WO2012079275A1 - 氟替卡松糠酸酯的制备方法 - Google Patents

氟替卡松糠酸酯的制备方法 Download PDF

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WO2012079275A1
WO2012079275A1 PCT/CN2011/001146 CN2011001146W WO2012079275A1 WO 2012079275 A1 WO2012079275 A1 WO 2012079275A1 CN 2011001146 W CN2011001146 W CN 2011001146W WO 2012079275 A1 WO2012079275 A1 WO 2012079275A1
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禇定军
季海杰
洪香仙
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浙江省天台县奥锐特药业有限公司
上海奥锐特实业有限公司
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    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)

Definitions

  • the invention relates to a method of synthesizing a medicament. Specifically, it relates to a method for preparing a fluticasone derivative, and more particularly to a method for preparing fluticasone furoate.
  • Glucocorticoids are known to have anti-inflammatory properties and have been widely used for the treatment of inflammatory diseases or diseases such as asthma and rhinitis.
  • inflammatory diseases or diseases such as asthma and rhinitis.
  • U.S. Patent No. 4,335,121 discloses fluticasone propionate and its derivatives.
  • WO2002/012265 provides a novel fluticasone derivative, fluticasone furoate, having the structure of formula I:
  • the chemical name of the compound of formula I is 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-11 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-17 ⁇ - [(2- decanoyl)oxy]-3-one male-1, 4- Diene-173-fluorocarboxylic acid fluoromethyl ester. Both the compound and fluticasone propionate were developed by the British company Glaxo.
  • diseases in which Compound I is effective include skin diseases such as eczema, psoriasis, atopic dermatitis, neurodermatitis, itching and hypersensitivity reactions; inflammatory diseases such as asthma in the nose, throat or lungs (including Allergic asthma response), rhinitis (including hay fever), nasal polyps, chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease and fibrosis; inflammatory bowel diseases such as ulceritis and Crohn's disease; and immune diseases Such as rheumatoid arthritis.
  • This compound is also useful in the treatment of conjunctiva and conjunctivitis.
  • WO 2002/012265 provides the following various preparation methods:
  • the target product I is obtained by reacting compound IV with fluorobromethane or fluorochloroguanidine.
  • the desired product I is obtained by reacting compound VII with a fluorine-containing reagent, wherein L is a leaving group such as a fluoride which is not a fluoride such as a chloride, an iodide or a sulfonate such as a mesylate or a tosylate, Triflate.
  • L is a leaving group such as a fluoride which is not a fluoride such as a chloride, an iodide or a sulfonate such as a mesylate or a tosylate, Triflate.
  • the above preparation method which can be used for industrial production, is only the first method, that is, the target product I is obtained by reacting the compound IV with a fluoromethylation reagent.
  • Glaxo Corporation provides the following preparation method in the WO 2007/144363 patent:
  • Compound II is used as a raw material, butanone is used as a solvent, DMAP and tripropylamine are reacted with decanoyl chloride to form compound III, and then N-methylpiperazine is decarboxylated to obtain compound IV.
  • Compound IV is further fluoromethylated.
  • the reagent reacts to give fluticasone furoate I.
  • the main feature of this method is that the final product I is obtained by a one-pot method without separating the compounds III and IV in a homogeneous system.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the above deficiencies, and the research design is simple and high.
  • the present invention provides a fluticasone furoate I (6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-11 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-17 ⁇ -[(2-indolyl)oxy]-3-one male-1 , a method for preparing 4-diene-17 thiocarboxylic acid fluoromethyl ester).
  • the method of the invention comprises the following steps:
  • the fluoromethylating reagent is first complexed with an organic base, the complexing temperature is -10 to 30 ° C, and then compound III is added to pass the fluoromethyl group.
  • Compound I is prepared by displacement reaction with a decanoyl group.
  • the chemical reaction process is as follows:
  • the fluoromethyl group and the decanoyl group are subjected to a substitution reaction of the compound III obtained in (a) with an organic base complex of a fluoromethylating agent to obtain I.
