CN108947881B - 一种制备光学纯l型硒-甲基硒代半胱氨酸的方法 - Google Patents

一种制备光学纯l型硒-甲基硒代半胱氨酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及氨基酸药物制备方法，具体涉及一种制备光学纯L型硒‑甲基硒代半胱氨酸的方法。本发明将N‑乙酰基‑3‑氯‑L‑丝氨酸甲酯和甲硒醇盐混合，得到N‑乙酰基‑3‑甲硒基‑L‑丝氨酸甲酯，然后与盐酸溶液混合，进行水解反应，得到硒‑甲基硒代半胱氨酸，将硒‑甲基硒代半胱氨酸溶解于水中，然后加入溶剂A，混合均匀；加入活性炭脱色，过滤，收集滤液；在滤液中加入溶剂B，混合均匀，然后冷却并放置1h以上，收集晶体，得到光学纯L型硒‑甲基硒代半胱氨酸；本发明具有工艺简单、产品光学纯度高、绿色、环保等特点，适合大规模工业化生产。

Description

一种制备光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸的方法
技术领域
本发明涉及氨基酸药物制备方法，具体涉及一种制备光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸的方法。
背景技术
天然硒-甲基硒代半胱氨酸为L型含硒氨基酸，是第21种人体必须氨基酸——硒代半胱氨酸的甲基化衍生物。1960年首次从美国黄芪中分离得到，它还广泛存在于大蒜、洋葱和椰菜等植物以及富硒酵母中。L型硒-甲基硒代半胱氨酸具有补硒、防治癌症、抗氧化、抗衰老、治疗心脑血管疾病、解重金属毒等作用，特别是其抗癌和化学预防癌症作用得到国内外的广泛关注。2002年被美国FDA认定为最新一代硒源类饮食补充剂。2009年被我国卫生部批准为新型营养强化剂(食品添加剂新品种2009年第11号公告)。
与硒代蛋氨酸等有机硒类补充剂相比，L型-硒-甲基硒代半胱氨酸具有化学结构明确、毒性小、生物利用率高，补硒效果好、抗癌生物活性强等优点，开发前景广阔，广泛应用于食品和医疗保健品等方面。
目前，获得光学纯L型-硒-甲基硒代半胱氨酸的方法包括直接化学合成方法制备和间接的化学拆分或酶拆分法制备。拆分的方法均需要额外消耗化学拆分试剂或酶拆分试剂，增加反应步骤和处理环节，合成方法较复杂，生产成本较高。直接化学合成方法路线简单，生产成本低，易于大规模生产。但现有的直接化学合成方法存在试剂不易获得、价格昂贵、反应条件苛刻，反应时间长等问题，比如氯丙氨酸二硒化钠合成法(J.Med.Chem.1996,39,2040-2046)，需在-70℃的条件下进行，对设备要求严格，很难投入大规模的生产中；比如叔丁氧基酰基保护丝氨酸合成法(欧洲专利EP1205471A1，2001)，反应时间较长，并且涉及到的原料和保护剂价格较高；比如甲硒醇钠取代氯丙氨酸合成法(美国专利US6794537B1，2004)，使用的氯丙氨酸成本高。
发明内容
为了克服现有技术的不足和缺点，本发明的首要目的在于提供一种制备光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸的方法，该方法利用N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯直接制备光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸，工艺简单、产品光学纯度高、绿色、经济。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种制备光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸的方法，包含如下步骤：
(1)搅拌条件下，将甲硒醇盐、N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯和溶剂混合，≤15℃反应2～5h；然后采取阶梯升温法，25～40℃搅拌反应1～3h，40～65℃搅拌反应1～3h，65～75℃搅拌反应1～3h；反应完成后除杂，得到N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯；
(2)将步骤(1)制得的N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯和盐酸溶液混合，进行水解反应，除杂，得到硒-甲基硒代半胱氨酸；
(3)在25～100℃条件下，将步骤(2)制得的硒-甲基硒代半胱氨酸溶解于水中，得到硒-甲基硒代半胱氨酸溶液；在硒-甲基硒代半胱氨酸溶液中加入溶剂A，混合均匀；然后加入活性炭脱色，过滤，收集滤液；在滤液中加入溶剂B，混合均匀，然后冷却并放置1h以上，收集晶体，得到光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸；
步骤(1)中所述的甲硒醇盐优选为甲硒醇钠和甲硒醇钾中的至少一种；
步骤(1)中所述的甲硒醇钠(钾)和N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯的摩尔当量比优选为(1～3)：1；
步骤(1)中所述的溶剂优选为乙腈、甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、二氧六环和甲苯中的至少一种；
步骤(1)中所述的除杂的具体操作优选为：
将反应体系温度调整至25℃以下，调节反应体系pH至4～7，用乙酸乙酯萃取3～5次，合并萃取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压除去乙酸乙酯，得到N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯；
