CN115232020A - 一种合成n,n-二乙基-2-羟基苯乙酰胺及其类似物的方法及其应用 - Google Patents

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CN115232020A
CN115232020A CN202110435574.1A CN202110435574A CN115232020A CN 115232020 A CN115232020 A CN 115232020A CN 202110435574 A CN202110435574 A CN 202110435574A CN 115232020 A CN115232020 A CN 115232020A
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刘俊义
王孝伟
盛涛
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines

Abstract

本发明提供一种合成N,N‑二乙基‑2‑羟基苯乙酰胺及其类似物的方法，所述方法的反应路线如下：

Description

一种合成N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺及其类似物的方法及 其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种合成N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺及其类似物的方法及其应用。
背景技术
在1979年公开的瑞典专利SE 409808 B中报道了具有良好的驱虫活性的N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺(mandelic acid N,N-diethylamide,DEM)。在现有技术中已开发了多种合成方法以制备DEM。然而，现有的用于合成DEM的方法全部采用扁桃酸作为底物，具有合成步骤多、总收率低和纯度低的缺点。比如，在现有采用扁桃酸制备DEM的方法中，得到DEM粗品后，采用无水氯化钙，利用了钙离子络合去除杂质的原理进行了后处理提纯。然而，技术人员在实践中发现，采用氯化钙络合将1g纯度为95％的DEM粗品纯化时，仅得到了0.64g产物，且纯度基本没有变化，可见该种后处理方式会大幅降低收率，同时纯度改善效果不显著。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明提供一种以苯甲酰甲酸及其类似物为合成底物，采用一锅法高效率且高收率地合成N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺(DEM)及其类似物的方法。
因此，本发明的一个目的是提供一种合成N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺及其类似物的方法。
本发明的另一目的是提供一种上述方法在制备N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺及其类似物中的应用。
实现本发明目的的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种合成N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺及其类似物的方法(即方法一)，所述方法的反应路线如下：
Figure BDA0003032855180000021
所述方法包括以下步骤：
1)于溶剂A中，使式(III)的化合物与式(IV)的化合物在缩合剂和碱的作用下反应一定时间，得到含式(II)化合物的反应液；
2)向步骤1)得到的含式(II)化合物的反应液中加入还原剂，反应一定时间，监测反应，待反应完成后旋干溶剂、分离、干燥，得式(I)化合物的粗品；
3)将步骤2)得到的粗品纯化，得式(I)化合物的纯品；
其中，R1和R2独立地为氢、烷基或芳基；A为取代或未取代的芳基或杂芳基。
在上述方法中，
优选地，在步骤1)中，所述溶剂A包括但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物，更优选地为乙腈；
优选地，在步骤1)中，所述缩合剂包括但不限于HBTU、HATU、HOBT、PyBOP、TBTU等，更优选地为HBTU；
优选地，在步骤1)中，所述式(III)的化合物与所述缩合剂的摩尔比为约1:1-1:1.2，更优选地为1:1.2；
优选地，在步骤1)中，所述式(III)的化合物与式(IV)的化合物的摩尔比为约1:1-1:3，更优选地为1:1.5；
优选地，在步骤1)中，所述碱为含氮有机碱，进一步优选地，所述碱包括但不限于三乙胺、DMAP、DIPEA、吡啶等，更优选地为三乙胺；
优选地，在步骤1)中，所述式(III)的化合物与所述碱的摩尔比为约1:1-1:3，更优选地为1:3；
优选地，在步骤1)中，所述反应一定时间为反应4-6小时，更优选地为反应5小时；