  • the corresponding fluoromethylating agent such as fluorobromoformamidine or chlorofluoromethane guanidine is preferably fluorobromoguanidine.
  • the organic base used is, for example, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), N-methylpiperazine, diethylamine, pyridine or ⁇ -methylpyridine, preferably 4-dimethylaminopyridine.
  • Suitable solvents such as hydrazine, hydrazine-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMA:), acetone or methyl ethyl ketone, preferably DMF, acetone, and the above mixed solvents are also suitable for the
  • the reaction is carried out by adding a molar amount of the compound III in an amount of from 1 to 50 times the alcohol solvent, which is more advantageous for the reaction, such as methanol or ethanol.
  • a suitable excess of fluorobromoformamidine is used, such as 1.2 equivalents of fluorobromoformamidine of compound III complexed with the corresponding equivalent amount of DMAP, the complexing temperature is from -10 ° C to 30 ° C, preferably at a temperature of 10 ° C.
  • III is added or the unreacted III reaction solution is added, and the displacement reaction is carried out by stirring at a suitable temperature, such as -10 ° C to 30 ° C, preferably 15 ° C to 25 ° C.
  • a suitable temperature such as -10 ° C to 30 ° C, preferably 15 ° C to 25 ° C.
  • the most characteristic feature of the invention is that the obtained compound III and the fluoromethylation reagent are directly subjected to a displacement reaction to obtain the target product I, thereby avoiding the preparation process of the compound IV by the prior method, thereby simplifying the process and avoiding the
  • the preparation of IV results in the production of more impurities, which improves the quality of the product (purity of 97.4 °/. in the WO 2007/144363 patent), making it easier to industrialize.