所述的调节反应体系pH优选采用浓度为2～6mol/L的盐酸溶液缓慢调节反应体系pH值至4～7；
步骤(2)中所述的盐酸溶液的浓度优选为2～6mol/L；
步骤(2)中所述的N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯和盐酸溶液的质量体积比(g：mL)优选为1：(10～20)；
步骤(2)中所述的水解反应的条件优选为≤95℃水解反应2～5h；
步骤(2)中所述的除杂的具体操作优选为：
水解反应后，反应体系温度调整至25～35℃，减压除去盐酸溶液，收集固体产物；使用25～100℃水洗涤固体产物，收集水溶液，加入活性炭脱色；脱色后滤除活性炭，体系温度调整至25℃以下，加吡啶调节pH至5.5～6.5，加入无水乙醇；然后体系温度调整至-15～10℃，放置4h以上，沉淀干燥，得到硒-甲基硒代半胱氨酸；
所述的脱色的条件优选为25～95℃搅拌0.5～1h；
步骤(3)中所述的硒-甲基硒代半胱氨酸与水的质量体积比(g：mL)优选为1:(1～50)；
步骤(3)中所述的硒-甲基硒代半胱氨酸与水的质量体积比(g：mL)进一步优选为1:(1～40)；
步骤(3)中所述的溶剂A为二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、2-丁醇、异丁醇、正丁醇、丙三醇、丙二醇、环己醇、戊醇、辛醇、乙二醇、、二乙二醇二甲醚和二甲基亚砜中的一种；
步骤(3)中所述的溶剂A与水的体积比优选为(1～49)：50；
步骤(3)中所述的溶剂A与水的体积比进一步优选为(1～40)：50；
步骤(3)中所述的溶剂B为乙酸、吡啶、四甲基乙二胺、丙酮、三乙胺、二氧六环、四氢呋喃、甲酸甲酯、三丁胺、甲乙酮、乙酸乙酯、三辛胺、碳酸二甲酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、环己酮和甲苯中的一种；
步骤(3)中所述的溶剂B与水的体积比优选为(1～49)：50；
步骤(3)中所述的溶剂B与水的体积比进一步优选为(1～40)：50；
步骤(3)中所述的冷却优选冷却至-25～35℃；
步骤(3)中所述的冷却优选冷却至-10～25℃；
本发明的原理是：
本发明选择N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯作为合成原料，与甲硒醇钠发生亲核取代反应，生成N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯，然后在盐酸作用下，发生水解反应，分别脱除氨基端的N-乙酰基和羧酸端的甲酯键，合成得到L-构型保持的L-硒-甲基硒代半胱氨酸；进一步经过除杂精制工艺，可得到纯度高达98％以上的光学纯L-硒-甲基硒代半胱氨酸。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明以N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯作为合成原料，直接合成得到L-构型保持的L-硒-甲基硒代半胱氨酸，避免了酶法拆分、化学拆分等拆分环节，合成路线简洁，原料价廉易得，收率较高，市场竞争力强。
(2)本发明通过精制除杂工艺，可以得到光学纯度高达98％以上的L-硒-甲基硒代半胱氨酸。
(3)本发明具有工艺简单、产品光学纯度高、绿色、环保等特点，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1利用N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯直接制备光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸
(1)搅拌条件下，将甲硒醇钠、N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯和无水溶剂甲醇混合，-15℃反应2h，其中，甲硒醇钠和N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯的摩尔当量比为1：1；然后采取阶梯升温法，25℃搅拌反应1h，40℃搅拌反应1h，65℃搅拌反应1h，反应完成后反应体系温度冷却至-15℃，用2mol/L盐酸溶液缓慢调整反应体系pH至7，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压除去乙酸乙酯，得到N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯黄色油状物315g(收率75％)。
(2)将步骤(1)制得的N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯黄色油状物与2mol/L盐酸溶液按照质量体积比1g：10mL混合，85℃反应2h，冷却至室温30℃，减压除去盐酸溶液，收集固体产物；使用25℃水洗涤固体产物，收集水溶液，加入活性炭，60℃搅拌脱色0.5h；脱色后滤除活性炭，待温度降至-5℃，加吡啶调节pH 5.5，加入无水乙醇；然后体系温度调整至-10℃，放置8h，沉淀干燥，得到硒-甲基硒代半胱氨酸白色固体118g(收率65％)。
