CN102558273B - 氟替卡松糠酸酯的制备方法 - Google Patents

氟替卡松糠酸酯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102558273B
CN102558273B CN201010588166.1A CN201010588166A CN102558273B CN 102558273 B CN102558273 B CN 102558273B CN 201010588166 A CN201010588166 A CN 201010588166A CN 102558273 B CN102558273 B CN 102558273B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
compound
alpha
compound iii
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201010588166.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102558273A (zh
Inventor
褚定军
季海杰
洪香仙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Arcane pharmaceuticals, Limited by Share Ltd
Original Assignee
SHANGHAI AURISCO INDUSTRY CO LTD
SHANGHAI AURISCO INTERNATIONAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI AURISCO INDUSTRY CO LTD, SHANGHAI AURISCO INTERNATIONAL CO Ltd filed Critical SHANGHAI AURISCO INDUSTRY CO LTD
Priority to CN201010588166.1A priority Critical patent/CN102558273B/zh
Priority to PCT/CN2011/001146 priority patent/WO2012079275A1/zh
Publication of CN102558273A publication Critical patent/CN102558273A/zh
Priority to US13/913,378 priority patent/US8969547B2/en
Application granted granted Critical
Publication of CN102558273B publication Critical patent/CN102558273B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)

Abstract

本发明公开了一种氟替卡松糠酸酯(6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯)的制备方法。采用化合物Ⅲ与氟甲基化试剂的络合物直接进行置换反应得到目标产物Ⅰ，从而避免了现有方法需经过化合物Ⅳ的制备过程，使工艺简单化，避免了由于制备Ⅳ而导致产生更多的杂质，提高了产品质量。本发明的方法操作简便，反应条件温和，产品纯度高，HPLC检测纯度达到98％，宜于规模型工业化生产。