  • the formula II, 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-11 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-17 ⁇ -hydroxy-3- Ketorosin-1, 4-diene-17 ⁇ -thiocarboxylic acid according to the method of GB2088877B, using DMF as a solvent, that is, the compound VD1 fluoromemeic acid is reacted with carbonyl diimidazole, and then hydrogen sulfide is obtained.
  • DMF diimidazole
  • the method of the invention is simple in operation, mild in reaction conditions, and the quality of the obtained product is good.
  • the process of the invention is suitable for scaled industrial production.
  • ⁇ -thiocarboxylic acid decanoate 50g, 0.083mol
  • 15 ° C - 25 ° C reaction 15 ° C - 25 ° C reaction
  • TLC detection reaction adding water to precipitate a solid, filtered, washed with water to obtain fluticasone phthalate 44g, HPLC detection of purity 98.3%.

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Description

氟替卡松糠酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成方法。 具体涉及氟替卡松衍生物的制备方法， 尤其 涉及氟替卡松糠酸酯的制备方法。
背景技术：
众所周知糖皮质激素具有抗炎特性， 已广泛用于治疗炎性疾病或如哮喘 和鼻炎的疾病。 例如， 美国专利 4335121公开了氟替卡松丙酸酯及其衍生物。
WO2002/012265 提供了一个新的氟替卡松衍生物， 即氟替卡松糠酸酯， 其结 构如式 I：
Figure imgf000003_0001
式 I化合物的化学名为 6 α， 9 α -二氟 -11 β -羟基 -16 α -甲基 -17 α - [(2- 糠酰基） 氧基] -3-酮雄 -1， 4-二烯 -173 -硫代羧酸氟甲基酯。 该化合物与 氟替卡松丙酸酯均为英国葛兰素公司研发。 基于目前的临床研究， 化合物 I 对其有效的疾病包括皮肤疾病如湿疹、 牛皮癣、 过敏性皮炎、 神经性皮炎、 瘙痒和超敏性反应； 鼻子、 咽喉或肺部的炎性疾病如哮喘 （包括过敏引起的 哮喘反应）、 鼻炎 （包括枯草热）、 鼻息肉、 慢性阻塞性肺病、 间质性肺部疾 病和纤维变性； 炎性肠疾病如溃疡炎和节段性回肠炎； 及免疫性疾病如风湿 性关节炎。 该化合物也可用于治疗结膜和结膜炎。 目前对于化合物 I的制备主要有如下几种方法:
WO2002/012265提供了下列多种制备方法：
方法一-
Figure imgf000004_0001
通过化合物 IV与氟溴甲垸或氟氯甲垸反应得到目标产物 I 方法二：
Figure imgf000004_0002
通过化合物 V经 9位氟化反应得到目标产物 I；
方法三：
Figure imgf000004_0003
通过还原化合物 I中的 11位羰基得到目标产物 I；
方法四：
Figure imgf000005_0001
通过化合物 VII与含氟试剂反应得到目标产物 I，其中 L为离去基团，如不 为氟化物的卤化物如氯化物、 碘化物或磺酸酯如甲磺酸酯、 甲苯磺酸酯、 三 氟甲磺酸酯。
以上制备方法， 可用于工业化生产的仅是方法一， 即通过化合物 IV与氟 甲基化试剂反应得到目标产物 I。
