CN107954861A - 一种2-溴-5-碘苄醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑溴‑5‑碘苄醇的制备方法，合成路线简单经典、操作简便、目标产物收率较高，且其中采用1,3‑二碘‑5,5‑二甲基海因作为碘化试剂，成本较低，是一条适合放大生产的方法。

Description

一种2-溴-5-碘苄醇的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成化学技术领域，具体涉及一种2-溴-5-碘苄醇的制备方法。
背景技术
2-溴-5-碘苯甲酸是带有两种不同卤素和一个羧基的芳香性功能单体，可利用各基团的活性差异，与不同基团反应，合成多种官能团取代的化合物，如可作为原料合成2-溴-5-碘苄醇。2-溴-5-碘苄醇是一种重要而新颖的有机化合物，可以作为一些具有特定结构的医药中间体，合成多种官能团取代的化合物，如，苯环上的卤素可以发生偶联、取代反应，苄醇可以发生许多亲核加成、酯化等反应，在医药化学等领域有非常好的应用前景。目前关于2-溴-5-碘苄醇的合成方法报道较少。
专利CN103965020B中公开了一种2-溴-5-碘苄醇的制备方法，其中制备步骤较多，影响目标产物的最终收率，所用碘化试剂为传统的碘化试剂N-碘代丁二酰亚胺，其价格较高，反应收率有限，提高了整个制备过程成本，不利于工业化生产。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明提供一种2-溴-5-碘苯甲酸的制备方法，所述方法包括1,3-二碘-5,5-二甲基海因与邻溴苯甲酸反应的步骤，反应方程如下：
优选地，所述制备方法中，所述反应在酸性条件下进行，更优选地，所述的酸性条件为反应体系中包括酸，如无机酸，所述无机酸选自：硫酸的无机酸纯品或其水溶液中的一种或多种的混合物；在本发明的一个实施例中，所述无机酸为硫酸。
更优选地，所述酸与邻溴苯甲酸的质量摩尔比为500-1000g/mol(具体如500、600、700、800、900、1000g/mol)；进一步优选为600-800g/mol。
优选地，所述制备方法中，反应体系中还包括有机溶剂，所述有机溶剂选自：二氯甲烷和/或氯仿；在本发明的一个实施例中，所述有机溶剂为二氯甲烷。
优选地，所述制备方法中，1,3-二碘-5,5-二甲基海因与邻溴苯甲酸的摩尔比为0.1-10:1(具体如0.1:1、0.5:1、0.55:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1)，更优选为0.5-5:1，进一步优选为0.5-1:1，最优选为0.55:1。
优选地，所述制备方法中，反应温度为5-40℃(具体如5、10、15、20、25、30、35、40℃)，更优选为15-25℃。
优选地，所述制备方法中，反应时间为0.1-12h(具体如0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12h)，更优选为1-3h，最优选为2h。
优选地，所述制备方法中，所述1,3-二碘-5,5-二甲基海因是分批加入反应体系的。
在本发明的一个实施例中，所述制备方法包括如下具体步骤：向反应容器中加入无机酸，降温，加入邻溴苯甲酸、有机溶剂和1,3-二碘-5,5-二甲基海因混合，反应，然后将反应液经后处理得到2-溴-5-碘苯甲酸产品。
优选地，所述后处理包括萃取步骤。
更优选地，所述萃取溶剂选自：甲基叔丁基醚(MTBE)、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种或多种；在本发明的一个实施例中，所述萃取溶剂为甲基叔丁基醚。
更优选地，所述萃取的温度为5-40℃(具体如5、10、15、20、25、30、35、40℃)，进一步优选为15-25℃。
在本发明的一个实施例中，所述萃取步骤包括如下具体步骤：向反应液中加入萃取溶剂，分层；水层加萃取溶剂萃取，分层；合并有机层，洗涤，分层，合并有机层。