Description

氟替卡松糠酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成方法。具体涉及氟替卡松衍生物的制备方法，尤其涉及氟替卡松糠酸酯的制备方法。
背景技术：
众所周知糖皮质激素具有抗炎特性，已广泛用于治疗炎性疾病或如哮喘和鼻炎的疾病。例如，美国专利4335121公开了氟替卡松丙酸酯及其衍生物。WO2002／012265提供了一个新的氟替卡松衍生物，即氟替卡松糠酸酯，其结构如式I：
Figure GSB0000122623680000011
式I化合物的化学名为6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯。该化合物与氟替卡松丙酸酯均为英国葛兰素公司研发。基于目前的临床研究，化合物I对其有效的疾病包括皮肤疾病如湿疹、牛皮癣、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒和超敏性反应；鼻子、咽喉或肺部的炎性疾病如哮喘(包括过敏引起的哮喘反应)、鼻炎(包括枯草热)、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、间质性肺部疾病和纤维变性；炎性肠疾病如溃疡炎和节段性回肠炎；及免疫性疾病如风湿性关节炎。该化合物也可用于治疗结膜和结膜炎。
目前对于化合物I的制备主要有如下几种方法：
WO2002／012265提供了下列多种制备方法：
方法一：
Figure GSB0000122623680000021
通过化合物Ⅳ与氟溴甲烷或氟氯甲烷反应得到目标产物I；
方法二：
Figure GSB0000122623680000022
通过化合物V经9位氟化反应得到目标产物I；
方法三：
Figure GSB0000122623680000031
通过还原化合物Ⅵ中的11位羰基得到目标产物I；
方法四：
Figure GSB0000122623680000032
通过化合物Ⅶ与含氟试剂反应得到目标产物I，其中L为离去基团，如不为氟化物的卤化物如氯化物、碘化物或磺酸酯如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯。
以上制备方法，可用于工业化生产的仅是方法一，即通过化合物Ⅳ与氟甲基化试剂反应得到目标产物I。
基于上述方法一，葛兰素公司在WO2007／144363专利提供了如下的制备方法：
以化合物II为原料，以丁酮做溶剂，DMAP，三丙胺条件下与糠酰氯反应生成得到化合物ⅡI，再用N-甲基哌嗪脱糠酰基得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ再与氟甲基化试剂反应得到氟替卡松糠酸酯I。该方法主要的特点是在均相体系里，不分离化合物ⅡI及Ⅳ，通过一锅法得到最终产物I。
上述二个制备方法都需经过化合物Ⅳ，再由Ⅳ与氟甲基化试剂反应得到目标产物I，但化合物Ⅳ不稳定，并且很难提纯，因而导致所得产物I的质量不高，而且经过制备Ⅳ增加了反应步骤，提高了生产成本，使工艺控制更为困难，同时还增加了三废产生量。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计简便、高效、经济的适于工业化生产制备氟替卡松糠酸酯I的方法。
本发明提供了一种氟替卡松糠酸酯I(6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯)的制备方法。
本发明的方法包括下列步骤：
(1)通过化合物II(6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-羟基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸)，在酮类、酯类或卤代烷烃为溶剂下，与三乙胺形成胺盐与糠酰氯反应，在温度-10℃～40℃下得到化合物ⅡI(6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸糠酸酯)；
(2)在以醇类、酮类、酰胺类为溶剂下，先使氟甲基化试剂与有机碱络合，络合温度在-10～30℃，然后加入化合物III，通过氟甲基与糠酰基置换反应制得化合物I。
其化学反应过程如下：
Figure GSB0000122623680000051
本发明的特点：
(a)在以化合物II制备化合物ⅡI过程中，以三乙胺为缚酸剂，通过三乙胺与化合物II的17位硫代羧酸成三乙胺盐再与糠酰氯反应得到产物ⅡI，糠酰氯的用量为化合物II摩尔量的2～3倍，反应温度为-10℃～30℃，最佳温度-5℃～5℃。其合适的溶剂可以是酯类、酮类或卤代烷烃，如乙酸乙酯、丙酮、丁酮或二氯甲烷。
(b)在经上述(a)所述反应后生成的化合物ⅠⅠⅠ可经过滤分离得到高纯度的化合物III，再进行下一步的置换反应得到化合物I；也可不经分离直接与氟甲基化试剂的有机碱络合物反应得到化合物I。
(c)经(a)所得到的化合物III与氟甲基化试剂的有机碱络合物进行氟甲基与糠酰基置换反应得到I。其相应的氟甲基化试剂如氟溴甲烷或氟氯甲烷，优选氟溴甲烷。所用的有机碱如4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基哌嗪、三乙胺、吡啶或α-甲基吡啶，优选4-二甲氨基吡啶。合适的溶媒如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、丙酮或丁酮，优选DMF、丙酮，而且以上的混合溶媒也适合于该反应，加入化合物III摩尔量的1～50倍醇类溶媒，更有利于反应进行，如甲醇或乙醇。
适当过量的氟溴甲烷被使用，如化合物III的1.2当量的氟溴甲烷与相应等当量的DMAP进行络合，络合温度为-10℃～30℃，优选温度10℃～20℃，再加入III或加入未经分离的III反应液，在合适的温度下搅拌进行置换反应，如-10℃～30℃，优选为15℃～25℃。反应后可加入0.5～10倍溶剂量的水或酸水，如0.1～2N的稀盐酸，析出固体，过滤干燥得到高质量的化合物I。
本发明最大特点在于所得的化合物III与氟甲基化试剂的络合物直接进行置换反应得到目标产物I，从而避免了现有方法需经过化合物Ⅳ的制备过程，使工艺简单化，避免了由于制备Ⅳ而导致产生更多的杂质，提高了产品质量(WO2007／144363专利中其纯度为97.4％)，更易于工业化生产。
本发明中所述式II，6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-羟基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸，如按照GB2088877B方法，以DMF做溶剂，即化合物Ⅷ氟美松酸与羰基二咪唑反应，再通硫化氢气体制得，其反应如下所示：
Figure GSB0000122623680000071
本发明的方法操作简便，反应条件温和，制得的产品质量好。本发明的方法宜于规模型工业化生产。
为了更清楚地说明本发明，列举以下实例，但其对本发明的范围无任何限制。
具体实施方式：
实施例1
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-羟基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸II的制备。
氟美松酸(100g)，DMF(1900g)，羰基二咪唑(95g)氮气保护，室温搅拌反应4小时，通硫化氢，TLC控制终点至反应完全，冲入(4L)2N盐酸和(2KG)水中，搅拌析出固体，过滤烘干得产品I工约95g，纯度97.5％。
实施例2
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸糠酸酯III的制备
6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-羟基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸II(100g，0.242mol)，丙酮(1260g)，降温至-5℃-5℃，加三乙胺(50g，0.494mol)，加毕继续缓缦加入糠酰氯(66g，0.506mol)，加毕反应半小时，过滤得产品ⅡI有140g，纯度98.2％。
实施例3
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯(式I即氟替卡松糠酸酯)的制备
丙酮(500g)，DMAP(25g)，氟溴甲烷(18.6g,0.125mol)，控温在5℃-10℃搅拌3小时，再加入例1所得6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸糠酸酯(50g，0.083mol)，15℃-25℃反应，TLC检测反应毕，加水析出固体，过滤，水洗烘干得氟替卡松糠酸酯44g，HPLC检测纯度为98.3％。
实施例4
6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯(式1即氟替卡松糠酸酯)的制备
DMF(375g)，DMAP(22g)，氟溴甲烷(18.6g，0.125mol)，降温至10℃-20℃搅拌2小时，再加入例1所得6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸糠酸酯(50g，0.083mol)，甲醇(40g)，15℃-25℃反应1小时，加水析出固体，过滤，水洗烘干得氟替卡松糠酸酯43g，HPLC检测纯度为98.7％。
实施例5
6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯(式I即氟替卡松糠酸酯)的制备，不分离III6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-羟基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(50g，0.121mol)，丙酮(600g)，降温至-5℃-5℃，加三乙胺(24.5g，0.242mol)，加毕继续缓缦加入糠酰氯(31.6g，0.242mol)，加毕反应1小时，得到ⅡI反应混合物，待用。
DMF(150g)，DMAP(30g)，氟溴甲烷(24g)，降温至10℃-20℃搅拌1小时，把上述所得III反应混合物加入，再加入甲醇(50g)，15℃-25℃反应1小时，加稀盐酸析出固体，过滤，水洗烘干得氟替卡松糠酸酯71g，HPLC检测纯度为97.8％。

