CN103965020A - 制备5-碘-2-溴苄醇的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备5-碘-2-溴苄醇的方法，合成步骤如下：式Ⅰ所示化合物和碘反应生成式Ⅱ所示化合物；式Ⅱ所示化合物和式Ⅲ所示化合物反应生成式Ⅳ所示化合物；式Ⅳ所示化合物发生酰氯化反应生成式Ⅴ所示化合物；式Ⅴ所示化合物发生还原反应生成式Ⅵ所示化合物。本发明方法简便，环保性能好。

Description

制备5-碘-2-溴苄醇的方法
技术领域
本发明涉及到有机合成化学和制药工程领域，具体涉及到一种制备5-碘-2-溴苄醇的新工艺，并对工艺中产生的“三废”的预处理提出了方案。
背景技术
5-碘-2-溴苄醇是一种重要而新颖的有机化合物，可以作为一些具有特定结构的医药中间体。苯环上的卤素可以发生偶联、取代反应，苄醇可以发生许多亲核加成、酯化等反应。5-碘-2-溴苄醇的合成鲜有文献报道。
N-碘代丁二酰亚胺是一种温和高效的碘代试剂，在有机合成领域使用广泛。刘振东等在《N-碘代丁二酰亚胺制备方法的改良》(化学通报，2000(7)，32-33)中以丁二酰亚胺和氧化银为原料制备得丁二酰亚胺银，丁二酰亚胺银再和碘反应得到N-碘代丁二酰亚胺。该合成方法中用到了价格昂贵的氧化银，使制备成本增加。本发明人以N-溴代丁二酰亚胺和碘为原料，成功制备了N-碘代丁二酰亚胺。相对原合成工艺成本较低，且对工艺中产生的“三废”提出了回收方案。
发明内容
本发明的目的在于提供一种环保的制备5-碘-2-溴苄醇的方法。其合成步骤如下：
①式Ⅰ所示化合物和碘反应生成式Ⅱ所示化合物；
②式Ⅱ所示化合物和式Ⅲ所示化合物反应生成式Ⅳ所示化合物；
③式Ⅳ所示化合物发生酰氯化反应生成式Ⅴ所示化合物；
④式Ⅴ所示化合物发生还原反应生成式Ⅵ所示化合物。
本发明中合成步骤①使用N-溴代丁二酰亚胺和碘为原料，以环己烷、正己烷、石油醚、甲苯等烃类溶剂，或者二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、三氯甲烷等卤代烃类溶剂中的一种或几种混合溶剂作为反应溶剂，在50℃～120℃反应2h～10h，降温析晶，过滤即得到N-碘代丁二酰亚胺。滤液中含有有机溶剂、单质碘、溴化碘、少量NIS和NBS等物料，用亚硫酸氢钠或亚硫酸钠水溶液先还原，再用氧化试剂如三氯化铁、亚硝酸钠、双氧水氧化，析晶过滤后得到单质粗碘。粗碘精制后可作为合成步骤①中的原料碘。相对于刘振东等在《N-碘代丁二酰亚胺制备方法的改良》(化学通报，2000(7)，32-33)中的N-碘代丁二酰亚胺的制备方法，本发明方法由于革除了氧化银等昂贵试剂的使用，制备成本大幅降低，有利于工业化生产。
本发明中合成步骤②以邻溴苯甲酸为起始原料，N-碘代丁二酰亚胺为碘化试剂成功地合成了5-碘-2-溴苯甲酸。该反应以硫酸、盐酸等一种或几种无机酸作为溶剂，温度为-5℃～50℃，反应时间3h～12h。反应毕，加入二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯等一种或几种有机溶剂从反应体系中中萃出产品，从而实现了产物的分离。萃余相(主要为无机酸)可直接套用至合成步骤②做反应溶剂。本发明不仅研究了反应条件和分离方法，还对溶剂(无机酸)的套用也提出了明确的方案，减少了“三废”排放，从源头上防止了环境污染。
本发明中合成步骤③以氯化亚砜、三氯氧磷等为酰氯化试剂，制备了5-碘-2-溴苯甲酰氯。酰氯化试剂用量5-碘-2-溴苯甲酸的1.0当量至4.0当量。反应溶剂为乙醚、四氢呋喃、异丙醚、石油醚、甲苯、环己烷、二氯甲烷、氯仿等常用有机溶剂，反应毕，蒸出的酰氯化试剂和溶剂可以直接套用至酰氯化反应。
本发明中合成步骤④所用还原试剂为0.4当量至2.0当量的硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、四氢锂铝等常见还原剂中的一种或几种，反应溶剂为醇类溶剂或醚类溶剂。
本发明中合成步骤④所制备的5-碘-2-溴苄醇粗品的精制方案如下：用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行重结晶(溶剂比例1:1～1:10(V/V))。
本发明对最终产品5-碘-2-溴苄醇中的几种杂质的结构通过质谱和核磁共振等方法进行了鉴定，具体如下：
本发明方法简便，环保性能好。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1：N-碘代丁二酰亚胺(NIS)的制备
往氮气保护的反应瓶内依次加入5gNBS(0.028mol)，7.46g碘(0.0294mol)，加至50mL环己烷中，50-60℃反应3～5h，冷却至15℃～20℃，过滤，适量环己烷漂洗，烘干，得NIS5.8g，收率92％。滤液约55mL，其处理方案见实施例2。
实施例2：N-碘代丁二酰亚胺(NIS)制备过程中产生的滤液的处理
将N-碘代丁二酰亚胺(NIS)制备过程中产生的滤液约55mL和50mL水置于反应瓶中，搅拌下缓慢加入约10％亚硫酸氢钠溶液约50mL，直至反应体系为淡黄色至无色。静止分相，下层水相中加入15％亚硝酸钠水溶液40～60mL，加毕，在0～10℃析晶2～5h，抽滤，得到约4g碘。
实施例3：5-碘-2-溴苯甲酸的制备
将22.4g(2.0eq)NIS加至100ml30％盐酸中，在5-10℃分批将10g邻溴苯甲酸加入至反应瓶中，30分钟加完，反应1～2h，TLC反应毕，加入40ml乙酸乙酯萃取，蒸干溶剂，得11.6g5-碘邻溴苯甲酸，收率72％。
实施例4：5-碘-2-溴苯甲酰氯的制备
氮气保护下往反应瓶中依次加入10g5-碘-2-溴苯甲酸，加入40ml甲苯，氯化亚砜7.2g(2.0eq)，50℃保温3～5h，TLC检测反应毕，蒸出甲苯，收率90％。
实施例5：5-碘-2-溴苄醇的制备
将5-碘-2-溴苯甲酰氯加入至50mL无水乙醇溶液中，往溶液中缓缓分批加入5g硼氢化钠，0-10℃保温反应5～20h，TLC检测反应毕，盐酸调pH＝5～6，加水50ml，蒸除乙醇，蒸毕，50ml乙酸乙酯萃取，浓缩至约10ml，加40ml正己烷，加热至回流，冷却，得精品5-碘邻溴苯甲醇，收率80％。