基于上述方法一，葛兰素公司在 WO 2007/144363专利提供了如下的制备 方法：
Figure imgf000006_0001
以化合物 II为原料， 以丁酮做溶剂， DMAP, 三丙胺条件下与糠酰氯反应 生成得到化合物 III， 再用 N-甲基哌嗪脱糠酰基得到化合物 IV， 化合物 IV再与 氟甲基化试剂反应得到氟替卡松糠酸酯 I。 该方法主要的特点是在均相体系 里， 不分离化合物 III及 IV， 通过一锅法得到最终产物 I。
上述二个制备方法都需经过化合物 IV，再由 IV与氟甲基化试剂反应得到目 标产物 I， 但化合物 IV不稳定， 并且很难提纯， 因而导致所得产物 I的质量 不高， 而且经过制备 IV增加了反应步骤， 提高了生产成本， 使工艺控制更为 困难， 同时还增加了三废产生量。 发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处， 研究设计简便、 高 本发明提供了一种氟替卡松糠酸酯 I ( 6α， 9 α-二氟 -11 β-羟基 -16α -甲基 -17 α -[ (2-糠酰基） 氧基] -3-酮雄 -1, 4-二烯 -17 硫代羧酸氟甲 基酯） 的制备方法。
本发明的方法包括下列步骤：
(1) 通过化合物 II ( 6α , 9 α-二氟 -UP-羟基 -16 α _甲基- 17 α-羟基- 3- 酮雄 -1， 4-二烯 -17 硫代羧酸)， 在酮类、 酯类或卤代烷烃为溶剂下， 与 三乙胺形成胺盐与糠酰氯反应， 在温度 -10°C〜40°C下得到化合物 III (6α , 9 α -二氟 -IIP-羟基- 16 α-甲基 -17 α -[ (2-糠酰基） 氧基] -3-酮雄甾 -1， 4- 二烯 -17 β-硫代羧酸糠酸酯）；
(2) 在以醇类、 酮类、 酰胺类为溶剂下， 先使氟甲基化试剂与有机碱络合， 络合温度在 -10〜30°C， 然后加入化合物 III， 通过氟甲基与糠酰基置换反应制 得化合物 I。
其化学反应过程如下：
Figure imgf000007_0001
I 本发明的特点: (a)在以化合物 II制备化合物 III过程中， 以三乙胺为缚酸剂， 通过三乙胺 与化合物 II的 17位硫代羧酸成三乙胺盐再与糠酰氯反应得到产物 III， 糠酰氯 的用量为化合物 II摩尔量的 2〜3倍， 反应温度为- 10°C〜30°C， 最佳温度- 5 °C〜5°C。 其合适的溶剂可以是酯类、 酮类或卤代垸烃， 如乙酸乙酯、 丙酮、 丁酮或二氯甲烷。
(b)在经上述 (a)所述反应后生成的化合物 III可经过滤分离得到高纯度的化 合物 III， 再进行下一步的置换反应得到化合物 I； 也可不经分离直接与氟甲 基化试剂的有机碱络合物反应得到化合物 I。
(c)经 (a)所得到的化合物 III与氟甲基化试剂的有机碱络合物进行氟甲基与 糠酰基置换反应得到 I。 其相应的氟甲基化试剂如氟溴甲垸或氟氯甲垸， 优 选氟溴甲垸。所用的有机碱如 4-二甲氨基吡啶（DMAP)、 N-甲基哌嗪、二乙 胺、 吡啶或 α-甲基吡啶， 优选 4-二甲氨基吡啶。 合适的溶媒如 Ν，Ν-二甲基 甲酰胺 （DMF)、 N，N-二甲基乙酰胺（DMA：)、 丙酮或丁酮， 优选 DMF、 丙 酮， 而且以上的混合溶媒也适合于该反应， 加入化合物 III摩尔量的 1~50倍 醇类溶媒， 更有利于反应进行， 如甲醇或乙醇。
适当过量的氟溴甲垸被使用，如化合物 III的 1.2当量的氟溴甲垸与相应等 当量的 DMAP进行络合， 络合温度为- 10°C〜30°C， 优选温度 10°C〜20°C， 再加入 III或加入未经分离的 III反应液， 在合适的温度下搅拌进行置换反应， 如 -10°C〜30°C，优选为 15°C〜25°C。反应后可加入 0. 5〜10倍溶剂量的水或 酸水， 如 0. 1〜2N的稀盐酸， 析出固体， 过滤干燥得到高质量的化合物 I。
本发明最大特点在于所得的化合物 III与氟甲基化试剂的络合物直接进行 置换反应得到目标产物 I， 从而避免了现有方法需经过化合物 IV的制备过程， 使工艺简单化， 避免了由于制备 IV而导致产生更多的杂质， 提高了产品质量 (WO 2007/144363专利中其纯度为 97.4°/。）， 更易于工业化生产。