优选地，在步骤2)中，所述还原剂为选择性还原剂，进一步优选地，所述还原剂包括但不限于硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、DIBAL-H、LTBA、Red-Al等，更优选地，所述还原剂为硼氢化钠；
优选地，在步骤2)中，式(III)的化合物与还原剂的摩尔比为约1:1-1:3，更优选地为1:3；
优选地，在步骤2)中，所述反应一定时间为18-24小时，更优选地为20小时；
优选地，在步骤2)中，所述监测反应的方法选自紫外分光光度法、红外分光光度法、核磁共振法、薄层层析、气相层析和高效液相层析，更优选地为高效液相层析；
优选地，在步骤2)中，所述分离的方法选自重结晶、蒸馏、层析、沉淀、蒸发和萃取，更优选地为萃取；进一步优选地，萃取可以采用的溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙酸乙酯和乙醚；更进一步优选地，萃取采用的溶剂为二氯甲烷；再进一步优选地，所述分离的方法包括如下步骤：向旋干溶剂后得到的产物中加入50ml二氯甲烷，用水萃取2次(150ml×2)，有机相再加入150ml水，用1N HCl调pH值为弱酸性，放出水相，再用150ml水洗涤一次有机相；
优选地，在步骤3)中，所述纯化采用层析、重结晶和沉淀进行，更优选地所述纯化采用柱层析进行；进一步优选地，所述柱层析纯化以硅胶H作为填料，以体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂进行；
优选地，所述R1及R2均为乙基；
优选地，所述A为取代的芳基或杂芳基，进一步优选地为被选自以下的基团取代的芳基或杂芳基：卤素、-CN、-NO2、-OH、-SH、-OR、-SR、-R3、-R3OR4、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)OR3、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5，更进一步优选地，所述A为苯基。
在本发明的一些实施方案中，提供一种合成N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺的方法，所述方法的反应路线如下：
Figure BDA0003032855180000041
所述方法包括以下步骤：
1)于溶剂A中，使苯甲酰甲酸与二乙胺在缩合剂和碱的作用下反应一定时间，得反应液；
2)向步骤1)得到的反应液中加入还原剂，反应一定时间，监测反应，待反应完成后旋干溶剂、分离、干燥，得N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺的粗品；
3)将步骤2)得到的粗品纯化，得N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺的纯品。
在所述方法中，
优选地，在步骤1)中，所述溶剂A包括但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物，更优选地为乙腈；
优选地，在步骤1)中，所述缩合剂包括但不限于HBTU、HATU、HOBT、PyBOP、TBTU等，更优选地为HBTU；
优选地，在步骤1)中，所述苯甲酰甲酸与所述缩合剂的摩尔比为约1:1-1:1.2，更优选地为1:1.2；
优选地，在步骤1)中，所述苯甲酰甲酸与二乙胺的摩尔比为约1:1-1:3，更优选地为1:1.5；
优选地，在步骤1)中，所述碱为含氮有机碱，进一步优选地，所述碱包括但不限于三乙胺、DMAP、DIPEA、吡啶等，更优选地为三乙胺；
优选地，在步骤1)中，所述苯甲酰甲酸与所述碱的摩尔比为约1:1-1:3，更优选地为1:3；
优选地，在步骤1)中，所述反应一定时间为反应4-6小时，更优选地为反应5小时；
优选地，在步骤2)中，所述还原剂为选择性还原剂，进一步优选地，所述还原剂包括但不限于硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、DIBAL-H、LTBA、Red-Al等，更优选地，所述还原剂为硼氢化钠；
优选地，在步骤2)中，苯甲酰甲酸与还原剂的摩尔比为约1:1-1:3，更优选地为1:3；
优选地，在步骤2)中，所述反应一定时间为18-24小时，更优选地为20小时；
优选地，在步骤2)中，所述监测反应的方法选自紫外分光光度法、红外分光光度法、核磁共振法、薄层层析、气相层析和高效液相层析，更优选地为高效液相层析；
优选地，在步骤2)中，所述分离的方法选自重结晶、蒸馏、层析、沉淀、蒸发和萃取，更优选地为萃取；进一步优选地，萃取可以采用的溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙酸乙酯和乙醚；更进一步优选地，萃取采用的溶剂为二氯甲烷；再进一步优选地，所述分离的方法包括如下步骤：向旋干溶剂后得到的产物中加入50ml二氯甲烷，用水萃取2次(150ml×2)，有机相再加入150ml水，用1N HCl调pH值为弱酸性，放出水相，再用150ml水洗涤一次有机相；
优选地，在步骤3)中，所述纯化采用层析、重结晶和沉淀进行，更优选地所述纯化采用柱层析进行；进一步优选地，所述柱层析以硅胶H作为填料，以体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂进行。
