JP7050008B2 - デオキシコール酸の調製方法、およびデオキシコール酸の調製に有用な中間体 - Google Patents

デオキシコール酸の調製方法、およびデオキシコール酸の調製に有用な中間体 Download PDF

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Description

本発明は、デオキシコール酸（ＤＣＡ）およびその薬学的に許容される塩類を調製するための改良された新規な方法、ならびにＤＣＡおよびその薬学的に許容される塩類の調製に有用な新規な中間体に関する。
デオキシコール酸（ＤＣＡ）は既知の薬剤化合物である。ＤＣＡのＣＡＳ番号は８３－４４－３であり、デオキシコラート、コラン酸および３α，１２β－ジヒドロキシ－５β－コラナートとして知られている。純粋なＤＣＡは、白色またはわずかに灰色もしくは黄色みを帯びた白色の結晶性粉末である。
ＤＣＡは二次胆汁酸の一種であり、二次胆汁酸は腸内細菌による代謝の副産物である。
ＤＣＡは、その発見以来、ヒトの医学の様々な分野で使用されてきた。人体において、ＤＣＡは、脂肪を乳化して腸に吸収させるために使用される。また、顎下の脂肪に注入されると、ＤＣＡは脂肪細胞を破壊する助けとなる。米国において、ＤＣＡは、顎下の中等度から重度の脂肪を減らす目的で食品医薬品局（ＦＤＡ）による承認を受けており、Ｋｙｂｅｌｌａ（登録商標）という商標で市場に出ている。Ｋｙｂｅｌｌａ（登録商標）はＫｙｔｈｅｒａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社によって製造されている。
ＤＣＡの脂肪低減特性について記載した最近の特許出願としては、ＷＯ ２００５／１１７９００、ＷＯ ２００５／１１２９４２、ＵＳ ２００５／０２６１２５８、ＵＳ ２００５／０２６７０８０、ＵＳ ２００６／１２７４６８およびＵＳ ２００６／０１５４９０６が挙げられる。
胆汁酸を含有する医薬品は、比較的低価格で市販品を入手することができるが、これは、雌牛や羊のような動物の死体から胆汁酸を容易に入手できることによる。
しかしながら、動物源から得られた胆汁酸は、プリオンのような病原体または毒素のような他の有害物質を含むことがある。
動物源から得た胆汁酸は、通常、不純物を除去するために精製される。実際のところ、そのような精製組成物は、複数の胆汁酸の混合物を含んでいる。例えば、動物由来のＤＣＡとして市販されている組成物は、ケノデオキシコール酸およびコール酸を含有する。
したがって、動物由来の胆汁酸に関する上述の問題を排除できるという理由から、合成された、または植物源から得られたＤＣＡを含む胆汁酸への関心が、最近になって高まっている。
したがって、ＤＣＡを含む胆汁酸を調製するための新規かつ効率的な合成経路であって、出発化合物が植物由来のステロイド、ステロールまたは発酵植物ステロールである合成経路が必要とされている。
マイコバクテリウム株の発酵によって得られた植物ステロールを出発物質としてＤＣＡを調製することが知られている。例えば、ＷＯ ２００８／１５７６３５およびＷＯ ２０１３／０４４１１９には、９－ヒドロキシ－４－アンドロステン－３，１７－ジオンからＤＣＡを合成することが記載されている。
Figure 0007050008000001
しかしながら、この方法は、少なくとも１１の工程と、さらに複数回の精製を含んでいる。さらに、生成する１７位の炭素鎖は、立体化学的に定まっていない。したがって、この方法の全収率は低く、産業的観点から見ればさほど魅力的とは言えない。
ＷＯ ２００８／１５７６３５およびＷＯ ２０１２／０４７４９５は、コルチゾンおよびヒドロコルチゾンを出発物質としたＤＣＡの調製を教示するものである。しかしながら、これらの方法は非常に多くの工程を含む上、コルチゾンおよびヒドロコルチゾンは、かなり高価な出発物質である。
上記の説明から理解されるであろうが、ＤＣＡを収率よく高純度で調製することができ、かつ出発化合物が植物由来であるような合成経路を提供することが、今もなお必要とされている。さらに、植物由来の出発化合物からＤＣＡを調製するための、従来技術に記載されるものよりも簡単な合成経路を提供することが、今もなお必要とされている。
第１の態様において、本発明は、デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法に関し、該方法は、
Ｉ）一般式ＳＭ：
Figure 0007050008000002
 の化合物を提供する工程、
ＩＩ）一般式ＳＭの化合物を還元して一般式ＩＮＴ １：
Figure 0007050008000003
 の中間体を得る工程、
ＩＩＩ）一般式ＩＮＴ １の中間体を一般式ＩＮＴ ２：
Figure 0007050008000004
 の中間体に変換する工程、
ＩＶａ）一般式ＩＮＴ ２の中間体を還元して一般式ＩＮＴ ３：
Figure 0007050008000005
 の中間体とし、次いで一般式ＩＮＴ ３の中間体を一般式ＩＮＴ Ｂ：
Figure 0007050008000006
 の中間体に変換する工程、
または
ＩＶｂ）一般式ＩＮＴ ２の中間体を一般式ＩＮＴ Ｂ：
Figure 0007050008000007
 の中間体に変換する工程、
Ｖ）一般式ＩＮＴ Ｂの中間体をデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
Figure 0007050008000008
 に変換する工程、および
ＶＩ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２－ＣＨ２ＸまたはＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＯであり；
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｐはアルコール保護基であり；
Ｒ３はＰまたはＲ２であり；かつ
Ｘはハロゲン原子である。
一実施形態では、ステップＩＶａを実施し、ステップＩＶｂは実施しない。別の一実施形態では、ＩＶｂを実施し、ステップＩＶａは実施しない。
