CN100497367C - 丙酸氟替卡松的合成方法 - Google Patents
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Abstract
丙酸氟替卡松的合成方法，涉及一种将羧酸转变为硫代羧酸的新工艺。本发明采用药用级氟米松为起始原料，通过五种工艺路线，制备丙酸氟替卡松，具有反应路线短，收率高，反应条件简便，成本低等优点，成品收率高，纯度高。
Description
技术领域
本发明公开了从廉价的氟米松制备出丙酸氟替卡松的工艺路线，涉及一种将羧酸转变为硫代羧酸的新工艺。
背景技术
丙酸氟替卡松用于治疗轻、中度及严重慢性哮喘，可预防和治疗季节性过敏性鼻炎(包括枯草热)和常年性过敏性鼻炎，是治疗慢性哮喘的首选药物。现有的产品依靠进口，至使产品质量、价格受限，生产成本居高不下。
发明内容
本发明目的在于发明以氟米松为启始原料的丙酸氟替卡松的合成方法。
本发明方案有六种：
其一包括以下步骤：
1)将氟米松溶解在四氢呋喃和甲醇溶媒中，在30～40℃条件下，与高碘酸钠或高碘酸溶液反应生成6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；
2)将6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸溶于丙酮中，氮气保护条件下，在30～40℃，搅拌下依次加入N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯、二异丙基乙基胺及碘化钾，搅拌，生成6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；
3)将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸加入二氯甲烷中，氮气保护和搅拌下，将反应液冷却至5℃±1℃，加入三乙胺，滴加丙酰氯及二氯甲烷的混合液，继续搅拌3小时后加入二乙胺，继续搅拌至反应完毕后，加入二氯甲烷使反应物全溶，分出有机相，分别用碳酸钠溶液、盐酸溶液洗涤，再用水洗涤至pH7±1，干燥，减压，得微黄色固体，即6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；
4)将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸溶于乙酸乙酯中，搅拌冷却至0℃±1℃，在碳酸钾催化作用下，与溴氟甲烷反应；反应完毕后，加入碳酸钠溶液、乙酸乙酯，静置分层，分出有机相；水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，干燥，制得丙酸氟替卡松粗品；
5)将丙酸氟替卡松粗品用丙酮重结晶，减压干燥，制得丙酸氟替卡松。
其二包括以下步骤：
1)将氟米松溶解在四氢呋喃和甲醇溶媒中，在30～40℃条件下，与高碘酸钠或高碘酸溶液反应生成6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；
2)将6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸溶于二甲基甲酰胺中，在氮气保护条件，在30～40℃，搅拌下加入羰基咪唑，搅拌反应，反应液冷却至0℃±2℃，通入硫化氢气体，继续搅拌，待反应完毕后，滤去不溶物，滤液倒入盐酸溶液的冰水中，生成白色沉淀物，经过滤，用水洗涤至pH7±1，减压干燥，制得6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；
3)将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸加入二氯甲烷中，氮气保护和搅拌下，将反应液冷却至5℃±1℃，加入三乙胺，滴加丙酰氯及二氯甲烷的混合液，继续搅拌3小时后加入二乙胺，继续搅拌至反应完毕后，加入二氯甲烷使反应物全溶，分出有机相，分别用碳酸钠溶液、盐酸溶液洗涤，再用水洗涤至pH7±1，干燥，减压，得微黄色固体，即6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；
4)将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸溶于乙酸乙酯中，搅拌冷却至0℃±1℃，在碳酸钾催化作用下，与溴氟甲烷反应；反应完毕后，加入碳酸钠溶液、乙酸乙酯，静置分层，分出有机相；水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，干燥，制得丙酸氟替卡松粗品；
5)将丙酸氟替卡松粗品用丙酮重结晶，减压干燥，制得丙酸氟替卡松。
其三包括以下步骤：
1)将氟米松溶解在四氢呋喃和甲醇溶媒中，在催化剂碱的作用下，敞口暴露于空气中，30～40℃搅拌3～4天，制成6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；
2)将6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸溶于丙酮中，氮气保护条件下，在30～40℃，搅拌下依次加入N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯、二异丙基乙基胺及碘化钾，搅拌，生成6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；