本发明中所述式 II， 6 α， 9 α -二氟 -11 β -羟基 -16 α -甲基 -17 α -羟基- 3- 酮雄甾 - 1， 4-二烯 -17 β -硫代羧酸， 如按照 GB2088877B方法， 以 DMF做溶 剂， 即化合物 VD1氟美松酸与羰基二咪唑反应， 再通硫化氢气体制得， 其反应 如下所示：
Figure imgf000009_0001
本发明的方法操作简便， 反应条件温和， 制得的产品质量好。 本发明的方 法宜于规模型工业化生产。
为了更清楚地说明本发明， 列举以下实例， 但其对本发明的范围无任何 限制。
具体实施方式：
实施例 1
6α , 9 α _二氟- IIP-羟基- 16 α-甲基- 17 α-羟基- 3-酮雄甾 -1， 4-二'烯 - 17 硫代羧酸 II的制备。
氟美松酸 （100g) ,DMF(1900g), 羰基二咪唑 （95g) 氮气保护， 室温搅 拌反应 4小时， 通硫化氢， TLC控制终点至反应完全， 冲入（4L) 2N盐酸和 (2KG)水中， 搅拌析出固体， 过滤烘干得产品 II约 95g， 纯度 97.5%。
实施例 2
6α， 9 α-二氟 -11 β_羟基- 16 α-甲基- 17 α- [ (2-糠酰基） 氧基] - 3-酮 雄甾 -1， 4-二烯 -173-硫代羧酸糠酸酯 ΠΙ的制备
6α，9α-二氟 -11β-羟基 -16α-甲基 -17α-羟基 -3-酮雄甾 - 1， 4-二烯- 17β -硫 代羧酸 II (lOOg, 0.242mol), 丙酮 （1260g)， 降温至 - 5°C—5°C， 加三乙胺 (50g， 0.494mol), 加毕继续缓缦加入糠酰氯（66g， 0.506mol)，加毕反应半 小时， 过滤得产品 III140g， 纯度 98.2%。
实施例 3
6α， 9α-二氟- 11 β-羟基 -16α-甲基 -17α -[ (2-糠酰基） 氧基] - 3-酮 雄甾 -1, 4-二烯- 173-硫代羧酸糠酸酯 III的制备
6α，9α-二氟- 11β-羟基 -16c 甲基- 17α-羟基 -3-酮雄甾 - 1, 4-二烯 -17 β -硫 代羧酸 II (lOOg, 0.242mol), 二氯甲烷 （1L)， 降温至 -5°C— 5°C， 加三乙胺 (50g, 0.494mol), 加毕继续缓缦加入糠酰氯（66g， 0.506mol)，加毕反应完 全，加稀盐酸水洗涤，浓缩，加入 300g丙酮过滤得产品 III有 120g，纯度 96.5%。
实施例 4
6α , 9α-二氟- 11 β-羟基- 16α-甲基- 17α- [ (2-糠酰基） 氧基] -3-酮 雄甾 -1， 4-二烯 -17 硫代羧酸氟甲基酯 （式 I即氟替卡松糠酸酯） 的制备 丙酮 （500g)， DMAP (25g), 氟溴甲垸 （ 18.6g,0.125mol)， 控温在 5°C 一 10°C搅拌 3小时，再加入例 2所得 6 α , 9 α -二氟 -11 β -羟基 -16 -甲基 -17 α-[ (2-糠酰基） 氧基] -3-酮雄 -1， 4-二烯- 17 β-硫代羧酸糠酸酯 （50g， 0.083mol), 15°C— 25°C反应， TLC检测反应毕， 加水析出固体， 过滤， 水洗 烘干得氟替卡松糠酸酯 44g， HPLC检测纯度为 98.3%。
实施例 5
6α，9α-二氟- 11β-羟基 -16α-甲基 -17α- [ (2-糠酰基）氧基] -3-酮雄甾 _1， 4- 二烯- 17β_硫代羧酸氟甲基酯 （式 1即氟替卡松糠酸酯） 的制备
DMF (375g)， DMAP (22g), 氟溴甲烷 （18.6g， 0.125mol), 降温至 10 °C—20°C搅拌 2小时， 再加入例 2所得 6α， 9 α -二氟- 11 Ρ -羟基- 16 α -甲基 -17 α -[ (2-糠酰基）氧基] -3-酮雄甾 -1， 4-二烯 -17 β -硫代羧酸糠酸酯（50g， 0.083mol)， 甲醇 （40g)， 15°C— 25°C反应 1小时， 加水析出固体， 过滤， 水 洗烘干得氟替卡松糠酸酯 43g， HPLC检测纯度为 98.7%。
实施例 6
DMA (300g)， DMAP (22g), 氟溴甲垸 （18.6g， 0.125mol), 降温至 10
°C—20°C搅拌 2小时， 再加入例 2所得 6α， 9 α -二氟- 11 β -羟基 -16 α -甲基 -17 α -[ (2-糠酰基）氧基] -3-酮雄 -1， 4-二烯 -17 β -硫代羧酸糠酸酯（50g， 0. 083mol), 甲醇（30g)， 15°C— 25°C反应 1小时， 加水析出固体， 过滤， 水 洗烘干得氟替卡松糠酸酯 40g， HPLC检测纯度为 97. 9%。