在本发明的一些优选的实施方案中，提供一种合成N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺的方法，所述方法包括如下步骤：
1)将1.5g苯甲酰甲酸，4.55g HBTU加入250ml圆底烧瓶，加入100ml乙腈，室温搅拌溶解，再加入1.54ml二乙胺，搅拌3min，再加入4.16ml三乙胺，室温反应5h，得反应液；
2)向步骤1)得到的反应液中加入1.11g NaBH4，室温搅拌，HPLC监测反应，大约24h，反应完全；旋干溶剂，加入50ml二氯甲烷，用水萃取2次(150ml×2)，有机相再加入150ml水，用1N HCl调pH值为弱酸性，放出水相，再用150ml水洗涤一次有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，得N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺的粗品；
3)将步骤2)得到的N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺粗品通过柱层析纯化得N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺纯品，其中所述柱层析纯化以硅胶H作为填料，以体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂进行。
另一方面，本发明还提供一种上述方法在制备N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺及其类似物中的应用。优选地，本发明提供一种上述方法在制备N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺中的应用。
再又一方面，本发明还提供一种合成N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺的方法(即方法二)，所述方法的反应路线如下：
Figure BDA0003032855180000061
所述方法包括以下步骤：
(i)于溶剂C中，加入式(III)的化合物，冰浴搅拌，然后在少许DMF催化的作用下，与酰氯化试剂反应一定时间，旋干，得式(X)的化合物；
(ii)向步骤(i)得到的式(X)的化合物中加入溶剂C，然后加入式(IV)的化合物，在碱的作用下反应一定时间，旋干，得式(II)的化合物；
(iii)向步骤(ii)得到的式(II)的化合物中加入溶剂D和还原剂，反应一定时间，监测反应，待反应完成后旋干溶剂、分离、干燥，得式(I)化合物的粗品；
(iv)将步骤(iii)得到的粗品纯化，得式(I)化合物的纯品；
其中，R1和R2独立地为氢、烷基或芳基；A为取代或未取代的芳基或杂芳基。
在上述方法中，
优选地，在步骤(i)和/或步骤(ii)中，所述溶剂C包括但不限于乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯或其混合物，更优选地为二氯甲烷；
优选地，在步骤(i)中，所述酰氯化试剂包括但不限于草酰氯、二氯亚砜等，更优选地为草酰氯；
优选地，在步骤(i)中，所述式(III)的化合物与酰氯化试剂的摩尔比为约1:1-1:1.2，更优选地为1:1.2或1:1；
优选地，在步骤(i)中，所述酰氯化试剂与DMF的摩尔比为约10：1-20：1，更优选地为10:1；
优选地，在步骤(i)中，所述冰浴为0℃；
优选地，在步骤(i)中，冰浴搅拌的时间为10至20分钟，更优选地为10分钟；
优选地，在步骤(i)中，所述反应一定时间为1至2小时，更优选地为1小时；
优选地，在步骤(ii)中，所述式(III)的化合物与式(IV)的化合物的摩尔比为约1:1-1:3，更优选地为1:1.5；
优选地，在步骤(ii)中，所述碱为含氮有机碱，进一步优选地所述碱包括但不限于三乙胺、DMAP、DIPEA、吡啶等，更优选地为三乙胺；
优选地，在步骤(ii)中，所述式(III)化合物与所述碱的摩尔比为约1：1-1:2，更优选地为1:1；
优选地，在步骤(ii)中，所述反应一定时间为15至30分钟；
优选地，在步骤(iii)中，所述还原剂为选择性还原剂，进一步优选地，所述还原剂包括但不限于硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、DIBAL-H、LTBA、Red-Al等，更优选地为硼氢化钠；
优选地，在步骤(iii)中，所述式(III)化合物与所述还原剂的摩尔比为约1:1-1:3，更优选地为1:3；
优选地，在步骤(iii)中，所述溶剂D包括但不限于，乙腈、乙醇、甲醇、水或其混合物，更优选地为乙腈；
优选地，在步骤(iii)中，所述反应一定时间为18至24小时；更优选地为20小时；
优选地，上述方法中的反应采用选自以下的方法监测：紫外分光光度法、红外分光光度法、核磁共振法、薄层层析、气相层析和高效液相层析，更优选地为高效液相层析；