3)将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸加入二氯甲烷中，氮气保护和搅拌下，将反应液冷却至5℃±1℃，加入三乙胺，滴加丙酰氯及二氯甲烷的混合液，继续搅拌3小时后加入二乙胺，继续搅拌至反应完毕后，加入二氯甲烷使反应物全溶，分出有机相，分别用碳酸钠溶液、盐酸溶液洗涤，再用水洗涤至pH7±1，干燥，减压，得微黄色固体，即6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；
4)将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸溶于乙酸乙酯中，搅拌冷却至0℃±1℃，在碳酸钾催化作用下，与溴氟甲烷反应；反应完毕后，加入碳酸钠溶液、乙酸乙酯，静置分层，分出有机相；水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，干燥，制得微丙酸氟替卡松粗品；
5)将丙酸氟替卡松粗品用丙酮重结晶，减压干燥，制得丙酸氟替卡松。
其四包括以下步骤：
1)将氟米松溶解在四氢呋喃和甲醇溶媒中，在催化剂碱的作用下，敞口暴露于空气中，30～40℃搅拌3～4天，制成6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；
2)将6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸溶于二甲基甲酰胺中，在氮气保护条件，在30～40℃，搅拌下加入羰基二咪唑，搅拌反应，反应液冷却至0℃±2℃，通入硫化氢气体，继续搅拌，待反应完毕后，滤去不溶物，滤液倒入盐酸溶液的冰水中，生成白色沉淀物，经过滤，用水洗涤至pH7±1，减压干燥，制得6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；
3)将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸加入二氯甲烷中，氮气保护和搅拌下，将反应液冷却至5℃±1℃，加入三乙胺，滴加丙酰氯及二氯甲烷的混合液，继续搅拌3小时后加入二乙胺，继续搅拌至反应完毕后，加入二氯甲烷使反应物全溶，分出有机相，分别用碳酸钠溶液、盐酸溶液洗涤，再用水洗涤至pH7±1，干燥，减压，得微黄色固体，即6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；
4)将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸溶于乙酸乙酯中，搅拌冷却至0℃±1℃，在碳酸钾催化作用下，与溴氟甲烷反应；反应完毕后，加入碳酸钠溶液、乙酸乙酯，静置分层，分出有机相；水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，干燥，制得丙酸氟替卡松粗品；
5)将丙酸氟替卡松粗品用丙酮重结晶，减压干燥，制得丙酸氟替卡松。
其五包括以下步骤：
1)将氟米松溶解在四氢呋喃和甲醇溶媒中，在30～40℃条件下，与高碘酸钠或高碘酸溶液反应生成6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；
2)将6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸溶解在二氯甲烷中，氮气保护和搅拌下，将反应液冷却至5℃±1℃，在三乙胺和二乙胺催化作用，滴加丙酰氯及二氯甲烷的混合液，搅拌至反应完毕；加入二氯甲烷使反应物全溶，分出有机相，分别用碳酸钠溶液、盐酸溶液洗涤，再用水洗涤至pH7±1，干燥，制得白色固体，即6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；
3)将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸溶于乙酸乙酯中，搅拌冷却至—25℃±2℃，在1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺盐酸或羰基二咪唑的催化作用下，与氟代甲硫醇反应至完毕；加入碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，静置分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯提取，将有机相干燥、减压，制得丙酸氟替卡松粗品；
4)将丙酸氟替卡松粗品用丙酮重结晶，减压干燥，制得丙酸氟替卡松。
其六包括以下步骤：
1)将氟米松溶解在四氢呋喃和甲醇溶媒中，在催化剂碱的作用下，敞口暴露于空气中，30～40℃搅拌3～4天，制成6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；