(3)在25℃条件下，将步骤(2)制得的硒-甲基硒代半胱氨酸白色固体按照质量体积比1g：8mL溶解于水中，然后得到硒-甲基硒代半胱氨酸溶液；在硒-甲基硒代半胱氨酸溶液中加入与水体积比为1:50的乙腈，混合均匀；然后加入活性炭脱色，过滤，收集滤液；在滤液中加入与水体积比为1:50的四氢呋喃，混合均匀，然后冷却至-10℃，放置2h，收集白色晶体，得到光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸(纯度99.1％)；其中，L型硒-甲基硒代半胱氨酸产品表征结果如下：
熔点165～166℃；[α]D 20＝-14.00(c＝3,H2O)；纯度(HPLC)>99％；1H-NMR(D2O)δ(ppm)2.05(s,3H,CH3-Se),3.07(dd,2H,C-CH2-Se),4.13(t,1H,N-CH-CO)；13C-NMR(D2O)δ(ppm)6.03(CH3-Se),25.65(C-CH2-Se),54.56(N-CH-C＝O),173.45(CH-COOH)；元素分析(C4H9NO2Se计算值％)：C:26.35(26.39)；H:4.93(4.98)；N:7.64(7.69)；Se:42.94(43.37)；HR-MS:182.9805[M]+，计算值182.9798；77Se-NMR(D2O)δ(ppm)240.1(-SeCH3)。
实施例2利用N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯直接制备光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸
(1)搅拌条件下，将甲硒醇钠、N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯和无水溶剂乙醇混合，15℃反应5h，其中，甲硒醇钠和N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯的摩尔当量比为2：1；然后采取阶梯升温法，40℃搅拌反应3h，65℃搅拌反应3h，75℃搅拌反应3h，反应完成后反应体系温度冷却至25℃，用6mol/L盐酸溶液缓慢调整反应体系pH至6，用乙酸乙酯萃取5次，合并萃取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压除去乙酸乙酯，得到N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯黄色油状物400g(收率98％)。
(2)将步骤(1)制得的N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯黄色油状物与6mol/L盐酸溶液按照质量体积比1g：20mL混合，95℃反应5h，冷却至室温25℃，减压除去盐酸,溶液，收集固体产物；使用100℃水洗涤固体产物，收集水溶液，加入活性炭，95℃搅拌脱色1h；脱色后滤除活性炭，待温度降至15℃，加吡啶调节pH 6.5，加入无水乙醇；然后体系温度调整至10℃，放置12h，沉淀干燥，得到硒-甲基硒代半胱氨酸白色固体150g(收率98％)。
(3)在100℃条件下，将步骤(2)制得的硒-甲基硒代半胱氨酸白色固体按照质量体积比1g：30mL溶解于水中，然后得到硒-甲基硒代半胱氨酸溶液；在硒-甲基硒代半胱氨酸溶液中加入与水体积比为40:50的甲醇，混合均匀；然后加入活性炭脱色，过滤，收集滤液；在滤液中加入与水体积比为40:50的二氧六环，混合均匀，然后冷却至25℃，放置3h，收集白色晶体，得到光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸(纯度99.9％)；其中，L型硒-甲基硒代半胱氨酸产品表征结果同实施例1。
实施例3利用N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯直接制备光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸
(1)搅拌条件下，将甲硒醇钠、N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯和无水溶剂四氢呋喃混合，0℃反应3h，其中，甲硒醇钠和N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯的摩尔当量比为3：1；然后采取阶梯升温法，30℃搅拌反应2h，45℃搅拌反应2h，70℃搅拌反应2h，反应完成后反应体系温度冷却至0℃，用4mol/L盐酸溶液缓缓慢调整反应体系pH至5，用乙酸乙酯萃取4次，合并萃取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压除去乙酸乙酯，得N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯黄色油状物350g(收率86％)。
(2)将步骤(1)制得的N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯黄色油状物与4mol/L盐酸溶液按照质量体积比1g：15mL混合，90℃反应3h，冷却至25℃，减压除去盐酸溶液，收集固体产物；使用80℃水洗涤固体产物，收集水溶液，加入活性炭，85℃搅拌脱色45min；脱色后滤除活性炭，待温度降至25℃，加吡啶调节pH 6.0，加入无水乙醇；然后体系温度调整至0℃，放置10h，沉淀干燥，得到硒-甲基硒代半胱氨酸白色固体125g(收率81％)。
