CN108658901A - 一种dl-泛酸内酯的光学拆分方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种DL‑泛酸内酯的光学拆分方法,该方法步骤包括将DL‑泛酸内酯乙酰化,制得O‑乙酰基‑DL‑泛酸内酯,根据O‑乙酰基‑D‑泛酸内酯和O‑乙酰基‑L‑泛酸内酯组成的二元体系相律,利用过冷液相结晶,拆分出O‑乙酰基‑D‑泛酸内酯和O‑乙酰基‑L‑泛酸内酯,最后经过水解得到高纯度的D‑泛酸内酯和L‑泛酸内酯。本发明工艺简单、稳定,且绿色环保,具有较高的商业价值。
Description
技术领域
本发明涉及物质分离领域,具体涉及一种DL-泛酸内酯的光学拆分方法。
背景技术
泛酸内酯又名(3R)-二氢-3-羟基-4,4-二甲基-2(3H)-呋喃酮,其中D-泛酸内酯为白色晶体,熔点:91℃,沸点:120-122℃,作为一种重要的医药中间体,是合成D-泛醇和D-泛酸钙等的重要中间体。
目前DL-泛酸内酯的拆分方法主要有诱导结晶法等物理方法、生物酶拆分法和化学拆分法。目前工业应用的多为生物酶拆分法,利用高度选择性的酶,将DL-泛酸内酯中的L-泛酸内酯加氢分解,以得到D-泛酸内酯,然而由于加氢分解能力低,使得到的D-泛酸内酯旋光纯度低,并且由于酶的活性难以保持,难以再生,在工业上也不易操作,酶的选择加氢也使得50%的泛酸内酯被破坏掉,文献报导,拆分DL-泛解酸内酯的手性拆分试剂有奎宁、番木鳖碱、麻黄素等有机生物碱,这些生物碱不仅价格太高,而且不易得到,不适于工业化生产,进而增加原料的成本,使得生产工艺操作要求高,控制难度大,生产效率不稳定,生产成本大幅提高。
发明内容
针对上述存在的问题,本发明的目的在于提供一种DL-泛酸内酯的光学拆分方法,旨在解决当前DL-泛酸内酯在拆分时效率不稳定,工艺操作难度高以及成本较高的问题。
本发明提供了一种DL-泛酸内酯的光学拆分方法,包括如下步骤:
(1)将DL-泛酸内酯乙酰化,制得O-乙酰基-DL-泛酸内酯。加入乙酰化试剂与DL-泛酸内酯混合充分,加热溶解辅以搅拌,反应完毕后获得O-乙酰基-DL-泛酸内酯,通过减压蒸馏等方式来去除多余的乙酰化试剂和副产物;
(2)取上述制得的O-乙酰基-DL-泛酸内酯加入少量的O-乙酰基-D-泛酸内酯,加热溶解,在搅拌条件下急速冷却,并加入微量的O-乙酰基-D-泛酸内酯晶体作为晶种进行结晶,待结晶完成后,过滤洗涤,收集滤液以备用;
(3)将步骤(2)中所得结晶加入无机酸稀溶液中进行回流水解,去乙酰基,即得到D-泛酸内酯。
(4)取步骤(2)滤液,加入步骤(1)制得的O-乙酰基-DL-泛酸内酯,加热溶解,在搅拌条件下急速冷却,加入O-乙酰基-L-泛酸内酯晶体作为晶种进行结晶,过滤洗涤;
(5)将步骤(4)中所得结晶加入无机酸稀溶液中进行回流水解,去乙酰基,即得到L-泛酸内酯。
本发明步骤(2)和步骤(4)中,所述冷却的温度为15℃以下,冷却时间为3-5分钟。
本发明步骤(2)和(4)中O-乙酰基-DL-泛酸内酯的结晶时间为1-3小时。
本发明步骤(2)和(4)中所使用的过滤洗涤的溶剂为醇、醚、烷、苯中的一种或多种溶剂。
本发明步骤(3)和(5)所使用的无机酸为是盐酸、硫酸中的一种或多种。
本发明步骤(2)和(4)中所使用的搅拌速度为500-1500转/分。
以质量配比计,本发明步骤(2)中所述O-乙酰基-D-泛酸内酯的添加量不超过所述O-乙酰基-DL-泛酸内酯的5%。
以质量配比计,本发明步骤(2)和步骤(4)中所述O-乙酰基-D-泛酸内酯晶体与O-乙酰基-L-泛酸内酯晶体的质量分数均小于所述O-乙酰基-DL-泛酸内酯的0.5%。
本发明步骤(1)中所采用的乙酰化试剂可以为乙酰氯、冰醋酸、乙酸酐中的一种。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