Claims (8)

1.一种氟替卡松糠酸酯的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
(1)通过化合物II6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-羟基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸，在溶剂中与三乙胺形成胺盐与糠酰氯反应，得到化合物III6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸糠酸酯；所述溶剂为丙酮、丁酮、乙酸乙酯或二氯甲烷；
(2)在溶剂存在下，先使氟甲基化试剂与有机碱络合，然后加入化合物III，通过氟甲基与糠酰基置换反应制得化合物I氟替卡松糠酸酯：
所述溶剂为丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种混合溶剂；氟甲基化试剂为氟溴甲烷或氟氯甲烷；所述有机碱为4-二甲氨基吡啶、N-甲基哌嗪、三乙胺、吡啶或α-甲基吡啶。
2.根据权利要求1所述的一种氟替卡松糠酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)化合物II与糠酰氯发生糠酰化反应制备化合物III，糠酰氯的用量为化合物II摩尔量的2～3倍；反应温度为-10℃～30℃。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述反应温度为-5℃～5℃。
4.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述步骤(1)反应后生成的化合物III经过滤分离得到化合物III，再进行下一步的置换反应得到化合物I；或化合物III不经分离直接进行下一步置换反应。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)化合物III与1.2当量的氟甲基化试剂及等当量的有机碱进行络合，络合温度为-10℃～30℃，再加入化合物III反应液，在-10℃～30℃温度下搅拌进行置换反应，反应后加入0.5～10倍溶剂量的水或0.1～2N的稀盐酸，析出固体，过滤干燥得到化合物I。
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述步骤(2)化合物III与1.2当量的氟甲基化试剂及等当量的有机碱进行络合，络合温度为10℃～20℃，再加入化合物III反应液，在15℃～25℃温度下搅拌进行置换反应。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)氟甲基化试剂为氟溴甲烷。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)有机碱为4-二甲氨基吡啶。
CN201010588166.1A 2010-12-14 2010-12-14 氟替卡松糠酸酯的制备方法 Active CN102558273B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010588166.1A CN102558273B (zh) 2010-12-14 2010-12-14 氟替卡松糠酸酯的制备方法
PCT/CN2011/001146 WO2012079275A1 (zh) 2010-12-14 2011-07-11 氟替卡松糠酸酯的制备方法
US13/913,378 US8969547B2 (en) 2010-12-14 2013-06-07 Method for preparing fluticasone furoate