优选地，在步骤(iii)中，所述分离的方法选自重结晶、蒸馏、层析、沉淀、蒸发和萃取，更优选地为萃取；进一步优选地，萃取可以采用的溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙酸乙酯和乙醚；更进一步优选地，萃取采用的溶剂为二氯甲烷；再进一步优选地，所述分离的方法包括如下步骤：向旋干溶剂后得到的产物中加入50ml二氯甲烷，用水萃取3次(150ml×3)；有机相再加入150ml水，用1N HCl调pH值为弱酸性，洗去剩余的二乙胺和三乙胺，放出水相，再用150ml水洗涤一次有机相；
优选地，在步骤(iv)中，所述纯化采用层析、重结晶和沉淀进行，更优选地所述纯化采用柱层析进行；进一步优选地，所述柱层析纯化以硅胶H作为填料，以体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂进行；
优选地，所述R1及R2均为乙基；
优选地，所述A为取代的芳基或杂芳基进一步优选地为被选自以下的基团取代的芳基或杂芳基：卤素、-CN、-NO2、-OH、-SH、-OR、-SR、-R3、-R3OR4、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)OR3、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5，更进一步优选地，所述A为苯基。
在本发明的一些实施方案中，提供一种合成N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺的方法，所述方法包括如下步骤：
(i)于溶剂C中，加入苯甲酰甲酸，冰浴搅拌，然后在少许DMF催化的作用下，与酰氯化试剂反应一定时间，旋干，得酰氯化物；
(ii)向步骤(i)得到的酰氯化物中加入溶剂C，然后加入二乙胺，在碱的作用下反应一定时间，旋干，得
Figure BDA0003032855180000081
(iii)向步骤(ii)得到的
Figure BDA0003032855180000082
中加入溶剂D和还原剂，反应一定时间，监测反应，待反应完成后旋干溶剂、分离、干燥，得式(I)化合物的粗品；
(iv)将步骤(iii)得到的粗品纯化，得式(I)化合物的纯品；
在上述方法中，
优选地，在步骤(i)和/或步骤(ii)中，所述溶剂C包括但不限于乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯或其混合物，更优选地为二氯甲烷；
优选地，在步骤(i)中，所述酰氯化试剂包括但不限于草酰氯、二氯亚砜等，更优选地为草酰氯；
优选地，在步骤(i)中，所述苯甲酰甲酸与酰氯化试剂的摩尔比为约1:1-1:1.2，更优选地为1:1.2或1:1；
优选地，在步骤(i)中，所述酰氯化试剂与DMF的摩尔比为约10：1-20：1，更优选地为10:1；
优选地，在步骤(i)中，所述冰浴为0℃；
优选地，在步骤(i)中，冰浴搅拌的时间为10至20分钟，更优选地为10分钟；
优选地，在步骤(i)中，所述反应一定时间为1至2小时，更优选地为1小时；
优选地，在步骤(ii)中，所述苯甲酰甲酸与二乙胺的摩尔比为约1:1-1:3，更优选地为1:1.5；
优选地，在步骤(ii)中，所述碱为含氮有机碱，进一步优选地所述碱包括但不限于三乙胺、DMAP、DIPEA、吡啶等，更优选地为三乙胺；
优选地，在步骤(ii)中，所述苯甲酰甲酸与所述碱的摩尔比为约1:1-1:2，更优选地为1:1；
优选地，在步骤(ii)中，所述反应一定时间为15至30分钟；
优选地，在步骤(iii)中，所述还原剂为选择性还原剂，进一步优选地，所述还原剂包括但不限于硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、DIBAL-H、LTBA、Red-Al等，更优选地为硼氢化钠；
优选地，在步骤(iii)中，所述苯甲酰甲酸与所述还原剂的摩尔比为约1:1-1:3，更优选地为1:3；
优选地，在步骤(iii)中，所述溶剂D包括但不限于，乙腈、乙醇、甲醇、水或其混合物，更优选地为乙腈；
优选地，在步骤(iii)中，所述反应一定时间为18至24小时；更优选地为20小时；
优选地，上述方法中的反应采用选自以下的方法监测：紫外分光光度法、红外分光光度法、核磁共振法、薄层层析、气相层析和高效液相层析，更优选地为高效液相层析；
优选地，在步骤(iii)中，所述分离的方法选自重结晶、蒸馏、层析、沉淀、蒸发和萃取，更优选地为萃取；进一步优选地，萃取可以采用的溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙酸乙酯和乙醚；更进一步优选地，萃取采用的溶剂为二氯甲烷；再进一步优选地，所述分离的方法包括如下步骤：向旋干溶剂后得到的产物中加入50ml二氯甲烷，用水萃取3次(150ml×3)；有机相再加入150ml水，用1N HCl调pH值为弱酸性，洗去剩余的二乙胺和三乙胺，放出水相，再用150ml水洗涤一次有机相；
优选地，在步骤(iv)中，所述纯化采用层析、重结晶和沉淀进行，更优选地所述纯化采用柱层析进行；进一步优选地，所述柱层析纯化以硅胶H作为填料，以体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂进行。