2)将6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸溶解在二氯甲烷中，氮气保护和搅拌下，将反应液冷却至5℃±1℃，在三乙胺和二乙胺催化作用，滴加丙酰氯及二氯甲烷的混合液，搅拌至反应完毕；加入二氯甲烷使反应物全溶，分出有机相，分别用碳酸钠溶液、盐酸溶液洗涤，再用水洗涤至pH7±1，干燥，制得白色固体，即6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；
3)将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸溶于乙酸乙酯中，搅拌冷却至—25℃±2℃，在1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺盐酸或羰基二咪唑的催化作用下，与氟代甲硫醇反应至完毕；加入碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，静置分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯提取，将有机相干燥、减压，制得丙酸氟替卡松粗品；
4)将丙酸氟替卡松粗品用丙酮重结晶，减压干燥，制得丙酸氟替卡松。
本发明采用药用级氟米松为起始原料，通过六种工艺路线，制备丙酸氟替卡松，具有反应路线短，收率高，反应条件简便，成本等优点，成品收率高，纯度高。
具体实施方式
实施例一生产步骤：
1、制备6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(代号：化合物I)：
在30～40℃，于反应瓶中，将氟米松(6α，9α-二氟-11β，17α-21-三羟基-16α-甲基-3-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)4.590g(11mmol)溶解在四氢呋喃(50ml)和甲醇(50ml)混合溶媒中，搅拌下加入高碘酸钠溶液(9.58g，44.8mol溶于40ml水中)。于30～40℃搅拌6小时，用薄层色谱跟踪反应完成。反应完毕后，减压回收有机溶媒，反应液冷却后过滤，得白色结晶状固体，用水洗涤，减压干燥。获得4.39g白色结晶状固体，即6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸，收率99％。
(c＝0.01DMF)。
2、制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(代号：化合物II)：
将化合物(I)5.18g(13.1mmol)溶于丙酮中(75ml)，氮气保护，在30～40℃，搅拌下依次加入N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯4.06g(32.8mmol)，二异丙基乙基胺2.52g(19.7mmol)，及碘化钾1.30g(7.8mmol)，继续搅拌5小时，用薄层色谱跟踪反应完成。反应完毕后，依次用二甲基甲酰胺(55ml)，及水(350ml)处理，冷却至0℃左右，继续搅拌1小时，过滤，滤出物用水洗涤，减压干燥，得5024g白色晶体，即制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸，收率97％。粗品直接用于下步反应。(c＝0.01DMF)
3、制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(代号：化合物III)：
将化合物(II)4.53g(11mmol)加入60ml二氯甲烷中，氮气保护和搅拌下，将反应液冷却至5℃右，加入三乙胺2.75g(27.5mmol)，滴加丙酰氯2.53g(27.5mmol)及二氯甲烷的混合液，继续搅拌3小时后加入二乙胺2.86g(38.5mmol)，继续搅拌2小时，用薄层色谱跟踪反应完成。反应完毕后，加入二氯甲烷使反应物全溶，分出有机相，分别用2.0N碳酸钠溶液，2.0N盐酸溶液洗涤，再用水洗涤至pH7左右，干燥，减压回收二氯甲烷，得4.74g微黄色固体，即6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸，收率92％。(c＝0.005CH2Cl2)。
4、制备雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧酸，6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-(1-丙酸基)-(6α，11β，16α，17α)-，S-(氟甲基)酯，即，丙酸氟替卡松粗品：
将化合物(III)4.23g(9mmol)溶于80ml乙酸乙酯中，搅拌冷却至0℃左右，加入碳酸钾2.52g(18mmol)后，加入溴氟甲烷3.04g(27mmol)，继续搅拌反应6小时左右，用薄层色谱跟踪反应完成。反应完毕后，加入5％碳酸钠溶液100ml，继续搅拌2小时后加入150ml乙酸乙酯，静置分层，分出有机相，水相用50ml乙酸乙酯三次提取，合并有机相，干燥，减压回收乙酸乙酯，得微白色粗品丙酸氟替卡松。
5、制作丙酸氟替卡松精品：
用丙酮重结晶。减压干燥，得3.42g白色晶体，即丙酸氟替卡松成品，总收率76％。用HPLC测定纯度≥99％。
(c＝0.01CH2Cl2)。
实施例二生产步骤：