Claims (7)

1.一种制备5-碘-2-溴苄醇的方法，其特征是：合成步骤如下：
(1)式Ⅰ所示化合物和碘反应生成式Ⅱ所示化合物；
(2)式Ⅱ所示化合物和式Ⅲ所示化合物反应生成式Ⅳ所示化合物；
(3)式Ⅳ所示化合物发生酰氯化反应生成式Ⅴ所示化合物；
(4)式Ⅴ所示化合物发生还原反应生成式Ⅵ所示化合物
2.根据权利要求1所述的制备5-碘-2-溴苄醇的方法，其特征是：步骤①的使用的反应溶剂为环己烷、正己烷、石油醚、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、三氯甲烷中的一种或几种为溶剂；反应温度为50℃～120℃，反应时间2h～10h。
3.根据权利要求1或2所述的制备5-碘-2-溴苄醇的方法，其特征是：步骤①产物式Ⅱ所示化合物的分离步骤为：反应毕，降温至-5℃～20℃析晶，过滤，滤饼即为式Ⅱ所示化合物的粗品；产物式Ⅱ所示化合物粗品通过过滤分离后的滤液回收方法如下：用亚硫酸氢钠或亚硫酸钠的水溶液还原，再用氧化试剂如三氯化铁、亚硝酸钠、双氧水氧化，析晶过滤后得到单质粗碘；粗碘精制后作为合成步骤①中的原料碘。
4.根据权利要求1或2所述的制备5-碘-2-溴苄醇的方法，其特征是：步骤②使用的反应溶剂为含量50％～98％的硫酸、浓硝酸、浓盐酸或磷酸，反应温度为-5℃～50℃，反应时间3h～12h；反应毕，加入二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或几种从反应溶剂中萃出产品式Ⅳ所示化合物；萃余相直接套用为合成步骤②的反应溶剂。
5.根据权利要求1或2所述的制备5-碘-2-溴苄醇的方法，其特征是：步骤③以氯化亚砜或三氯氧磷为酰氯化试剂,酰氯化试剂的用量为式Ⅳ所示化合物的1.0当量-4.0当量；步骤③的应溶剂为乙醚、四氢呋喃、异丙醚、石油醚、甲苯、环己烷、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。
6.根据权利要求1或2所述的制备5-碘-2-溴苄醇的方法，其特征是：步骤④所用还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、四氢锂铝中的一种或几种；所用还原试剂的用量为式Ⅴ所示化合物的0.4当量至5当量；步骤④的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、异丙醚、1,4-二氧六环中的一种或几种；步骤④的反应温度为-5℃～30℃，反应时间为5～20h。
7.根据权利要求1或2所述的制备5-碘-2-溴苄醇的方法，其特征是：式Ⅵ所示化合物的粗品用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶，乙酸乙酯和正己烷的比例1:1～1:10(V/V)。
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