在本发明的一些优选的实施方案中，提供一种合成N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺的方法，所述方法包括如下步骤：
1)将1.50g苯甲酰甲酸，加入250ml圆底烧瓶，加入50ml二氯甲烷，0℃冰浴搅拌10min，加入0.85ml草酰氯，搅拌1min，再加入2滴DMF，搅拌反应1h，TLC监测反应完全；旋干溶剂和剩余的草酰氯；
2)然后加入50ml二氯甲烷，搅拌均匀，加入1.54ml二乙胺，搅拌1min，加入1.37ml三乙胺，室温搅拌0.5h，TLC监测反应完全，旋干溶剂；
3)然后加入50ml乙腈，加入1.11gNaBH4，室温搅拌，HPLC监测反应，大约20h，反应完全，旋干溶剂；然后加入50ml二氯甲烷，用水萃取3次(150ml×3)；有机相再加入150ml水，用1N HCl调pH值为弱酸性，洗去剩余的二乙胺和三乙胺。放出水相，再用150ml水洗涤一次有机相；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，得N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺的粗品；
4)将N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺粗品通过柱层析纯化，得N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺纯品，其中所述柱层析纯化以硅胶H作为填料，以体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂进行。
再又另一方面，本发明还提供一种上述方法在制备N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺及其类似物中的应用。优选地，本发明提供一种上述方法在制备N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺中的应用。
本发明的优点在于：采用苯甲酰甲酸作为底物，与传统的采取扁桃酸作为底物相比，避免了底物中羟基对缩合反应的干扰。本发明中方法一和方法二中第一步苯甲酰甲酸与胺的缩合产物单一，收率高。产物不需分离，结合还原剂选择性还原羰基，实现了一锅法进行化合物DEM的合成。与现有的DEM合成方法相比，减少了合成步骤，提升了合成的效率和总收率。此外，现有技术中采用DCC做缩合剂会生成DCU，增加后处理难度。而本发明采用HBTU做缩合剂，副产物可以通过简单的后处理除去，对提高产物的收率以及纯度起到有益作用。
术语和/或定义
词语[烷基]意指直链或分支链的单价烃(例如C1-C4)。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丁基、正丁基、异丁基及叔丁基。
词语[芳基]意指单价6-碳单环、10-碳双环、14-碳三环的芳香环系统。芳基的实例包括，但不限于，苯基、萘基及蒽基。
词语[杂环基]意指具有一个或多个杂原子(如O、N、S或Se)的单价芳族5至8元单环、8至12元双环或11至14元三环的环系统。芳杂基的实例包括，但不限于，吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、喹啉基及吲哚基。
本文所述的烷基、芳基及杂芳基包括取代及未取代两者。烷基上的取代基包括，但不限于，C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、C1-C10烷氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、羟基、卤基、酮基、硫酮基、硅烷基、巯基、硫基(-S-)、烷基硫基、芳基硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基胺基、胺基酰基、胺基硫酰基、甲脒基、酰胺基、硫脲基、氰硫基、磺酰胺基、胍、脲基、氰基、硝基、酰基、硫酰基、酰氧基、胺甲酰胺基、胺甲酰基、羧基及羧酸酯。另一方面，芳基及杂芳基上可能的取代基，除了C1-C10烷基，还包括所有上述取代基。芳基和杂芳基也可彼此稠合。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1：实施例1制备的DEM的1H NMR；
图2：实施例1制备的DEM的13C NMR；
图3：实施例3制备的DEM的1H NMR；
图4：实施例3制备的DEM的13C NMR；
图5：实施例3制备的DEM的质谱。
具体实施方式
提供以下实施例来具体说明本发明，但不旨在限制其保护范围，即凡依本发明申请专利范围的内容所作的等效变化与修饰，都应为本发明的技术范畴。
实施例1
将1.5g苯甲酰甲酸，4.55gHBTU加入250ml圆底烧瓶，加入100ml乙腈，室温(24℃左右)搅拌溶解，再加入1.54ml二乙胺，搅拌3min，再加入4.16ml三乙胺，室温反应5h。加入1.11gNaBH4，室温(24℃左右)搅拌，HPLC监测反应，大约20h，反应完全。旋干溶剂，加入50ml二氯甲烷，用水萃取2次(150ml×2)，有机相再加入150ml水，用1N HCl调PH值为弱酸性，放出水相，再用150ml水洗涤一次有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤。粗产物通过柱层析纯化，所述柱层析纯化以硅胶H作为填料，以体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂进行。制备得到的产物DEM的产率为95％，纯度为99％。