1、制备6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17
β-羧酸(代号：化合物I)：
在30～40℃，于反应瓶中，将氟米松(6α，9α-二氟-11β，17α-21-三羟基-16α-甲基-3-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)3.53g(8.6mmol)溶解在四氢呋喃(50ml)和甲醇(50ml)混合溶媒中，搅拌下加入高碘酸溶液(6.60g，34.4mmol溶于60ml水中)。于30～40℃搅拌6小时，用薄层色谱跟踪反应完成。反应完毕后，减压回收有机溶媒，反应液冷却后过滤，得白色结晶状固体，用水洗涤，减压干燥。获得3.34g白色结晶状固体，即6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸。收率98％。
(c＝0.01DMF)，
2、制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(代号：化合物II)：
同例一中步骤2(略)
3、制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(代号：化合物III)：
同例一中步骤3(略)
4、丙酸氟替卡松粗品：
同例一中步骤4(略)
5、制作丙酸氟替卡松精品：
同例一中步骤5(略)
实施例三生产步骤：
1、制备6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17
β-羧酸(代号：化合物I)：
在30～40℃，于反应瓶中，将氟米松(6α，9α-二氟-11β，17α-21-三羟基-16α-甲基-3-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)3.98g(9.7mmol)溶解在四氢呋喃(500ml)和甲醇(50ml)混合溶媒中，加入催化剂碱，敞口暴露于空气中，30～40℃搅拌3～4天，用薄层色谱跟踪反应完成。反应完毕后，减压回收有机溶媒，反应液冷却后过滤，得白色结晶状固体，用水洗涤，减压干燥。获得3.78g白色结晶状固体，即6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸。收率98.6％。
(c＝0.01DMF)。
2、制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(代号：化合物II)：
同例一中步骤2(略)
3、制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(代号：化合物III)：
同例一中步骤3(略)
4、丙酸氟替卡松粗品：
同例一中步骤4(略)
5、制作丙酸氟替卡松精品：
同例一中步骤5(略)
实施例四生产步骤：
1、制备6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(代号：化合物I)：
同例一中步骤1(略)
2、制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(代号：化合物II)：
将化合物(I)15.8g(0.04mol)溶于二甲基甲酰胺中(150ml)，氮气保护，在30～40℃，搅拌下加入羰基二咪唑(CDI)13.0g，继续搅拌5小时，反应液冷却至0℃左右，通入硫化氢气体1小时后，继续搅拌5小时，用薄层色谱跟踪反应完成。反应完毕后，滤去不溶物，滤液倒入2.0N盐酸溶液(350ml)的冰水中，有白色沉淀物生成，过滤，用水洗涤至pH7左右，减压干燥，得3.95g白色晶体，即6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸，收率96％。粗品直接用于下步反应。
(c＝0.01DMF)
3、制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(代号：化合物III)：
同例一中步骤3(略)
4、丙酸氟替卡松粗品：
同例一中步骤4(略)
5、制作丙酸氟替卡松精品：
同例一中步骤5(略)
实施例五生产步骤：
1、制备6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(代号：化合物I)：
同例二中步骤1(略)
2、制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(代号：化合物II)：
同例四中步骤2(略)
3、制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(代号：化合物III)：
同例一中步骤3(略)
4、丙酸氟替卡松粗品：
同例一中步骤4(略)
5、制作丙酸氟替卡松精品：
同例一中步骤5(略)
实施例六生产步骤：
1、制备6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(代号：化合物I)：
同例三中步骤1(略)
2、制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(代号：化合物II)：
同例四中步骤2(略)
3、制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(代号：化合物III)：
