CN110002989B - 一种高选择性5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑溴‑2‑氯苯甲酸的制备方法，属于有机合成技术领域。制备方法以2‑氯苯甲酸为原料，在NBS/硫酸体系中进行单溴化反应制备5‑溴‑2‑氯苯甲酸，反应过程中加入抑制4‑溴‑2‑氯苯甲酸产生的催化剂。本发明工艺简单、原料廉价易得、成本低、收率高，反应后仅一次精制就得到高纯度5‑溴‑2‑氯苯甲酸产品；催化剂可有效抑制4‑溴‑2‑氯苯甲酸等杂质的产生，所得产品杂质含量少。
Description
技术领域
本发明涉及5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
SGLT-2抑制剂是新一代的糖尿病药物，它通过抑制肾脏中的葡萄糖的重吸收而控制血糖，作用机制独特，不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度，效果也不会随着β细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降，不会产生传统药物带来的不良反应，并具备多种临床优势，尤其在临床上显示出降低心血管风险的优势。5-溴-2-氯苯甲酸是合成新型抗糖尿病药物SGLT-2抑制剂的共用的关键中间体，现有技术中5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法有以下几种：
以5-溴-2-氯三氟甲苯为起始原料，在硫酸中水解制备得到5-溴-2-氯苯甲酸，并用甲苯结晶纯化。如专利CN1740135A所述，该路线产生大量的含氟废水，且采用的原料成本较高，不适宜用于工业化生产。
专利CN108250060A中介绍了采用水杨酸为起始原料，经过溴化再氯化制备5-溴-2-氯苯甲酸的合成路线。此路线反应时间较长，收率及纯度较低。合成路线如下式所示：
采用2-氯三氯甲苯为起始原料，先溴化再水解制备得到5-溴-2-氯苯甲酸。如专利CN105622382A、CN107162894A所述，此路线合成比较繁琐，处理成本较高，其原料2-氯三氯甲苯市场价格较高，提高了生产成本，不利于工业化生产。
以2-氯苯甲酸为起始原料，经溴化直接制备得到5-溴-2-氯苯甲酸，该路线原料易得，工艺过程简单，技术的关键在于溴代产品选择性和杂质的控制。CN107954852A中描述采用高碘酸钠溶液为溴代试剂完成了该工艺，但后期产生了大量含碘废水，处理难度大，同时采用高碘酸钠提高了生产成本，不宜工业化生产；专利CN104744227A报道了在NBS（N-溴代丁二酰亚胺）/硫酸体系中进行单溴化反应得到5-溴-2-氯苯甲酸的方法，该方法反应过程简单，原料易得，并提高了2-氯苯甲酸的溴代过程的选择性，但5-溴-2-氯苯甲酸的选择性一般只有60~70%，并且仍然有10%左右的4-溴-2-氯苯甲酸杂质的生成，该杂质与产品极性相近，难以通过常规方式去除，往往多次重结晶后才能获得理想纯度的产品，导致产品收率过低，影响了生产应用。其合成路线如下式所示：
发明内容
针对现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，本发明工艺简单、原料廉价易得、成本低、收率高，反应后仅一次精制就得到高纯度5-溴-2-氯苯甲酸产品；催化剂可有效抑制4-溴-2-氯苯甲酸等杂质的产生，所得产品杂质含量少。
一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：以2-氯苯甲酸为原料，在NBS/硫酸体系中进行单溴化反应制备5-溴-2-氯苯甲酸，反应过程中加入抑制4-溴-2-氯苯甲酸产生的催化剂。
催化剂为含硫并具有还原性的盐类，如硫化钠、亚硫酸钠和/或硫化钾。
2-氯苯甲酸、NBS与催化剂的摩尔比为1:（0.5-1.5）：（0.2-1.0）。
反应温度为10-50℃，反应至完全。
反应结束后将粗品重结晶，重结晶所用试剂为水、甲醇、乙醇、乙酸和/或异丙醇。
NBS为N-溴代丁二酰亚胺。
本发明的有益效果在于：
本发明原料2-氯苯甲酸廉价易得，反应后，仅一次精制就得到了纯度在99.5%以上5-溴-2-氯苯甲酸产品，工艺简单，收率可达85%，成本低；
所加入的催化剂通过影响磺基进入芳环的位置，抑制了杂质4-溴-2-氯苯甲酸的产生，该催化剂来源广泛易得，价格便宜，环境友好，反应选择性高；
本发明方法制得的5-溴-2-氯苯甲酸杂质少，所得产品杂质数量明显少于市售同类产品，产品纯度在99.5%以上。
附图说明
图1为对比例一次结晶产品液相图谱；
图2为实施例1一次结晶产品液相图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
对比例：
向250mL四口瓶中，依次加入2-氯苯甲酸9.4g（0.060mol）、浓硫酸（112mL），45℃下搅拌25分钟至溶液澄清，随后加入N-溴代丁二酰亚胺11g（0.062mol），45℃下继续反应30分钟后将溶液缓滴入200mL冰水浴中析晶，得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品。过滤，滤饼加入250mL四口瓶中，加入48mL甲醇、72mL水，升温至60℃，自然冷却，搅拌析晶。过滤，用40mL体积分数为40%的甲醇水溶液洗涤，55℃干燥6小时，得到产品5-溴-2-氯苯甲酸白色固体，HPLC纯度85.3%。一次结晶产品液相图谱如图1所示，峰9为杂质4-溴-2-氯苯甲酸。