实施例 7
6α，9α-二氟- 11 β-羟基- 16α-甲基- 17α- [ ( 2-糠酰基）氧基] -3-酮雄甾- 1， 4- 二烯- 17β-硫代羧酸氟甲基酯 （式 I即氟替卡松糠酸酯） 的制备， 不分离 III
6α，9α-二氟 _11β-羟基 -16α-甲基- 17α-羟基 -3-酮雄甾 - 1， 4 -二烯 -17 β -硫 代羧酸（50g， 0. 121mol ),丙酮（600g)， 降温至 -5°C— 5°C，加三乙胺（24. 5g， 0. 242mol )， 加毕继续缓缦加入糠酰氯（31. 6g， 0. 242mol)，加毕反应 1小时， 得到 ΠΙ反应混合物， 待用。
DMF ( 150g), DMAP (30g), 氟溴甲烷（24g)， 降温至 10°C— 20°C搅拌 1小时， 把上述所得 ΠΙ反应混合物加入， 再加入甲醇（50g)， 15°C— 25°C反应 1 小时， 加稀盐酸析出固体， 过滤， 水洗烘干得氟替卡松糠酸酯 71g， HPLC 检测纯度为 97. 8%。

Claims

权 利 要 求
1、一种氟替卡松糠酸酯的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤:
(1)通过化合物 II 6α， 9 α-二氟- UP-羟基- 16 α-甲基- 17 α-羟基 -3- 酮雄甾 -1， 4-二烯- 17 硫代羧酸， 在溶剂中与三乙胺形成胺盐与糠酰氯反 应，得到化合物 III 6α , 9 α-二氟- 11 β-羟基- 16α-甲基 -Πα- [ (2-糠酰基) 氧基] - 3-酮雄甾 - 1， 4-二烯- 17 β-硫代羧酸糠酸酯；
(2)在溶剂存在下， 先使氟甲基化试剂与有机碱络合， 然后加入化合物 III， 通过氟甲基与糠酰基置换反应制得化合物 I：
Figure imgf000012_0001
I
2、根据权利要求 1所述的一种氟替卡松糠酸酯的制备方法，其特征在于， 所述步骤（1)化合物 II与糠酰氯发生糠酰化反应制备化合物 III， 糠酰氯的用 量为 II摩尔量的 2〜3倍； 所述溶剂为丙酮、 丁酮、 乙酸乙酯或二氯甲垸； 反 应温度为 -10° ( 〜 30°C。
3、 根据权利要求 2所述方法， 其特征在于， 所述反应温度为- 5°C〜5°C。
4、 根据权利要求 2所述方法， 其特征在于， 所述步骤（1 ) 反应后生成 的化合物 III经过滤分离得到 III， 再进行下一步的置换反应得到化合物 I ； 或 化合物 III不经分离直接进行下一步置换反应。
5、 根据权利要求 1所述方法， 其特征在于， 所述步骤（2) III与 1.2当量 的氟甲基化试剂及等当量的有机碱进行络合， 络合温度为 -10°C；〜 30°C， 再加 入 III反应液， 在 -1(TC〜30°C温度下搅拌进行置换反应， 反应后加入 0. 5〜10 倍溶剂量的水或 0. 1〜2N的稀盐酸， 析出固体， 过滤干燥得到 I。
6、 根据权利要求 5所述方法， 其特征在于， 所述步骤（2) III与 1.2当量 的氟甲基化试剂及等当量的有机碱进行络合， 络合温度为 10°C〜20°C， 再加 入 III反应液， 在 15° (：〜 25°C温度下搅拌进行置换反应。
7、 根据权利要求 1所述方法， 其特征在于， 步骤（2)所述溶剂为丙酮、 丁酮、 甲醇、 乙醇、 N，N-二甲基甲酰胺或 Ν,Ν-二甲基乙酰胺中的一种或多种 混合溶剂。
8、 根据权利要求 1所述方法， 其特征在于， 所述氟甲基化试剂为氟溴甲 垸或氟氯甲烷。
9、 根据权利要求 1所述， 其特征在于， 步骤（2)所用的有机碱为 4-二 甲氨基吡啶、 Ν-甲基哌嗪、 二乙胺、 吡啶或 α-甲基吡啶。
10、 根据权利要求 1所述方法， 其特征在于， 所述式 II， 6 α , 9 α -二氟 -11 β -羟基 -16 α -甲基- 17 (ΐ -羟基 -3-酮雄甾 -1， 4-二烯- 17 Ρ -硫代羧酸， 是 以 Ν，Ν-二甲基甲酰胺做溶剂， 由化合物 VDI氟美松酸与羰基二咪唑反应， 再通 硫化氢气体制得。
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