本发明提供的方法工艺简单、稳定,克服了生物酶拆分法生产不稳定,工艺控制难的缺点,相比其他化学拆分法,产品收率与纯度也较高,不引入其他有机溶剂,产品中不夹杂拆分剂,确保后续合成其他产品质量稳定可靠。对比现有公开资料利用国家严格控制物质进行拆分的方法,本发明避免了麻黄素等的使用,从根本上可以实现生产的经济性和绿色环保。
具体实施方案
以下对本发明的原理和特征进行描述,所举实例只用于解释本发明,并非用于限定本发明的范围。
实施例1:使用醋酐作为DL-泛酸内酯乙酰化的反应物
①1300gDL-泛酸内酯与1530g醋酐混合,慢慢加热溶解,在搅拌条件下回流3h。
②减压蒸馏去除乙酸和多余的醋酐,制得1620g O-乙酰基-DL-泛酸内酯。(通过乙酰基滴定法测得纯度100%,收率94.2%,沸点125-130℃)
③取200g制得的O-乙酰基-DL-泛酸内酯,加入10g O-乙酰基-D-泛酸内酯,加热溶解,在搅拌条件下快速冷却至9-10℃,冷却时间为3分钟,加入1.0g O-乙酰基-D-泛酸内酯晶体作为晶种进行结晶。
④结晶1.75h后过滤,称重约23.0g。
⑤取其中20g,用14ml异丙醚在4-6℃条件下洗涤,得到18.1g残留沉淀。
⑥取10g上述沉淀物,加入10ml盐酸溶液(1%)回流1.5h进行水解,之后减压蒸馏除去水、盐酸和醋酸,冷却至室温,得到7.3g白色晶体(D-泛酸内酯)。(收率97%,测旋光度纯度99.5%)
⑦取④中滤液,加入200g②中O-乙酰基-DL-泛酸内酯,加热溶解,在搅拌条件下冷却至9-10℃,加入1.0g O-乙酰基-L-泛酸内酯晶体作为晶种进行结晶。
⑦结晶2h后过滤,称重约23.9g。
⑧取其中20g,用10ml异丙醚在4-6℃条件下洗涤,得到18g残留沉淀。
⑨取10g上述沉淀物,加入10ml硫酸溶液(1%)回流1.5h进行水解,然后用碳酸钠中和至PH=6,减压蒸馏除去乙酸等物质,再用二氯乙烷进行萃取,去除溶剂后即得6.9gL-泛酸内酯。(收率98%,测旋光度纯度99.5%)。
实施例2:使用乙酰氯作为DL-泛酸内酯乙酰化的反应物
①DL-泛酸内酯1300克和乙酰氯1150克混合,慢慢加热溶解,在搅拌条件下回流3h。
②减压蒸馏去除盐酸和多余的醋酐,制得1617g O-乙酰基-DL-泛酸内酯。(通过乙酰基滴定法测得纯度100%,收率95%,沸点125-130℃)
③取200g制得的O-乙酰基-DL-泛酸内酯,加入10g O-乙酰基-D-泛酸内酯,加热溶解,在搅拌条件下迅速冷却至9-10℃,冷却时间为3分钟,加入1.0g O-乙酰基-D-泛酸内酯晶体作为晶种进行结晶。
④结晶1.75h后过滤,称重约23.5g。
⑤取其中20g,用14ml异丙醚在4-6℃条件下洗涤,得到18.6g残留沉淀。
⑥取10g上述沉淀物,加入10ml盐酸溶液(1%)回流1.5h进行水解,之后减压蒸馏除去水、盐酸和醋酸,冷却至室温,得到7.6g白色晶体(D-泛酸内酯)。(收率97%,测旋光度纯度99.5%)
⑦取④中滤液,加入200g②中O-乙酰基-DL-泛酸内酯,加热溶解,在搅拌条件下冷却至9-10℃,加入1.0g O-乙酰基-L-泛酸内酯晶体作为晶种进行结晶。
⑧取其中20g,用10ml异丙醚在4-6℃条件下洗涤,得到18.2g残留沉淀。
⑨取10g上述沉淀物,加入10ml硫酸溶液(1%)回流1.5h进行水解,然后用碳酸钠中和至PH=6,减压蒸馏除去乙酸等物质,再用二氯乙烷进行萃取,去除溶剂后即得7.2gL-泛酸内酯。(收率98.4%,测旋光度纯度99.7%)。