制备得到的DEM的1H NMR、13C NMR示于图1和图2。
实施例2
将1.5g苯甲酰甲酸，4.55gHBTU加入250ml圆底烧瓶，加入100mlTHF，室温(24℃左右)搅拌溶解，再加入1.54ml二乙胺，搅拌3min，再加入4.16ml三乙胺，室温反应5h，加入1.11gNaBH4，室温(24℃左右)搅拌，HPLC监测反应，大约20h，反应完全。旋干溶剂，加入50ml二氯甲烷，用水萃取2次(150ml×2)，有机相再加入150ml水，用1N HCl调PH值为弱酸性，放出水相，再用150ml水洗涤一次有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤。粗产物通过柱层析纯化，所述柱层析纯化以硅胶H作为填料，以体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂进行。制备得到的产物DEM的产率为60％。
实施例3
将1.50g苯甲酰甲酸，加入250ml圆底烧瓶，加入50ml二氯甲烷，0℃冰浴搅拌10min，加入0.85ml草酰氯，搅拌1min，再加入2滴DMF，搅拌反应1h，TLC监测反应完全。旋干溶剂和剩余的草酰氯，加入50ml二氯甲烷，搅拌均匀，加入1.54ml二乙胺，搅拌1min，加入1.37ml三乙胺，室温(24℃左右)搅拌0.5h，TLC监测酰氯消失，胺解反应完全。旋干溶剂，加入50ml乙腈，加入1.11gNaBH4，室温(24℃左右)搅拌，HPLC监测反应。大约20h，反应完全。旋干溶剂，加入50ml二氯甲烷，用水萃取3次(150ml×3)。有机相再加入150ml水，用1N HCl调PH值为弱酸性，洗去剩余的二乙胺和三乙胺。放出水相，再用150ml水洗涤一次有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤。粗产物通过柱层析纯化，所述柱层析纯化以硅胶H作为填料，以体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂进行。制备得到的产物DEM的产率为80％，纯度为99％。
制备得到的DEM的1H NMR、13C NMR和质谱分别示于图3、图4和图5。
实施例4
将1.50g苯甲酰甲酸，加入250ml圆底烧瓶，加入50ml二氯甲烷，0℃冰浴搅拌10min，加入0.85ml草酰氯，搅拌1min，再加入2滴DMF，搅拌反应1h，TLC监测反应完全。旋干溶剂和剩余的草酰氯，加入50ml二氯甲烷，搅拌均匀，加入1.54ml二乙胺，搅拌1min，加入1.37ml三乙胺，室温(24℃左右)搅拌0.5h，TLC监测酰氯消失，胺解反应完全。加入1.11gNaBH4，室温(24℃左右)搅拌，HPLC监测反应，反应20h仍无产物生成，制备得到的产物DEM的产率为0％。
实施例5
将1.50g苯甲酰甲酸，加入250ml圆底烧瓶，加入50ml二氯甲烷，0℃冰浴搅拌10min，加入0.85ml草酰氯，搅拌1min，再加入2滴DMF，搅拌反应1h，TLC监测反应完全。旋干溶剂和剩余的草酰氯，加入50ml二氯甲烷，搅拌均匀，加入1.54ml二乙胺，搅拌1min，加入1.37ml三乙胺，室温(24℃左右)搅拌0.5h，TLC监测反应完全。旋干溶剂，加入50mlTHF，加入1.11gNaBH4，室温(24℃左右)搅拌，HPLC监测反应。大约20h，反应完全。旋干溶剂，加入50ml二氯甲烷，用水萃取3次(150ml×3)。有机相再加入150ml水，用1N HCl调PH值为弱酸性，洗去剩余的二乙胺和三乙胺。放出水相，再用150ml水洗涤一次有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤。粗产物通过柱层析纯化，所述柱层析纯化以硅胶H作为填料，以体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂进行。制备得到的产物DEM的产率为约60％。

Claims (9)

1.一种合成N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺及其类似物的方法，所述方法的反应路线如下：
Figure FDA0003032855170000011
所述方法包括以下步骤：
1)于溶剂A中，使式(III)的化合物与式(IV)的化合物在缩合剂和碱的作用下反应一定时间，得到含式(II)化合物的反应液；
2)向步骤1)得到的含式(II)化合物的反应液中加入还原剂，反应一定时间，监测反应，待反应完成后旋干溶剂、分离、干燥，得式(I)化合物的粗品；
3)将步骤2)得到的粗品纯化，得式(I)化合物的纯品；