优选地，所述后处理在萃取步骤后还包括蒸馏步骤；更优选地，所述蒸馏步骤包括常压蒸馏和减压蒸馏步骤。
优选地，所述常压蒸馏温度为50-70℃。
在本发明的一个实施例中，所述蒸馏包括将萃取后得到的有机层蒸至60℃不出馏，再减压蒸馏去除萃取溶剂。
优选地，所述后处理在蒸馏步骤后还依次包括重结晶步骤；更优选地，所述的重结晶步骤包括溶解和降温析出步骤。
更优选地，所述溶解的溶剂选自：甲苯、对二甲苯、氯苯、邻二氯苯等中的一种或多种的混合物；在本发明的一个实施例中，所述溶剂为甲苯。
更优选地，所述溶解的温度为40-105℃(具体如40、50、60、70、80、85、90、95、100、105℃)；进一步优选为80-100℃；在本发明的一个实施例中，所述溶解温度为95℃。
更优选地，所述降温析出步骤包括降温至1-30℃(具体如1、5、10、15、18、20、22、25、30℃)；在本发明的一个实施例中，所述降温析出步骤包括降温至18-22℃。
在本发明的一个实施例中，所述重结晶步骤包括：加入溶剂，升温至40-105℃，固体全部溶解，降温至1-30℃，析出，过滤。
优选地，所述后处理在重结晶步骤后还包括干燥步骤。
更优选地，所述干燥步骤为真空干燥；进一步优选地，其真空度为-0.080--0.010MPa，如-0.095MPa；
更优选地，所述干燥温度为45-65℃(具体如45、50、55、60、65℃)。
在本发明的一个实施例中，所述的干燥条件为50-55℃真空(-0.095MPa)干燥。
在本发明的一个优选实施例中，所述后处理依次包括：萃取、蒸馏、重结晶和干燥步骤，各步骤的具体操作和条件如本发明上述。
在本发明的一个具体实施例中，所述2-溴-5-碘苯甲酸的制备方法包括如下步骤：
(1-1)反应步骤：加入硫酸，降温至5-10℃，加入邻溴苯甲酸和二氯甲烷，升温至15-20℃，分批加入1,3-二碘-5,5-二甲基海因，在15-20℃下反应；
(1-2)控制步骤(1-1)所得体系的温度至15-25℃，加入MTBE，分层；水层加MTBE萃取，分层；合并有机层，亚硫酸钠水溶液洗涤，分层，合并有机层；
(1-3)将步骤(1-2)所得有机层常压蒸馏至60℃不出馏，再减压蒸干MTBE；
(1-4)向步骤(1-3)所得蒸干物加入甲苯，升温至95℃，固体全部溶解，降温至18-22℃，析出固体，过滤，淋洗滤饼；
(1-5)将步骤(1-4)所得体滤饼在50-55℃下真空干燥。
本发明还提供一种2-溴-5-碘苄醇的制备方法，其包含本发明上述2-溴-5-碘苯甲酸的制备步骤。
上述制备方法还包括由2-溴-5-碘苯甲酸制备2-溴-5-碘苄醇的步骤，其可采用现有技术中已知方法和步骤，如，可直接还原2-溴-5-碘苯甲酸生成2-溴-5-碘苄醇，也可先将2-溴-5-碘苯甲酸制备为中间体，如2-溴-5-碘苯甲酸酯或2-溴-5-碘苯甲酰卤，再进行反应生成2-溴-5-碘苄醇，等。
优选地，所述制备方法包括：
(1)本发明上述2-溴-5-碘苯甲酸的制备方法的步骤；
(2)2-溴-5-碘苯甲酸经过还原反应生成2-溴-5-碘苄醇。
反应方程式如下：
优选地，步骤(2)所述还原反应在酸性条件下进行；更优选地，所述酸性条件为步骤(2)所述还原反应体系中包括酸，如无机酸，所述无机酸选自硫酸，所述的硫酸可以使硫酸纯品或其水溶液。
更优选地，所述的酸与2-溴-5-碘苯甲酸的质量摩尔比为30-100g/mol(具体如30、40、50、60、70、80、90g/mol)；进一步优选为30-60g/mol。
优选地，步骤(2)所述还原反应体系中包括还原试剂。
更优选地，所述还原试剂为硼氢化钠。
更优选地，所述还原试剂与2-溴-5-碘苯甲酸的摩尔比为0.5-5.0:1(具体如0.5:1、0.8:1、1.0:1、1.2:1、1.5:1、1.8:1、2.0:1、3.0:1、4.0:1、5.0:1)，更优选为0.8-2.0:1，最优选为1.2:1。
优选地，步骤(2)所述还原反应体系中包括有机溶剂；更优选地，步骤(2)所述有机溶剂选自四氢呋喃。