同例一中步骤3(略)
4、丙酸氟替卡松粗品：
同例一中步骤4(略)
5、制作丙酸氟替卡松精品：
同例一中步骤5(略)
实施例七生产步骤：
1、制备6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(代号：化合物I)：
略(同例一中步骤1)
2、制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(代号：化合物V)
将化合物(I)7.92g(20mmol)加入50ml二氯甲烷中，氮气保护和搅拌下，将反应液冷却至5℃右，加入三乙胺5.10g(50mmol)，滴加丙酰氯4.63g(50mmol)及二氯甲烷的混合液，继续搅拌3小时后加入二乙胺7.1g(70mmol)，继续搅拌2小时，用薄层色谱跟踪反应完成。反应完毕后，加入二氯甲烷使反应物全溶，分出有机相，分别用2.0N碳酸钠溶液，2.0N盐酸溶液洗涤，再用水洗涤至pH7左右，干燥，减压回收二氯甲烷，得8.59g白色固体，即6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸，收率95％。(c＝0.01DMF)
3、制备粗品丙酸氟替卡松：
将化合物(V)3.84g(8.5mmol)溶于60ml乙酸乙酯中，搅拌冷却至—25℃左右，加入1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺盐酸(EDC)4.88g(25.5mol)后，加入氟代甲硫醇1.88g(25.85mmol)，继续搅拌反应6小时左右，用薄层色谱跟踪反应完成。反应完毕后，加入5％碳酸氢钠溶液100ml，继续搅拌2小时后加入150ml乙酸乙酯，静置分层，分出有机相，水相用50ml乙酸乙酯三次提取，合并有机相，干燥，减压回收乙酸乙酯，得微白色粗品丙酸氟替卡松。
4、制作丙酸氟替卡松精品：
用丙酮重结晶。减压干燥，得3.23g白色体丙酸氟替卡松精品，收率76％。用HPLC测定纯度≥99％。
(c＝0.01CH2Cl2)
实施例八生产步骤：
1、制备6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(代号：化合物I)：
同例二中步骤1(略)
2、制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(代号：化合物V)
同例七中步骤2(略)。
3、制备粗品丙酸氟替卡松：
同例七中步骤3(略)。
4、制作丙酸氟替卡松精品：
同例七中步骤4(略)。
实施例九生产步骤：
1、制备6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(代号：化合物I)：
同例三中步骤1(略)
2、制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(代号：化合物V)
同例七中步骤2(略)。
3、制备粗品丙酸氟替卡松：
同例七中步骤3(略)。
4、制作丙酸氟替卡松精品：
同例七中步骤4(略)。
实施例十生产步骤：
1、制备6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(代号：化合物I)：
略(同例一中步骤1)
2、制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(代号：化合物V)
同例七中步骤2(略)。
3、制备粗品丙酸氟替卡松：
将化合物(V)4.52g(10mmol)溶于60ml乙酸乙酯中，搅拌冷却至-25℃左右，加入羰基二咪唑(CDI)5.68g(35mmol)后，加入氟代甲硫醇1.98g(30mmol)，继续搅拌反应8小时左右，用薄层色谱跟踪反应完成。反应完毕后，加入5％碳酸氢钠溶液100ml，继续搅拌2小时后加入150ml乙酸乙酯，静置分层，分出有机相，水相用50ml乙酸乙酯三次提取，合并有机相，干燥，减压回收乙酸乙酯，得微白色粗品丙酸氟替卡松。
4、制作丙酸氟替卡松精品：
用丙酮重结晶。减压干燥，得3.70g白色体丙酸氟替卡松精品，收率74％。用HPLC测定纯度≥99％。
实施例十一生产步骤：
1、制备6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(代号：化合物I)：
同例二中步骤1(略)
2、制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(代号：化合物V)
同例七中步骤2(略)。
3、制备粗品丙酸氟替卡松：
同例十中步骤3(略)。
4、制作丙酸氟替卡松精品：
同例十中步骤4(略)。
实施例十二生产步骤：
1、制备6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(代号：化合物I)：
略(同例三中步骤1)
2、制备6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(代号：化合物V)
同例七中步骤2(略)。
3、制备粗品丙酸氟替卡松：
同例十中步骤3(略)。
4、制作丙酸氟替卡松精品：
同例十中步骤4(略)。