(3)在80℃条件下，将步骤(2)制得的硒-甲基硒代半胱氨酸白色固体按照质量体积比1g：20mL溶解于水中，然后得到硒-甲基硒代半胱氨酸溶液；在硒-甲基硒代半胱氨酸溶液中加入与水体积比为30:50的异丙醇，混合均匀；然后加入活性炭脱色，过滤，收集滤液；在滤液中加入与水体积比为20:50的丙酮，混合均匀；然后冷却至10℃，放置4h，收集白色晶体，得到光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸(纯度99.6％)；其中，L型硒-甲基硒代半胱氨酸产品表征结果同实施例1。
实施例4利用N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯直接制备光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸
(1)搅拌条件下，将甲硒醇钠、N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯和无水溶剂甲醇混合，-5℃反应3h，其中，甲硒醇钠和N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯的摩尔当量比为1.5：1；然后采取阶梯升温法，25℃搅拌反应2h，45℃搅拌反应2h，75℃搅拌反应2h，反应完成后反应体系温度冷却至5℃，用5mol/L盐酸溶液缓慢调整反应体系pH至5，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压除去乙酸乙酯，得N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯黄色油状物360g(收率88％)。
(2)将步骤(1)制得的N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯黄色油状物与5mol/L盐酸溶液按照质量体积比1g：16mL混合，85℃反应2h，冷却至28℃，减压除去盐酸溶液，收集固体产物；使用90℃水洗涤固体产物，收集水溶液，加入活性炭，95℃搅拌脱色30min；脱色后滤除活性炭，待温度降至5℃，加吡啶调节pH 5.5，加入无水乙醇；然后体系温度调整至-5℃，放置12h，沉淀干燥，得到硒-甲基硒代半胱氨酸白色固体135g(收率82％)。
(3)在60℃条件下，将步骤(2)制得的硒-甲基硒代半胱氨酸白色固体按照质量体积比1g：18mL溶解于水中，然后得到硒-甲基硒代半胱氨酸溶液；在硒-甲基硒代半胱氨酸溶液中加入与水体积比为20:50的二甲基甲酰胺，混合均匀；然后加入活性炭脱色，过滤，收集滤液；在滤液中加入与水体积比为30:50的环己酮，混合均匀；然后冷却至0℃，放置6h，收集白色晶体，得到光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸(纯度99.0％)；其中，L型硒-甲基硒代半胱氨酸产品表征结果同实施例1。
实施例5利用N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯直接制备光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸
(1)搅拌条件下，将甲硒醇钠、N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯和无水溶剂二氧六环混合，0℃反应2h，其中，甲硒醇钠和N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯的摩尔当量比为2.5：1；然后采取阶梯升温法，35℃搅拌反应1h，55℃搅拌反应2h，75℃搅拌反应2h，反应完成后反应体系温度冷却至15℃，用3mol/L盐酸溶液缓慢调整反应体系pH至6.5，搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取4次，合并萃取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压除去乙酸乙酯，得N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯黄色油状物370g(收率89％)。
(2)将步骤(1)制得的N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯黄色油状物与3mol/L盐酸溶液按照质量体积比1g：18mL混合，90℃反应2.5h，冷却至25℃，减压除去盐酸溶液，收集固体产物；使用80℃水洗涤固体产物，收集水溶液，加入活性炭，65℃搅拌脱色40min；脱色后滤除活性炭，待温度降至20℃，加吡啶调节pH 5.5，加入无水乙醇；然后体系温度调整至-15℃，放置24h，沉淀干燥，得到硒-甲基硒代半胱氨酸白色固体155g(收率92％)。
(3)在70℃条件下，将步骤(2)制得的硒-甲基硒代半胱氨酸白色固体按照质量体积比1g：14mL溶解于水中，然后得到硒-甲基硒代半胱氨酸溶液；在硒-甲基硒代半胱氨酸溶液中加入与水体积比为10:50的辛醇，混合均匀；然后加入活性炭脱色，过滤，收集滤液；在滤液中加入与水体积比为40:50的甲苯，混合均匀；然后冷却至5℃，放置5h，收集白色晶体，得到光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸(纯度99.4％)；其中，L型硒-甲基硒代半胱氨酸产品表征结果同实施例1。
实施例6利用N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯直接制备光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸
(1)搅拌条件下，将甲硒醇钠、N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯和无水溶剂甲苯混合，5℃反应1h，其中，甲硒醇钠和N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯的摩尔当量比为1：1；然后采取阶梯升温法，35℃搅拌反应1h，55℃搅拌反应1h，75℃搅拌反应3h，反应完成后反应体系温度冷却至10℃，用4.5mol/L盐酸溶液缓慢调整反应体系pH至5.5，搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压除去乙酸乙酯，得N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯黄色油状物330g(收率78％)。
(2)将步骤(1)制得的N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯黄色油状物与2.5mol/L盐酸溶液按照质量体积比1g：15mL混合，80℃反应1.5h，冷却至30℃，减压除去盐酸溶液，收集固体产物；使用60℃水洗涤固体产物，收集水溶液，加入活性炭，55℃搅拌脱色30min；脱色后滤除活性炭，待温度降至10℃，加吡啶调节pH 5.5，加入无水乙醇；然后体系温度调整至-10℃，放置24h，干燥，得到硒-甲基硒代半胱氨酸白色固体165g(收率89％)。
(3)在60℃条件下，将步骤(2)制得的硒-甲基硒代半胱氨酸白色固体按照质量体积比1g：13mL溶解于水中，然后得到硒-甲基硒代半胱氨酸溶液；在硒-甲基硒代半胱氨酸溶液中加入与水体积比为40:50的乙腈，混合均匀；然后加入活性炭脱色，过滤，收集滤液；在滤液中加入与水体积比为10:50的乙醚，混合均匀；然后冷却至5℃，放置6h，收集白色晶体，得到光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸(纯度99.8％)；其中，L型硒-甲基硒代半胱氨酸产品表征结果同实施例1。
实施例7利用N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯直接制备光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸
(1)搅拌条件下，将甲硒醇钠、N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯和无水溶剂二氧六环混合，-5℃反应1h，其中，甲硒醇钠和N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯的摩尔当量比为3：1；然后采取阶梯升温法，35℃搅拌反应2h，55℃搅拌反应3h，75℃搅拌反应3h，反应完成后反应体系温度冷却至10℃，用4.5mol/L盐酸溶液缓慢调整反应体系pH至4.5，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压除去乙酸乙酯，得N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯黄色油状物320g(收率82％)。
(2)将步骤(1)制得的N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯黄色油状物与5mol/L盐酸溶液按照质量体积比1g：18mL混合，80℃反应3.5h，冷却至25℃，减压除去盐酸溶液，收集固体产物；使用60℃水洗涤固体产物，收集水溶液，加入活性炭，55℃搅拌脱色30min；脱色后滤除活性炭，待温度降至5℃，加吡啶调节pH 5.5，加入无水乙醇；然后体系温度调整至-10℃，放置24h，干燥，得到硒-甲基硒代半胱氨酸白色固体155g(收率87％)。
(3)在60℃条件下，将步骤(2)制得的硒-甲基硒代半胱氨酸白色固体按照质量体积比1g：15mL溶解于水中，然后得到硒-甲基硒代半胱氨酸溶液；在硒-甲基硒代半胱氨酸溶液中加入与水体积比为10:50的正丁醇，混合均匀；然后加入活性炭脱色，过滤，收集滤液；在滤液中加入与水体积比为40:50的乙酸乙酯，混合均匀；然后冷却至5℃，放置6h，收集白色晶体，得到光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸(纯度99.5％)；其中，L型硒-甲基硒代半胱氨酸产品表征结果同实施例1。
实施例8利用N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯直接制备光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸
(1)搅拌条件下，将甲硒醇钠、N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯和无水溶剂甲醇混合，5℃反应2.5h，其中，甲硒醇钠和N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯的摩尔当量比为1：1；然后采取阶梯升温法，25℃搅拌反应2h，45℃搅拌反应2h，70℃搅拌反应2h，反应完成后反应体系温度冷却至5℃，用6mol/L盐酸溶液缓慢调整反应体系pH至5，用乙酸乙酯萃取5次，并萃取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压除去乙酸乙酯，得N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯黄色油状物350g(收率86％)。