优选地，步骤(2)所述还原反应包括常温反应和回流反应。
更优选地，所述回流反应的温度为50-80℃(具体如50、55、60、65、70、75、80℃)，进一步优选为60-70℃(具体如60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70℃)，在本发明的一个实施例中，所述回流反应的温度为66℃。
更优选地，所述常温反应和回流反应的时间独立地选自0.1-12h(具体如0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12h)，进一步优选为1-3h，最优选为2h。
在本发明的一个实施例中，所述步骤(2)包括如下具体步骤：将还原试剂、2-溴-5-碘苯甲酸和无机酸分别溶解在有机溶剂中，然后依次加入反应容器，混合，室温反应，然后升温回流反应，降至室温，加入无机酸水溶液，然后将反应液经后处理得到2-溴-5-碘苄醇产品。
优选地，步骤(2)中所述的后处理包括减压蒸馏去除有机溶剂的步骤。
在本发明的一个实施例中，所述减压蒸馏的真空度为-0.01MPa。
优选地，步骤(2)中所述的后处理在减压蒸馏的步骤后还包括萃取步骤；更优选地，所述萃取溶剂选自：MTBE、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种或多种。
在本发明的一个实施例中，所述萃取溶剂为MTBE和水；优选地，所述萃取溶剂中，MTBE和水的质量比为0.5-2:1。
在本发明的一个实施例中，所述萃取步骤包括：加入萃取溶剂，溶解，降温至15-25℃，分层。
优选地，步骤(2)中所述的后处理在萃取步骤后还包括蒸馏步骤；更优选地，所述蒸馏步骤为减压蒸馏。
优选地，所述后处理在蒸馏步骤后还依次包括重结晶步骤；更优选地，所述的重结晶步骤包括升温溶解和降温析出步骤。
更优选地，所述溶解的溶剂选自：甲苯、对二甲苯、氯苯、邻二氯苯中的一种或多种。
在本发明的一个实施例中，所述溶剂为甲苯和水；优选地，所述溶剂中，甲苯和水的质量比为0.5-2:1。
更优选地，所述的升温溶解的温度为40-100℃(具体如40、50、60、70、80、85、90、95、100℃)；进一步优选为50-70℃；在本发明的一个实施例中，所述升温溶解温度为60℃。
更优选地，所述降温析出步骤包括降温至1-30℃(具体如1、5、10、15、18、20、22、25、30℃)；在本发明的一个实施例中，所述降温析出步骤包括降温至18-22℃。
在本发明的一个实施例中，所述重结晶步骤包括：加入溶剂，升温，打浆，降温，析出，过滤。
优选地，所述后处理在重结晶步骤后还包括干燥步骤。
在本发明的一个具体实施例中，所述2-溴-5-碘苄醇的制备方法中，步骤(2)包括如下步骤：
(2-1)反应步骤：向反应容器中加入四氢呋喃和硼氢化钠，10-25℃，加入2-溴-5-碘苯甲酸的四氢呋喃溶液，10-30℃，滴加硫酸的四氢呋喃溶液，室温反应2h，升温至66℃，回流反应2h；
(2-2)降至室温，缓慢滴加5％盐酸；
(2-3)减压蒸馏去除四氢呋喃；
(2-4)加入MTBE和水溶解固体，降温至15-25℃，分层；有机层减压蒸干；
(2-5)加入甲苯和水，升温至60℃打浆1h，降至18-22℃；过滤，干燥。
本发明还提供一种1,3-二碘-5,5-二甲基海因在制备2-溴-5-碘苯甲酸和2-溴-5-碘苄醇中的应用。
本发明中所述1,3-二碘-5,5-二甲基海因可采用市售产品，也可采用现有技术已知方法制备。
本发明还提供一种1,3-二碘-5,5-二甲基海因的制备方法，其包括5,5-二甲基海因与氯化碘在碱性条件下反应的步骤，反应过程如下：
优选地，所述的碱性条件为所述的反应体系中包括碱溶液，所述碱溶液为氢氧化钠溶液，所述碱溶液的质量浓度为5-20％(具体如5％、8％、10％、15％、20％)。
更优选地，所述碱与5,5-二甲基海因的摩尔比为1-5:1(具体如1:1、1.5:1、2:1、2.2:1、3:1、4:1、5:1)，更优选为1.5-3:1，最优选为2:1。