总结，通过以上十二种方法分别可制得丙酸氟替卡松精品，总收率为74％～76％，用高效液相色谱法(HPLC)测定，纯度都达到99％以上。
Claims (5)
1、丙酸氟替卡松的合成方法，包括以下步骤：
1)将氟米松溶解在溶媒中，与高碘酸钠或高碘酸溶液反应生成6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；
2)将6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸溶于丙酮中，搅拌下依次加入N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯、二异丙基乙基胺及碘化钾，搅拌，生成6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；
3)将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸加入二氯甲烷中，搅拌下，加入三乙胺，滴加丙酰氯及二氯甲烷的混合液，继续搅拌3小时后加入二乙胺，继续搅拌至反应完毕后，加入二氯甲烷使反应物全溶，分出有机相，分别用碳酸钠溶液、盐酸溶液洗涤，再用水洗涤至pH7±1，干燥，减压，得微黄色固体，即6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；
4)将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸溶于乙酸乙酯中，搅拌冷却至0℃±1℃，在碳酸钾催化作用下，与溴氟甲烷反应；反应完毕后，加入碳酸钠溶液、乙酸乙酯，静置分层，分出有机相；水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，干燥，制得丙酸氟替卡松粗品；
5)将丙酸氟替卡松粗品用丙酮重结晶，减压干燥，制得丙酸氟替卡松；
其特征在于：
步骤1)中溶媒为四氢呋喃和甲醇，反应温度为30～40℃；
步骤2)中在氮气保护条件下，于30～40℃条件下依次加入N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯、二异丙基乙基胺及碘化钾；
步骤3)中于氮气保护下，将反应液冷却至5℃±1℃，加入三乙胺。
2、丙酸氟替卡松的合成方法，包括以下步骤：
1)将氟米松溶解在溶媒中，与高碘酸钠或高碘酸溶液反应生成6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；
2)将6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸溶于二甲基甲酰胺中，搅拌下加入羰基咪唑，搅拌反应，反应液冷却至0℃±2℃，通入硫化氢气体，继续搅拌，待反应完毕后，滤去不溶物，滤液倒入盐酸溶液的冰水中，生成白色沉淀物，经过滤，用水洗涤至pH7±1，减压干燥，制得6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；
3)将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸加入二氯甲烷中，搅拌下，将反应液冷却至5℃±1℃，加入三乙胺，滴加丙酰氯及二氯甲烷的混合液，继续搅拌3小时后加入二乙胺，继续搅拌至反应完毕后，加入二氯甲烷使反应物全溶，分出有机相，分别用碳酸钠溶液、盐酸溶液洗涤，再用水洗涤至pH7±1，干燥，减压，得微黄色固体，即6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；
4)将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸溶于乙酸乙酯中，搅拌冷却至0℃±1℃，在碳酸钾催化作用下，与溴氟甲烷反应；反应完毕后，加入碳酸钠溶液、乙酸乙酯，静置分层，分出有机相；水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，干燥，制得丙酸氟替卡松粗品；
5)将丙酸氟替卡松粗品用丙酮重结晶，减压干燥，制得丙酸氟替卡松；
其特征在于：
步骤1)中溶媒为四氢呋喃和甲醇，反应温度为30～40℃；
步骤2)中在氮气保护条件下，于30～40℃条件下加入羰基咪唑；
步骤3)中于氮气保护下加入三乙胺。
3、丙酸氟替卡松的合成方法，包括以下步骤：
1)将氟米松溶解在溶媒中，在催化剂碱的作用下，敞口暴露于空气中，30～40℃搅拌3～4天，制成6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；
2)将6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸溶于二甲基甲酰胺中，搅拌下加入羰基二咪唑，搅拌反应，反应液冷却至0℃±2℃，通入硫化氢气体，继续搅拌，待反应完毕后，滤去不溶物，滤液倒入盐酸溶液的冰水中，生成白色沉淀物，经过滤，用水洗涤至pH7±1，减压干燥，制得6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；
