硝酸硝化得到2-氯-5-硝基苯甲酸(化合物III)；
2)化合物III经还原后得到2-氯-5-氨基苯甲酸(化合物IV)；
3)化合物IV加入亚硝酸盐和碘代试剂进行重氮化碘代反应得到产品2-氯-5-碘苯甲酸(化合物Ⅰ)。
优选的，所述步骤1)化合物II的硝化可在混酸溶液中进行也可在溶剂中进行，优选采用混酸法，溶剂为浓硫酸。反应温度可控制在-10℃～50℃，优选-5℃～5℃。
优选的，所述步骤2)化合物V的合成中还原反应可采用铁粉氯化铵法、钯碳加氢法、水合肼还原法、锌粉还原法、硫化物还原法，优先选用铁粉氯化铵法。还原反应溶剂可采用甲醇、乙醇、甲醇-水、乙醇-水等，优选乙醇-水。
优选的，所述步骤3)化合物I的合成中，重氮盐的制备过程中溶剂可选用盐酸溶液或硫酸溶液，反应温度应为-10℃～10℃；碘代试剂可选碘化钾、碘化钠、碘化亚铜等。
其合成方法，优选包括以下步骤：
1)将溶剂浓硫酸和邻氯苯甲酸投入反应容器中，控温-5～5℃滴加硝酸，滴毕保温反应1～3h，反应完成后冰水淬灭，然后经搅拌、离心、水洗、烘干得到2-氯-5-硝基苯甲酸；
2)将乙醇-水混合溶剂、2-氯-5-硝基苯甲酸、铁粉和氯化铵加入反应容器中，加热回流反应3～8小时；反应完成后趁热过滤，滤液减压浓缩至干得到粗品，然后加入乙酸乙酯或甲苯精制得到2-氯-5-氨基苯甲酸。
3)将2-氯-5-氨基苯甲酸加入溶剂硫酸水溶液中，-10℃～10℃下滴加亚硝酸钠的水溶液，搅拌至反应液中无固体；反应完毕后加入尿素除去未反应的亚硝酸钠，然后控温-10℃～10℃下加入碘化钾水溶液，室温下搅拌反应完全，过滤，滤饼用乙酸乙酯溶解、洗涤、干燥、减压浓缩至干得到粗品，再经甲苯或异丙醇精制得到2-氯-5-碘苯甲酸。
优选的，所述步骤1)的邻氯苯甲酸与硝酸的摩尔比为1:1.02～2.0。
优选的，所述步骤2)的2-氯-5-硝基苯甲酸、铁粉和氯化铵的摩尔比为1:1～5:2～8。
优选的，所述步骤2)的乙醇-水混合溶剂中乙醇和水的体积比为3～5:1，优选4:1。
优选的，所述步骤3)的2-氯-5-氨基苯甲酸、亚硝酸钠和碘化钾的摩尔比为1:1.01～1.05:1.02～1.10。
优选的，所述步骤3)的硫酸水溶液的浓度为15～25，优选20％。
优选的，所述步骤3)的洗涤为：依次用盐酸、硫酸氢钠、饱和食盐水洗涤。
本发明的有益效果是：本方法所用原料廉价易得(邻氯苯甲酸价格在15元/kg)，采用桑德迈尔反应碘代的方法，能提高碘的利用率(相比现有的氯代方法)，具有操作简单，总收率高(≥85.0％)，纯度高(≥99.5％)，适合工业化生产的特点。
具体实施方式
以下实例是对本发明的进一步说明，但是本发明并不局限于此。
实施例1
室温下将196g浓硫酸投入反应瓶中，缓慢加入31.2g邻氯苯甲酸，搅拌至溶清；降温至降至-5～0℃，滴加21.6g硝酸(浓度65％)，滴加过程中控温-5～5℃；滴毕0～5℃保温反应2h后，TLC(DCM:MeOH＝10:1)监测反应结束后，滴加200ml冰水淬灭反应，控温25℃以下，搅拌30min后离心，500ml水洗涤，50℃减压干燥过夜，得到类白色固体2-氯-5-硝基苯甲酸38.5g，纯度98.5％，收率95.8％。
实施例2
于反应瓶中加入2-氯-5-硝基苯甲酸75g，铁粉59g，乙醇800ml，水150ml，氯化铵115g加热至78～80℃回流5h，TLC(PE/EA:1/3)监测反应结束后，趁热过滤，150ml热乙醇洗涤，将滤液60℃减蒸至干得到粗品，加入400ml乙酸乙酯加热回流打浆2h，自然降至室温后盐水浴降温至0～5℃析晶30min以上，离心，50ml乙酸乙酯洗涤，50℃减压干燥得到黄色固体即2-氯-5-氨基苯甲酸60.7g，纯度99.1％，收率95.1％。
实施例3
将2-氯-5-氨基苯甲酸123g加入到2000g 20％硫酸水溶液中，保持温度在0～10℃下搅拌，滴加亚硝酸钠的水溶液(51g亚硝酸钠溶于200g水)，搅拌至反应液中无固体，TLC(PE/EA:1/3)监测反应结束后，加入1.2g尿素，搅拌冷却至0℃，快速加入碘化钾溶液(130gKI溶于500g水)，升至室温，搅拌至无气泡继续搅拌30min，过滤，200g水洗得到棕色固体；将固体用400g乙酸乙酯溶解，依次用300ml 1N盐酸，300ml 10％硫酸氢钠，400ml饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，50℃减压干燥得到粗品，加入400ml甲苯80℃打浆1h，冷却0～5℃析晶1h，抽滤50℃减压干燥，得到淡黄色固体即2-氯-5-碘苯甲酸191g纯度99.6％，收率93.7％。

Claims (3)

1.一种2-氯-5-碘苯甲酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
1)邻氯苯甲酸经硝酸硝化得到2-氯-5-硝基苯甲酸
将溶剂浓硫酸和邻氯苯甲酸投入反应容器中，控温-5～5℃滴加硝酸，滴毕保温反应1～3h，反应完成后滴加冰水淬灭反应，然后经搅拌、离心、水洗、烘干得到2-氯-5-硝基苯甲酸；
2)2-氯-5-硝基苯甲酸经还原后得到2-氯-5-氨基苯甲酸
将乙醇-水混合溶剂、2-氯-5-硝基苯甲酸、铁粉和氯化铵加入反应容器中，加热回流反应3～8小时；反应完成后趁热过滤，滤液减压浓缩至干得到粗品，然后加入乙酸乙酯或甲苯精制得到2-氯-5-氨基苯甲酸；
3)2-氯-5-氨基苯甲酸加入亚硝酸钠和碘化钾进行重氮化碘代反应得到产品2-氯-5-碘苯甲酸
将2-氯-5-氨基苯甲酸加入溶剂硫酸水溶液中，-10℃～10℃下滴加亚硝酸钠的水溶液，搅拌至反应液中无固体；反应完毕后加入尿素除去未反应的亚硝酸钠，然后控温-10℃～10℃下加入碘化钾水溶液，室温下搅拌反应完全，过滤，滤饼用乙酸乙酯溶解、洗涤、干燥、减压浓缩至干得到粗品，再经甲苯或异丙醇精制得到2-氯-5-碘苯甲酸。
2.如权利要求1所述的一种2-氯-5-碘苯甲酸的制备方法，其特征是，所述步骤2)的乙醇-水混合溶剂，乙醇和水的体积比为3～5:1。
3.如权利要求1或2所述的一种2-氯-5-碘苯甲酸的制备方法，其特征是，所述步骤3)的洗涤为：依次用盐酸、硫酸氢钠和饱和食盐水洗涤。
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