优选地，所述氯化碘与5,5-二甲基海因的摩尔比为1-5:1(具体如1:1、2:1、2.2:1、3:1、4:1、5:1)，更优选为2-3:1，最优选为2.2:1。
优选地，所述的反应体系中还包括有机溶剂，所述有机溶剂选自：二氯甲烷、乙酸丁酯、氯仿等中的一种或多种；在本发明的一个实施例中，所述的有机溶剂为氯仿。
优选地，所述反应的温度为0-10℃(具体如0、5、10℃)；更优选为0-5℃。
优选地，所述反应的时间为0.1-12h(具体如0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12h)，进一步优选为1-3h，最优选为2h。
在本发明的一个实施例中，所述反应包括如下具体步骤：向反应容器中加入水和碱，降温，加入5,5-二甲基海因，混合，保持-5-5℃下，滴加氯化碘和有机溶剂的溶液，反应，然后将反应液经后处理得到1,3-二碘-5,5-二甲基海因产品。
优选地，所述后处理包括过滤步骤；更优选地，所述后处理在过滤步骤后还包括洗涤滤饼和过滤的步骤。
更优选地，所述洗涤滤饼的溶剂选自：水、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、氯仿中的一种或多种；在本发明的一个实施例中，所述洗涤滤饼的溶剂为氯仿和水。
优选地，所述过滤(和洗涤、过滤)步骤的温度为0-10℃(具体如0、5、10℃)；更优选为0-5℃。
在本发明的一个具体实施例中，所述1,3-二碘-5,5-二甲基海因的制备方法包括：向反应容器中加入水和氢氧化钠，搅拌降温至-5-0℃，加入5,5-二甲基海因、冰，剧烈搅拌，保持-5-5℃滴加氯化碘和氯仿的溶液，滴加完毕后，0-5℃反应2h，保持0-5℃，快速过滤，得到的滤饼加入氯仿和水，在0-5℃下搅拌洗涤，保持0-5℃，快速过滤。
本发明提供的2-溴-5-碘苯甲酸和2-溴-5-碘苄醇的制备方法，合成路线简单经典、操作简便、目标产物收率较高、生产成本较低，是一条适合放大生产的方法。
具体实施方式
除非另有定义，本发明中所使用的所有科学和技术术语具有与本发明涉及技术领域的技术人员通常理解的相同的含义。
本发明中所用化学药品和试剂原料可采用市售产品，也可采用现有技术已知方法进行制备。
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：1,3-二碘-5,5-二甲基海因的制备
向反应瓶中加入水(433.2g)和氢氧化钠(39.6g，0.99mol)，搅拌降温至-5-0℃，加入5,5-二甲基海因(63.4g，0.49mol)、冰(540g)。剧烈搅拌，保持-5-5℃滴加氯化碘(176.6g，1.09mol)和氯仿(812.0g)的溶液，滴加完毕，0-5℃反应2h。保持0-5℃，快速过滤，得到滤饼加入氯仿(850g)和水(850g)，在0-5℃下搅拌洗涤20min。保持0-5℃，快速过滤，得到滤液1513.0g，滤饼158.5g，氧化还原滴定分析含量，含量75％，收率63.3％。
实施例2：2-溴-5-碘苯甲酸的制备
向反应瓶中加入硫酸(294.4g)，降温至5-10℃，加入邻溴苯甲酸(126.9g，0.456mol)和二氯甲烷(687g)，升温至15-20℃，分4批加入1,3-二碘-5,5-二甲基海因(126.9g，0.25mol，实施例1制备)，15-20℃反应2h，将反应液倒入686.9g冰水中，控制釜内温度在15-25℃，再加入45.8g水涮釜，加入MTBE(800g)，搅拌萃取20min。分层，分出上层有机层，水层再加入MTBE(458g)萃取，搅拌20min，分层，分出上层有机层，合并上述有机相，15-25℃加入126.04g5％亚硫酸钠水溶液洗涤30min，分层，有机层常压蒸蒸至60℃不出馏，再减压蒸干MTBE，加入甲苯(458g)，升温至95℃，反应釜内物料全部溶解，降温至18-22℃，过滤，加入甲苯淋洗滤饼，50-55℃真空(-0.095MPa)干燥，得到类白色固体产品109.4g，含量≥98％，收率73.5％。