其中，R1和R2独立地为氢、烷基或芳基；A为取代或未取代的芳基或杂芳基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤1)中，所述溶剂A包括但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物，优选地为乙腈；
优选地，在步骤1)中，所述缩合剂包括但不限于HBTU、HATU、HOBT、PyBOP、TBTU等，优选地为HBTU；
优选地，在步骤1)中，所述式(III)的化合物与所述缩合剂的摩尔比为约1:1-1:1.2，优选地为1:1.2；
优选地，在步骤1)中，所述式(III)的化合物与式(IV)的化合物的摩尔比为约1:1-1:3，更优选地为1:1.5；
优选地，在步骤1)中，所述碱为含氮有机碱，进一步优选地，所述碱包括但不限于三乙胺、DMAP、DIPEA、吡啶等，更优选地为三乙胺；
优选地，在步骤1)中，所述式(III)的化合物与所述碱的摩尔比为约1:1-1:3，优选地为1:3；
优选地，在步骤1)中，所述反应一定时间为反应4-6小时，优选地为反应5小时。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤2)中，所述还原剂为选择性还原剂，进一步优选地，所述还原剂包括但不限于硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、DIBAL-H、LTBA、Red-Al等，更优选地，所述还原剂为硼氢化钠；
优选地，在步骤2)中，式(III)的化合物与还原剂的摩尔比为约1:1-1:3，更优选地为1:3；
优选地，在步骤2)中，所述反应一定时间为18-24小时，更优选地为20小时；
优选地，在步骤2)中，所述监测反应的方法选自紫外分光光度法、红外分光光度法、核磁共振法、薄层层析、气相层析和高效液相层析，更优选地为高效液相层析；
优选地，在步骤2)中，所述分离的方法选自重结晶、蒸馏、层析、沉淀、蒸发和萃取，更优选地为萃取；进一步优选地，萃取可以采用的溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙酸乙酯和乙醚；更进一步优选地，萃取采用的溶剂为二氯甲烷；再进一步优选地所述分离的方法包括如下步骤：向旋干溶剂后得到的产物中加入50ml二氯甲烷，用水萃取2次(150ml×2)，有机相再加入150ml水，用1N HCl调pH值为弱酸性，放出水相，再用150ml水洗涤一次有机相。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，在步骤3)中，所述纯化采用层析、重结晶和沉淀进行，优选地所述纯化采用柱层析进行；进一步优选地，所述柱层析纯化以硅胶H作为填料，以体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂进行。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述R1及R2均为乙基；
优选地，所述A为取代的芳基或杂芳基进一步优选地为被选自以下的基团取代的芳基或杂芳基：卤素、-CN、-NO2、-OH、-SH、-OR、-SR、-R3、-R3OR4、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)OR3、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5，更进一步优选地，所述A为苯基。
6.据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述方法的反应路线如下：
Figure FDA0003032855170000031
所述方法包括以下步骤：
1)于溶剂A中，使苯甲酰甲酸与二乙胺在缩合剂和碱的作用下反应一定时间，得反应液；
2)向步骤1)得到的反应液中加入还原剂，反应一定时间，监测反应，待反应完成后旋干溶剂、分离、干燥，得N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺的粗品；
3)将步骤2)得到的粗品纯化，得N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺的纯品；
优选地，在步骤1)中，所述溶剂A包括但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物，更优选地为乙腈；
优选地，在步骤1)中，所述缩合剂包括但不限于HBTU、HATU、HOBT、PyBOP、TBTU等，更优选地为HBTU；
优选地，在步骤1)中，所述苯甲酰甲酸与所述缩合剂的摩尔比为约1:1-1:1.2，更优选地为1:1.2；
优选地，在步骤1)中，所述苯甲酰甲酸与二乙胺的摩尔比为约1:1-1:3，更优选地为1:1.5；
优选地，在步骤1)中，所述碱为含氮有机碱，进一步优选地，所述碱包括但不限于三乙胺、DMAP、DIPEA、吡啶等，更优选地为三乙胺；
优选地，在步骤1)中，所述苯甲酰甲酸与所述碱的摩尔比为约1:1-1:3，更优选地为1:3；
优选地，在步骤1)中，所述反应一定时间为反应4-6小时，更优选地为反应5小时；
优选地，在步骤2)中，所述还原剂为选择性还原剂，进一步优选地，所述还原剂包括但不限于硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、DIBAL-H、LTBA、Red-Al等，更优选地，所述还原剂为硼氢化钠；