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010588166.1A CN102558273B (zh) 2010-12-14 2010-12-14 氟替卡松糠酸酯的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102558273A CN102558273A (zh) 2012-07-11
CN102558273B true CN102558273B (zh) 2014-07-02

Family

ID=46244010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010588166.1A Active CN102558273B (zh) 2010-12-14 2010-12-14 氟替卡松糠酸酯的制备方法

Country Status (3)

Country Link
US (1) US8969547B2 (zh)
CN (1) CN102558273B (zh)
WO (1) WO2012079275A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111380969A (zh) * 2018-12-29 2020-07-07 天津药业研究院有限公司 一种糠酸氟替卡松含量和有关物质的检测方法
CN111662353A (zh) * 2019-03-05 2020-09-15 上海谷森医药有限公司 一种糠酸氟替卡松晶型1的制备方法
CN110105418A (zh) * 2019-05-22 2019-08-09 博诺康源(北京)药业科技有限公司 一种糠酸氟替卡松原料药杂质的制备和纯化方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4335121A (en) * 1980-02-15 1982-06-15 Glaxo Group Limited Androstane carbothioates
WO2001062722A2 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 Abbott Laboratories Method for the preparation of fluticasone and related 17beta-carbothioic esters using a novel carbothioic acid synthesis and novel purification methods
CN1680423A (zh) * 2000-08-05 2005-10-12 葛兰素集团有限公司 作为抗炎剂的雄甾烷系列化合物的中间体及其制备方法
CN100999541A (zh) * 2006-12-19 2007-07-18 高邮市兆康制药有限公司 丙酸氟替卡松的合成方法
WO2007144363A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 Glaxo Group Limited Process for the preparation of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha - ((2-furanylcarbonyl)oxy)-11-beta -hydroxy-16-alpha -methyl-s-oxo-androsta-1,4-diene-17-beta- -carbothioic acid s-fluoromethyl

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2088877B (en) 1980-02-15 1984-07-04 Glaxo Group Ltd Androstane 17 carbothioates
US6759398B2 (en) * 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US20050152845A1 (en) * 2002-02-04 2005-07-14 Keith Biggadike Amorphous fluticasone 2-furoate, pharmaceutical compositions thereof and its conversion to the crystalline unsolvated form