3)将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸加入二氯甲烷中，搅拌下，加入三乙胺，滴加丙酰氯及二氯甲烷的混合液，继续搅拌3小时后加入二乙胺，继续搅拌至反应完毕后，加入二氯甲烷使反应物全溶，分出有机相，分别用碳酸钠溶液、盐酸溶液洗涤，再用水洗涤至pH7±1，干燥，减压，得微黄色固体，即6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；
4)将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸溶于乙酸乙酯中，搅拌冷却至0℃±1℃，在碳酸钾催化作用下，与溴氟甲烷反应；反应完毕后，加入碳酸钠溶液、乙酸乙酯，静置分层，分出有机相；水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，干燥，制得丙酸氟替卡松粗品；
5)将丙酸氟替卡松粗品用丙酮重结晶，减压干燥，制得丙酸氟替卡松；
其特征在于：
步骤1)中溶媒为四氢呋喃和甲醇，反应温度为30～40℃；
步骤2)中在氮气保护条件下，于30～40℃条件下加入羰基二咪唑；
步骤3)中于氮气保护下，将反应液冷却至5℃±1℃，加入三乙胺。
4、丙酸氟替卡松的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将氟米松溶解在四氢呋喃和甲醇溶媒中，在30～40℃条件下，与高碘酸钠或高碘酸溶液反应生成6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；
2)将6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸溶解在二氯甲烷中，氮气保护和搅拌下，将反应液冷却至5℃±1℃，在三乙胺和二乙胺催化作用，滴加丙酰氯及二氯甲烷的混合液，搅拌至反应完毕；加入二氯甲烷使反应物全溶，分出有机相，分别用碳酸钠溶液、盐酸溶液洗涤，再用水洗涤至pH7±1，干燥，制得白色固体，即6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；
3)将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸溶于乙酸乙酯中，搅拌冷却至—25℃±2℃，在1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺盐酸或羰基二咪唑的催化作用下，与氟代甲硫醇反应至完毕；加入碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，静置分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯提取，将有机相干燥、减压，制得丙酸氟替卡松粗品；
4)将丙酸氟替卡松粗品用丙酮重结晶，减压干燥，制得丙酸氟替卡松。
5、丙酸氟替卡松的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将氟米松溶解在四氢呋喃和甲醇溶媒中，在催化剂碱的作用下，敞口暴露于空气中，30～40℃搅拌3～4天，制成6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；
2)将6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸溶解在二氯甲烷中，氮气保护和搅拌下，将反应液冷却至5℃±1℃，在三乙胺和二乙胺催化作用，滴加丙酰氯及二氯甲烷的混合液，搅拌至反应完毕；加入二氯甲烷使反应物全溶，分出有机相，分别用碳酸钠溶液、盐酸溶液洗涤，再用水洗涤至pH7±1，干燥，制得白色固体，即6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；
3)将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸溶于乙酸乙酯中，搅拌冷却至—25℃±2℃，在1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺盐酸或羰基二咪唑的催化作用下，与氟代甲硫醇反应至完毕；加入碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，静置分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯提取，将有机相干燥、减压，制得丙酸氟替卡松粗品；
4)将丙酸氟替卡松粗品用丙酮重结晶，减压干燥，制得丙酸氟替卡松。
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| Synthesis and structure-activity relationships in a series ofanti-inflammatory corticosteroid analogues,halomethyl androstane-17β-carbothioates and -17β-carboselenoates. Gordon H.Phillipps et al.J. Med. Chem.,Vol.37 No.22. 1994 * |
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