实施例1：
向250mL四口瓶中，依次加入2-氯苯甲酸4.7g（0.03mol）、浓硫酸（40mL）、硫化钠0.936g（0.012mol），30℃下搅拌20分钟至溶液澄清，随后加入5.334g N-溴代丁二酰亚胺（0.03mol），30℃下继续反应10分钟后将溶液缓慢倒入80mL冰水浴中析晶得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品。滤饼加入250mL四口瓶中，加入24mL甲醇、36mL水，升温至60℃，自然冷却，搅拌析晶。过滤，用20mL体积分数为40%的甲醇水溶液洗涤，55℃干燥6小时，得到白色固体6.001g，收率：85.0%，HPLC纯度99.6%。一次结晶产品液相图谱如图2所示：
表1对比例与实例1液相图谱数据对比
| 样品 | 催化剂 | 粗品5-溴-2-氯苯甲酸含量 | 杂质4-溴-2-氯苯甲酸含量 | 一次结晶纯度 |
| 对比例 | 无 | 75.3% | 12.1% | 85.3% |
| 实施例1 | 硫化钠 | 91.4% | 0 | 99.6% |
实施例2：
向250mL四口瓶中，依次加入2-氯苯甲酸4.7g（0.03mol）、浓硫酸（40mL）、硫化钾0.662g（0.006mol），40℃下搅拌20分钟至溶液澄清，随后加入N-溴代丁二酰亚胺4.271g（0.024mol），40℃下继续反应60分钟后将溶液缓慢倒入80mL冰水浴中析晶得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品。滤饼加入250mL四口瓶中，加入24mL乙酸、36mL水，升温至60℃，自然冷却，搅拌析晶。过滤，用20mL体积分数为40%的乙酸水溶液洗涤，55℃干燥6小时，得到白色固体5.973g，收率：84.6%，HPLC纯度99.7%。
实施例3
向250mL四口瓶中，依次加入2-氯苯甲酸4.700g（0.03mol）、浓硫酸（40mL）、亚硫酸钠2.269g（0.018mol），10℃下搅拌20分钟至溶液澄清，随后加入N-溴代丁二酰亚胺3.204g（0.018mol），10℃下继续反应120分钟后将溶液缓慢倒入80mL冰水浴中析晶，得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品。过滤，滤饼加入250mL四口瓶中，加入60mL乙醇，升温至60℃，自然冷却，搅拌析晶。用20mL乙醇溶液洗涤，55℃干燥6小时，得到白色固体5.958g，收率：84.3%，HPLC纯度99.6%。
实施例4：
向250mL四口瓶中，依次加入2-氯苯甲酸4.7g（0.03mol）、浓硫酸（40mL）、硫化钠0.936g（0.012mol）、亚硫酸钠2.269g（0.018mol），20℃下搅拌20分钟至溶液澄清，随后加入8.001g N-溴代丁二酰亚胺（0.045mol），20℃下继续反应10分钟后将溶液缓慢倒入80mL冰水浴中析晶得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品。滤饼加入250mL四口瓶中，加入24mL甲醇、36mL水，升温至60℃，自然冷却，搅拌析晶。过滤，用20mL体积分数为40%的甲醇水溶液洗涤，55℃干燥6小时，得到白色固体6.000g，收率：85.0%，HPLC纯度99.6%。
实施例5：
向250mL四口瓶中，依次加入2-氯苯甲酸4.7g（0.03mol）、浓硫酸（40mL）、硫化钾2.648g（0.024mol），40℃下搅拌20分钟至溶液澄清，随后加入N-溴代丁二酰亚胺4.271g（0.024mol），40℃下继续反应60分钟后将溶液缓慢倒入80mL冰水浴中析晶得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品。滤饼加入250mL四口瓶中，加入24mL乙酸、36mL水，升温至60℃，自然冷却，搅拌析晶。过滤，用20mL体积分数为40%的乙酸水溶液洗涤，55℃干燥6小时，得到白色固体5.980g，收率：84.7%，HPLC纯度99.7%。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (4)
1.一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：以2-氯苯甲酸为原料，在NBS/硫酸体系中进行单溴化反应制备5-溴-2-氯苯甲酸，反应过程中加入抑制4-溴-2-氯苯甲酸产生的催化剂；所述催化剂为硫化钠、亚硫酸钠和/或硫化钾。
2.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：2-氯苯甲酸、NBS与催化剂的摩尔比为1:（0.5-1.5）：（0.2-1.0）。
3.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：反应温度为10-50℃。
4.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：反应结束后将粗品重结晶，重结晶所用试剂为水、甲醇、乙醇、乙酸和/或异丙醇。
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