CN110002989A - 一种高选择性5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑溴‑2‑氯苯甲酸的制备方法,属于有机合成技术领域。制备方法以2‑氯苯甲酸为原料,在NBS/硫酸体系中进行单溴化反应制备5‑溴‑2‑氯苯甲酸,反应过程中加入抑制4‑溴‑2‑氯苯甲酸产生的催化剂。本发明工艺简单、原料廉价易得、成本低、收率高,反应后仅一次精制就得到高纯度5‑溴‑2‑氯苯甲酸产品;催化剂可有效抑制4‑溴‑2‑氯苯甲酸等杂质的产生,所得产品杂质含量少。
Description
技术领域
本发明涉及5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法,属于有机合成技术领域。
背景技术
SGLT-2抑制剂是新一代的糖尿病药物,它通过抑制肾脏中的葡萄糖的重吸收而控制血糖,作用机制独特,不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度,效果也不会随着β细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降,不会产生传统药物带来的不良反应,并具备多种临床优势,尤其在临床上显示出降低心血管风险的优势。5-溴-2-氯苯甲酸是合成新型抗糖尿病药物SGLT-2抑制剂的共用的关键中间体,现有技术中5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法有以下几种:
以5-溴-2-氯三氟甲苯为起始原料,在硫酸中水解制备得到5-溴-2-氯苯甲酸,并用甲苯结晶纯化。如专利CN1740135A所述,该路线产生大量的含氟废水,且采用的原料成本较高,不适宜用于工业化生产。
专利CN108250060A中介绍了采用水杨酸为起始原料,经过溴化再氯化制备5-溴-2-氯苯甲酸的合成路线。此路线反应时间较长,收率及纯度较低。合成路线如下式所示:
采用2-氯三氯甲苯为起始原料,先溴化再水解制备得到5-溴-2-氯苯甲酸。如专利CN105622382A、CN107162894A所述,此路线合成比较繁琐,处理成本较高,其原料2-氯三氯甲苯市场价格较高,提高了生产成本,不利于工业化生产。
以2-氯苯甲酸为起始原料,经溴化直接制备得到5-溴-2-氯苯甲酸,该路线原料易得,工艺过程简单,技术的关键在于溴代产品选择性和杂质的控制。CN107954852A中描述采用高碘酸钠溶液为溴代试剂完成了该工艺,但后期产生了大量含碘废水,处理难度大,同时采用高碘酸钠提高了生产成本,不宜工业化生产;专利CN104744227A报道了在NBS(N-溴代丁二酰亚胺)/硫酸体系中进行单溴化反应得到5-溴-2-氯苯甲酸的方法,该方法反应过程简单,原料易得,并提高了2-氯苯甲酸的溴代过程的选择性,但5-溴-2-氯苯甲酸的选择性一般只有60~70%,并且仍然有10%左右的4-溴-2-氯苯甲酸杂质的生成,该杂质与产品极性相近,难以通过常规方式去除,往往多次重结晶后才能获得理想纯度的产品,导致产品收率过低,影响了生产应用。其合成路线如下式所示:
发明内容
针对现有技术中存在的技术问题,本发明提供了一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法,本发明工艺简单、原料廉价易得、成本低、收率高,反应后仅一次精制就得到高纯度5-溴-2-氯苯甲酸产品;催化剂可有效抑制4-溴-2-氯苯甲酸等杂质的产生,所得产品杂质含量少。
一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法,其特征在于:以2-氯苯甲酸为原料,在NBS/硫酸体系中进行单溴化反应制备5-溴-2-氯苯甲酸,反应过程中加入抑制4-溴-2-氯苯甲酸产生的催化剂。
催化剂为含硫并具有还原性的盐类,如硫化钠、亚硫酸钠和/或硫化钾。
2-氯苯甲酸、NBS与催化剂的摩尔比为1:(0.5-1.5):(0.2-1.0)。
反应温度为10-50℃,反应至完全。
反应结束后将粗品重结晶,重结晶所用试剂为水、甲醇、乙醇、乙酸和/或异丙醇。
NBS为N-溴代丁二酰亚胺。
本发明的有益效果在于:
本发明原料2-氯苯甲酸廉价易得,反应后,仅一次精制就得到了纯度在99.5%以上5-溴-2-氯苯甲酸产品,工艺简单,收率可达85%,成本低;
所加入的催化剂通过影响磺基进入芳环的位置,抑制了杂质4-溴-2-氯苯甲酸的产生,该催化剂来源广泛易得,价格便宜,环境友好,反应选择性高;
本发明方法制得的5-溴-2-氯苯甲酸杂质少,所得产品杂质数量明显少于市售同类产品,产品纯度在99.5%以上。
附图说明
图1为对比例一次结晶产品液相图谱;
图2为实施例1一次结晶产品液相图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了,所述实施例仅仅是帮助理解本发明,不应视为对本发明的具体限制。
对比例:
向250mL四口瓶中,依次加入2-氯苯甲酸9.4g(0.060mol)、浓硫酸(112mL),45℃下搅拌25分钟至溶液澄清,随后加入N-溴代丁二酰亚胺11g(0.062mol),45℃下继续反应30分钟后将溶液缓滴入200mL冰水浴中析晶,得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品。过滤,滤饼加入250mL四口瓶中,加入48mL甲醇、72mL水,升温至60℃,自然冷却,搅拌析晶。过滤,用40mL体积分数为40%的甲醇水溶液洗涤,55℃干燥6小时,得到产品5-溴-2-氯苯甲酸白色固体,HPLC纯度85.3%。一次结晶产品液相图谱如图1所示,峰9为杂质4-溴-2-氯苯甲酸。
实施例1:
向250mL四口瓶中,依次加入2-氯苯甲酸4.7g(0.03mol)、浓硫酸(40mL)、硫化钠0.936g(0.012mol),30℃下搅拌20分钟至溶液澄清,随后加入5.334g N-溴代丁二酰亚胺(0.03mol),30℃下继续反应10分钟后将溶液缓慢倒入80mL冰水浴中析晶得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品。滤饼加入250mL四口瓶中,加入24mL甲醇、36mL水,升温至60℃,自然冷却,搅拌析晶。过滤,用20mL体积分数为40%的甲醇水溶液洗涤,55℃干燥6小时,得到白色固体6.001g,收率:85.0%,HPLC纯度99.6%。一次结晶产品液相图谱如图2所示:
表1对比例与实例1液相图谱数据对比
样品 | 催化剂 | 粗品5-溴-2-氯苯甲酸含量 | 杂质4-溴-2-氯苯甲酸含量 | 一次结晶纯度 |
对比例 | 无 | 75.3% | 12.1% | 85.3% |
实施例1 | 硫化钠 | 91.4% | 0 | 99.6% |
实施例2:
向250mL四口瓶中,依次加入2-氯苯甲酸4.7g(0.03mol)、浓硫酸(40mL)、硫化钾0.662g(0.006mol),40℃下搅拌20分钟至溶液澄清,随后加入N-溴代丁二酰亚胺4.271g(0.024mol),40℃下继续反应60分钟后将溶液缓慢倒入80mL冰水浴中析晶得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品。滤饼加入250mL四口瓶中,加入24mL乙酸、36mL水,升温至60℃,自然冷却,搅拌析晶。过滤,用20mL体积分数为40%的乙酸水溶液洗涤,55℃干燥6小时,得到白色固体5.973g,收率:84.6%,HPLC纯度99.7%。
实施例3
向250mL四口瓶中,依次加入2-氯苯甲酸4.700g(0.03mol)、浓硫酸(40mL)、亚硫酸钠2.269g(0.018mol),10℃下搅拌20分钟至溶液澄清,随后加入N-溴代丁二酰亚胺3.204g(0.018mol),10℃下继续反应120分钟后将溶液缓慢倒入80mL冰水浴中析晶,得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品。过滤,滤饼加入250mL四口瓶中,加入60mL乙醇,升温至60℃,自然冷却,搅拌析晶。用20mL乙醇溶液洗涤,55℃干燥6小时,得到白色固体5.958g,收率:84.3%,HPLC纯度99.6%。
实施例4:
向250mL四口瓶中,依次加入2-氯苯甲酸4.7g(0.03mol)、浓硫酸(40mL)、硫化钠0.936g(0.012mol)、亚硫酸钠2.269g(0.018mol),20℃下搅拌20分钟至溶液澄清,随后加入8.001gN-溴代丁二酰亚胺(0.045mol),20℃下继续反应10分钟后将溶液缓慢倒入80mL冰水浴中析晶得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品。滤饼加入250mL四口瓶中,加入24mL甲醇、36mL水,升温至60℃,自然冷却,搅拌析晶。过滤,用20mL体积分数为40%的甲醇水溶液洗涤,55℃干燥6小时,得到白色固体6.000g,收率:85.0%,HPLC纯度99.6%。
实施例5:
向250mL四口瓶中,依次加入2-氯苯甲酸4.7g(0.03mol)、浓硫酸(40mL)、硫化钾2.648g(0.024mol),40℃下搅拌20分钟至溶液澄清,随后加入N-溴代丁二酰亚胺4.271g(0.024mol),40℃下继续反应60分钟后将溶液缓慢倒入80mL冰水浴中析晶得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品。滤饼加入250mL四口瓶中,加入24mL乙酸、36mL水,升温至60℃,自然冷却,搅拌析晶。过滤,用20mL体积分数为40%的乙酸水溶液洗涤,55℃干燥6小时,得到白色固体5.980g,收率:84.7%,HPLC纯度99.7%。
申请人声明,本发明通过上述实施例来说明本发明,但本发明并不局限于上述工艺步骤,即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了,对本发明的任何改进,对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (6)
1.一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法,其特征在于:以2-氯苯甲酸为原料,在NBS/硫酸体系中进行单溴化反应制备5-溴-2-氯苯甲酸,反应过程中加入抑制4-溴-2-氯苯甲酸产生的催化剂。
2.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法,其特征在于:所述催化剂为含硫并具有还原性的盐类。
3.根据权利要求2所述的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法,其特征在于:所述催化剂为硫化钠、亚硫酸钠和/或硫化钾。
4.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法,其特征在于:2-氯苯甲酸、NBS与催化剂的摩尔比为1:(0.5-1.5):(0.2-1.0)。
5.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法,其特征在于:反应温度为10-50℃。
6.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法,其特征在于:反应结束后将粗品重结晶,重结晶所用试剂为水、甲醇、乙醇、乙酸和/或异丙醇。
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