实施例3：2-溴-5-碘苄醇的制备
向反应瓶中加入四氢呋喃(99.7g)和硼氢化钠(15.2g，0.4mol)，10-25℃，缓慢滴加2-溴-5-碘苯甲酸(109.4g，0.34mol，实施例2制备)的四氢呋喃(151g)溶液，10-30℃，向反应釜中滴加硫酸(16.4g)的四氢呋喃(25g)溶液。滴加完毕，室温反应2h。然后升温至回流66℃，回流反应2h，降至室温，缓慢滴加5％盐酸(235g)，减压(-0.01MPa)蒸馏THF，加入326.7gMTBE和222.7g水溶解固体，降温至15-25℃，分层，有机层减压(-0.095MPa)蒸干，加入甲苯(108.8g)和水(108.8g)，升温至60℃打浆1h，降至18-22℃，过滤。干燥，得到类白色固体产品89.1g，测含量>99％，收率85.1％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种2-溴-5-碘苯甲酸的制备方法，其包括1,3-二碘-5,5-二甲基海因与邻溴苯甲酸反应的步骤，所述反应是在酸性条件下进行的；所述反应的体系中还包括有机溶剂，所述有机溶剂选自二氯甲烷和/或氯仿。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机酸与邻溴苯甲酸的质量摩尔比为500-1000g/mol；
所述1,3-二碘-5,5-二甲基海因与邻溴苯甲酸的摩尔比为0.1-10:1；
所述反应温度为5-40℃；
所述反应时间为0.1-12h。
3.如权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：向反应容器中加入无机酸，降温，加入邻溴苯甲酸、有机溶剂和1,3-二碘-5,5-二甲基海因混合，反应，然后将反应液经后处理得到2-溴-5-碘苯甲酸产品。
4.一种2-溴-5-碘苄醇的制备方法，其包括权利要求1-3任一项所述的2-溴-5-碘苯甲酸的制备方法，和2-溴-5-碘苯甲酸经过还原反应生成2-溴-5-碘苄醇的步骤；所述还原反应在酸性条件下进行。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述酸性条件为所述还原反应体系中包括无机酸，所述无机酸为硫酸；
所述还原反应的体系中包括还原试剂，所述还原试剂为硼氢化钠；
所述还原反应体系中包括有机溶剂，所述有机溶剂为四氢呋喃。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的酸与2-溴-5-碘苯甲酸的质量摩尔比为30-100g/mol；所述还原试剂与2-溴-5-碘苯甲酸的摩尔比为0.5-5.0:1；
所述还原反应包括常温反应和回流反应。
7.如权利要求4-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述2-溴-5-碘苯甲酸经过还原反应生成2-溴-5-碘苄醇的步骤包括：将还原试剂、2-溴-5-碘苯甲酸和无机酸分别溶解在有机溶剂中，然后依次加入反应容器，混合，室温反应，升温回流反应，降至室温，加入无机酸水溶液，然后将反应液经后处理得到2-溴-5-碘苄醇产品。
8.一种1,3-二碘-5,5-二甲基海因在制备2-溴-5-碘苯甲酸或2-溴-5-碘苄醇中的应用。
9.一种1,3-二碘-5,5-二甲基海因的制备方法，其包括5,5-二甲基海因与氯化碘在碱性条件下反应的步骤。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述碱性条件为所述的反应体系中包括碱溶液，所述碱为氢氧化钠，所述碱溶液的质量浓度为5-20％；
所述碱溶液与5,5-二甲基海因的摩尔比为1-5:1；
所述氯化碘与5,5-二甲基海因的摩尔比为1-5:1；
所述的反应体系中还包括有机溶剂，所述有机溶剂选自：二氯甲烷、乙酸丁酯、氯仿中的一种或多种；
所述反应的温度为0-10℃。
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