(2)将步骤(1)制得的N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯黄色油状物与6mol/L盐酸溶液按照质量体积比1g：12mL混合，95℃反应5h，冷却至25℃，减压除去盐酸水溶液，收集固体产物；使用60℃水洗涤固体产物，收集水溶液，加入活性炭脱色，于75℃搅拌1h，滤除活性炭，待温度降至0℃，加吡啶调节pH 5.5，加入无水乙醇；然后体系温度调整至0℃，放置8h，干燥，得到硒-甲基硒代半胱氨酸白色固体140g(收率80％)。
(3)在35℃条件下，将步骤(2)制得的硒-甲基硒代半胱氨酸白色固体按照质量体积比1g：30mL溶解于水中，然后得到硒-甲基硒代半胱氨酸溶液；在硒-甲基硒代半胱氨酸溶液中加入与水体积比为45:50的乙二醇，混合均匀；然后加入活性炭脱色，过滤，收集滤液；在滤液中加入与水体积比为5:50的甲苯，混合均匀；然后冷却至10℃，放置12h，收集白色晶体，得到光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸(纯度99.6％)；其中，L型硒-甲基硒代半胱氨酸产品表征结果同实施例1。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种制备光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于包含如下步骤：
（1）搅拌条件下，将甲硒醇盐、N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯和溶剂混合，≤15℃反应2～5h；然后采取阶梯升温法，25～40℃搅拌反应1～3h，40～65℃搅拌反应1～3h，65～75℃搅拌反应1～3h；反应完成后除杂，得到N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯；
（2）将步骤（1）制得的N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯和盐酸溶液混合，进行水解反应，除杂，得到硒-甲基硒代半胱氨酸；
（3）在25～100℃条件下，将步骤（2）制得的硒-甲基硒代半胱氨酸溶解于水中，得到硒-甲基硒代半胱氨酸溶液；在硒-甲基硒代半胱氨酸溶液中加入溶剂A，混合均匀；然后加入活性炭脱色，过滤，收集滤液；在滤液中加入溶剂B，混合均匀，然后冷却并放置1h以上，收集晶体，得到光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸；
步骤（3）中所述的溶剂A为乙腈时，溶剂B为四氢呋喃；
步骤（3）中所述的溶剂A为甲醇时，溶剂B为二氧六环；
步骤（3）中所述的溶剂A为异丙醇时，溶剂B为丙酮；
步骤（3）中所述的溶剂A为二甲基甲酰胺时，溶剂B为环己酮；
步骤（3）中所述的溶剂A为辛醇时，溶剂B为甲苯；
步骤（3）中所述的溶剂A为乙腈时，溶剂B为乙醚；
步骤（3）中所述的溶剂A为正丁醇时，溶剂B为乙酸乙酯；
步骤（3）中所述的溶剂A为乙二醇时，溶剂B为甲苯；
步骤（3）中所述的硒-甲基硒代半胱氨酸与水的质量体积比为1:（1～50）；
步骤（3）中所述的溶剂A与水的体积比为（1～49）：50；
步骤（3）中所述的溶剂B与水的体积比为（1～49）：50。
2.根据权利要求1所述的制备光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于：步骤（1）中所述的甲硒醇盐为甲硒醇钠和甲硒醇钾中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的制备光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于：步骤（1）中所述的甲硒醇盐和N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯的摩尔当量比为（1～3）：1。
4.根据权利要求1所述的制备光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于：步骤（1）中所述的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、二氧六环和甲苯中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的制备光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于：步骤（2）中所述的盐酸溶液的浓度为2～6mol/L；
步骤（2）中所述的N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯和盐酸溶液的质量体积比为1：（10～20）。
6.根据权利要求1所述的制备光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于：步骤（2）中所述的水解反应的条件为≤95℃水解反应2～5h。
7.根据权利要求1所述的制备光学纯L型硒-甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于：步骤（3）中所述的冷却至-25～35℃。
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