优选地，在步骤2)中，苯甲酰甲酸与还原剂的摩尔比为约1:1-1:3，更优选地，为1:3；
优选地，在步骤2)中，所述反应一定时间为18-24小时，更优选地为20小时；
优选地，在步骤2)中，所述分离的方法选自重结晶、蒸馏、层析、沉淀、蒸发和萃取，更优选地为萃取；进一步优选地，萃取可以采用的溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙酸乙酯和乙醚；更进一步优选地，萃取采用的溶剂为二氯甲烷；再进一步优选地，所述分离的方法包括如下步骤：向旋干溶剂后得到的产物中加入50ml二氯甲烷，用水萃取2次(150ml×2)，有机相再加入150ml水，用1N HCl调pH值为弱酸性，放出水相，再用150ml水洗涤一次有机相；
优选地，在步骤3)中，所述纯化采用层析、重结晶和沉淀进行。
7.一种合成N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺的方法，所述方法的反应路线如下：
Figure FDA0003032855170000041
所述方法包括以下步骤：
(i)于溶剂C中，加入式(III)的化合物，冰浴搅拌，然后在少许DMF催化的作用下，与酰氯化试剂反应一定时间，旋干，得式(X)的化合物；
(ii)向步骤(i)得到的式(X)的化合物中加入溶剂C，然后加入式(IV)的化合物，在碱的作用下反应一定时间，旋干，得式(II)的化合物；
(iii)向步骤(ii)得到的式(II)的化合物中加入溶剂D和还原剂，反应一定时间，监测反应，待反应完成后旋干溶剂、分离、干燥，得式(I)化合物的粗品；
(iv)将步骤(iii)得到的粗品纯化，得式(I)化合物的纯品；
其中，R1和R2独立地为氢、烷基或芳基；A为取代或未取代的芳基或杂芳基。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，在步骤(i)和/或步骤(ii)中，所述溶剂C包括但不限于乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯或其混合物，更优选地为二氯甲烷；
优选地，在步骤(i)中，所述酰氯化试剂包括但不限于草酰氯、二氯亚砜等，更优选地为草酰氯；
优选地，在步骤(i)中，所述式(III)的化合物与酰氯化试剂的摩尔比为约1:1-1:1.2，更优选地为1:1.2或1:1；
优选地，在步骤(i)中，所述酰氯化试剂与DMF的摩尔比为约10：1-20：1，更优选地为10:1；
优选地，在步骤(i)中，所述冰浴为0℃；
优选地，在步骤(i)中，冰浴搅拌的时间为10至20分钟，更优选地为10分钟；
优选地，在步骤(i)中，所述反应一定时间为1至2小时，更优选地为1小时；
优选地，在步骤(ii)中，所述式(III)的化合物与式(IV)的化合物的摩尔比为约1:1-1:3，更优选地为1:1.5；
优选地，在步骤(ii)中，所述碱为含氮有机碱，进一步优选地所述碱包括但不限于三乙胺、DMAP、DIPEA、吡啶等，更优选地为三乙胺；
优选地，在步骤(ii)中，所述式(III)化合物与所述碱的摩尔比为约1：1-1:2，更优选地为1:1；
优选地，在步骤(ii)中，所述反应一定时间为15至30分钟；
优选地，在步骤(iii)中，所述还原剂为选择性还原剂，进一步优选地，所述还原剂包括但不限于硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、DIBAL-H、LTBA、Red-Al等，更优选地为硼氢化钠；
优选地，在步骤(iii)中，所述式(III)化合物与所述还原剂的摩尔比为约1:1-1:3，更优选地为1:3；
优选地，在步骤(iii)中，所述溶剂D包括但不限于，乙腈、乙醇、甲醇、水或其混合物，更优选地为乙腈；
优选地，在步骤(iii)中，所述反应一定时间为18至24小时；更优选地为20小时；
优选地，在步骤(iii)中，所述分离的方法选自重结晶、蒸馏、层析、沉淀、蒸发和萃取，更优选地为萃取；进一步优选地，萃取可以采用的溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙酸乙酯和乙醚；更进一步优选地，萃取采用的溶剂为二氯甲烷；
优选地，在步骤(iv)中，所述纯化采用层析、重结晶和沉淀进行，更优选地所述纯化采用柱层析进行；
优选地，所述R1及R2均为乙基；
优选地，所述A为取代的芳基或杂芳基进一步优选地为被选自以下的基团取代的芳基或杂芳基：卤素、-CN、-NO2、-OH、-SH、-OR、-SR、-R3、-R3OR4、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)OR3、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5，更进一步优选地，所述A为苯基。
9.一种权利要求1至8中任一项所述的方法在制备N,N-二乙基-2-羟基苯乙酰胺及其类似物中的应用。
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