上述说明示出并描述了发明的若干优选实施例,但如前述,应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式,不应看作是对其他实施例的排除,而可用于各种其他组合、修改和环境,并能够在本文所述发明构想范围内,通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围,则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。
Claims (9)
1.一种DL-泛酸内酯的光学拆分方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将DL-泛酸内酯乙酰化,制得O-乙酰基-DL-泛酸内酯;
(2)取上述O-乙酰基-DL-泛酸内酯加入O-乙酰基-D-泛酸内酯,加热溶解,在搅拌条件下冷却,加入O-乙酰基-D-泛酸内酯晶体作为晶种进行结晶,过滤洗涤;
(3)将步骤(2)中所得结晶加入无机酸稀溶液中进行回流水解,去乙酰基,即得到D-泛酸内酯;
(4)取步骤(2)滤液,加入步骤(1)制得的O-乙酰基-DL-泛酸内酯,加热溶解,在搅拌条件下急速冷却,加入O-乙酰基-L-泛酸内酯晶体作为晶种进行结晶,过滤洗涤;
(5)将步骤(4)中所得结晶加入无机酸稀溶液中进行回流水解,去乙酰基,即得到L-泛酸内酯。
2.根据权利要求1所述的一种DL-泛酸内酯的光学拆分方法,其特征在于:步骤(2)和步骤(4)中,所述冷却的温度为15℃以下,冷却时间为3-5分钟。
3.根据权利要求1所述的一种DL-泛酸内酯的光学拆分方法,其特征在于:所述步骤(2)和(4)中所述的O-乙酰基-DL-泛酸内酯的结晶时间为1-3小时。
4.根据权利要求1所述的一种DL-泛酸内酯的光学拆分方法,其特征在于:步骤(2)和(4)中所述的过滤洗涤的溶剂为醇、醚、烷、苯中的一种或多种溶剂。
5.根据权利要求1所述的一种DL-泛酸内酯的光学拆分方法,其特征在于:步骤(3)和(5)中所述的无机酸为盐酸、硫酸中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种DL-泛酸内酯的光学拆分方法,其特征在于:步骤(2)和(4)中的搅拌速度为500-1500转/分。
7.根据权利要求1所述的一种DL-泛酸内酯的光学拆分方法,其特征在于:以质量配比计,步骤(2)中所述的O-乙酰基-D-泛酸内酯的添加量不超过所述O-乙酰基-DL-泛酸内酯的5%。
8.根据权利要求1中所述的一种DL-泛酸内酯的光学拆分方法,其特征在于:以质量配比计,步骤(2)和步骤(4)中所述的O-乙酰基-D-泛酸内酯晶体与O-乙酰基-L-泛酸内酯晶体质量分数小于所述O-乙酰基-DL-泛酸内酯的0.5%。
9.根据权利要求1中所述一种DL-泛酸内酯的光学拆分方法,其特征在于:步骤(1)中乙酰化所用乙酰化试剂为乙酰氯、冰醋酸、乙酸酐中的一种。
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CN109682896A (zh) * | 2019-01-16 | 2019-04-26 | 安徽瑞达健康产业有限公司 | 用高效液相色谱法分离检测泛酰内酯手性异构体的方法 |
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US3732255A (en) * | 1968-09-30 | 1973-05-08 | Daiichi Seiyaku Co | Process for optical resolution of o-acetylpantolactone |
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