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4335121A (en) * 1980-02-15 1982-06-15 Glaxo Group Limited Androstane carbothioates
WO2001062722A2 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 Abbott Laboratories Method for the preparation of fluticasone and related 17beta-carbothioic esters using a novel carbothioic acid synthesis and novel purification methods
CN1680423A (zh) * 2000-08-05 2005-10-12 葛兰素集团有限公司 作为抗炎剂的雄甾烷系列化合物的中间体及其制备方法
WO2007144363A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 Glaxo Group Limited Process for the preparation of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha - ((2-furanylcarbonyl)oxy)-11-beta -hydroxy-16-alpha -methyl-s-oxo-androsta-1,4-diene-17-beta- -carbothioic acid s-fluoromethyl
CN100999541A (zh) * 2006-12-19 2007-07-18 高邮市兆康制药有限公司 丙酸氟替卡松的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
丙酸氟替卡松的合成工艺改进;殷莉梅 等;《中国药物化学杂志》;20100228;第20卷(第1期);第29-31、52页 *
殷莉梅 等.丙酸氟替卡松的合成工艺改进.《中国药物化学杂志》.2010,第20卷(第1期),第29-31、52页.

Also Published As

Publication number Publication date
US8969547B2 (en) 2015-03-03
US20130274461A1 (en) 2013-10-17
WO2012079275A1 (zh) 2012-06-21
CN102558273A (zh) 2012-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106279340B (zh) 一种合成糠酸莫米松或其一水合物的方法
CN100560598C (zh) 氟替卡松丙酸酯的合成方法
CN102558273B (zh) 氟替卡松糠酸酯的制备方法
CN111518151B (zh) 一种高纯度氢化可的松的制备方法
CN103601782A (zh) 醋酸泼尼松或其类似物的制备方法
CN106279341A (zh) 一种糠酸氟替卡松的制备方法
CN101759740B (zh) 一种合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法
CN102146113B (zh) 一种16α-羟基泼尼松龙合成方法
CN105884644A (zh) 一种中性内肽酶抑制剂盐优势形态及其制备方法
CN114276406B (zh) 去羟米松中间体的制备方法
CN103421070A (zh) 一种改进的孕甾烯类化合物c21-乙酰氧基化方法
CN103588853A (zh) 制备9,11β-环氧甾族化合物的方法
CN103709132A (zh) 一种奈必洛尔中间体的制备方法
CN100436473C (zh) 糠酸莫美他松中间体21-酯及制法
CN107814824B (zh) 一种醋酸四烯物的制备方法
CN107011338B (zh) 一种索菲那新杂质的制备方法
EP2044098B1 (en) Process for the preparation of 6-alpha ,9-alpha-difluoro-17-alpha - ((2-furanylcarbonyl)oxy)-11-beta -hydroxy-16-alpha -methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17-beta- -carbothioic acid s-fluoromethyl ester
CN106496220B (zh) 一种麦角醇的制备方法
NO330859B1 (no) Framgangsmate for esterifisering av karbothiotisk syre
CN110540569A (zh) 一种醋酸四烯物制备方法
CN100389121C (zh) 糠酸莫美他松中间体21-羟的制备方法
CN103012247B (zh) 一种盐酸多奈哌齐无水i晶型的制备方法
CN105017361A (zh) 一种去氢表雄酮的合成方法
CN105481848A (zh) 一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法
CN117126226A (zh) 一种8dm醋酸酯的精制方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20161219

Address after: 317200 Taizhou City, Zhejiang province Tiantai Industrial Park, the eight

Patentee after: Zhejiang Tiantai Aurisco Pharmaceutical Limited

Address before: 317200 Tiantai Industrial Park, Zhejiang, China, eight

Patentee before: Zhejiang Tiantai Aurisco Pharmaceutical Limited

Patentee before: Shanghai Aurisco Industry Co.,Ltd.

CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: 317200 Zhejiang province Tiantai County eight Longxing Industrial Park Road No. 1

Patentee after: Arcane Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 317200 Taizhou City, Zhejiang province Tiantai Industrial Park, the eight

Patentee before: Shanghai Aurisco International Co., Ltd.

CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 317200 Zhejiang province Tiantai County eight Longxing Industrial Park Road No. 1

Patentee after: Arcane pharmaceuticals, Limited by Share Ltd

Address before: 317200 Zhejiang province Tiantai County eight Longxing Industrial Park Road No. 1

Patentee before: Arcane Pharmaceutical Co., Ltd.