別の一態様において、本発明は、デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法に関し、該方法は
Ｉ）一般式ＩＮＴ ３：
Figure 0007050008000009
 の化合物を提供する工程、
ＩＩ）一般式ＩＮＴ ３の中間体を一般式ＩＮＴ Ｂ：
Figure 0007050008000010
 の中間体に変換する工程、
ＩＩＩ）一般式ＩＮＴ Ｂの中間体をデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
Figure 0007050008000011
 に変換する工程、および
ＩＶ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２－ＣＨ２ＸまたはＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＯであり；
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｐはアルコール保護基であり；
Ｒ３はＰまたはＲ２であり；かつ
Ｘはハロゲン原子である。
別の一態様において、本発明は、一般式Ｉ：
Figure 0007050008000012
 の化合物に関し、
式中、
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２－ＣＨ２Ｘであり；
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｐは、ＡｃでもＰｖでもないアルコール保護基であり；
Ｘはハロゲン原子であり；
Figure 0007050008000013
は、Ｃ－Ｃ結合またはＣ＝Ｃ結合であり；
Figure 0007050008000014
は、＝Ｏまたは
Figure 0007050008000015
であり、Ｒ３はＰまたはＲ２であり；
ＯＲ４がＯＨであるか、またはＲ４がＡ環のＣ３炭素であり；かつ
式Ｉは、
Figure 0007050008000016
 （式中、ＲはＨまたはＭｅである）
Figure 0007050008000017
 （式中、ＲはＨまたはＭｅである）
Figure 0007050008000018
 のいずれでもない。
さらにまた別の一態様において、本発明は、一般式Ｉ：
Figure 0007050008000019
 の化合物の使用に関し、
式中、
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２－ＣＨ２ＸまたはＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＯであり；
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｐはアルコール保護基であり；
Ｘはハロゲン原子であり；
Figure 0007050008000020
は、Ｃ－Ｃ結合またはＣ＝Ｃ結合であり；
Figure 0007050008000021
は、＝Ｏまたは
Figure 0007050008000022
であり、Ｒ３はＰまたはＲ２であり；かつ
ＯＲ４がＯＨであるか、またはＲ４がＡ環のＣ３炭素であり；
該使用は、一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の調製のための使用である。
Figure 0007050008000023
 式中、
Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３ＨまたはＮＨＣＨ２ＣＯＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は、ＨまたはＯＨである。
定義
本明細書において、一般式Ｉの化合物は、以下に示す式ＩａまたはＩｂの化合物のいずれかであると理解される。
Figure 0007050008000024
本明細書において、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭素鎖を意味することが意図される。Ｃ１－Ｃ６アルキル基の具体例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｎ－ヘキシルおよびイソヘキシルである。好ましい例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピル、特にメチルおよびエチルが挙げられる。最も好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基はメチルである。
本明細書において、「Ｃ１－Ｃ６アルカノール」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和アルコールを意味する。Ｃ１－Ｃ６アルカノールの具体例は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ペンタノール、イソペンタノール、ｎ－ヘキサノールおよびイソヘキサノールである。好ましい例としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノールおよびイソプロパノール、特にメタノールおよびエタノールが挙げられる。最も好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルカノールはメタノールである。
「脱離基」という用語は、ヘテロシス開裂において電子対を持って分子から脱離することのできる分子断片を意味することが意図される。脱離基の具体例としては、塩化物、臭化物およびヨウ化物のようなハロゲン化物、およびトシラートのようなスルホン酸エステルが挙げられる。本発明の好ましい一実施形態において、脱離基は臭化物である。
本明細書において、「アルコール保護基」という用語は、アルコール基を修飾し、特有の化学的性質を一時的にマスクすることのできる分子を意味する。アルコール保護基の具体例としては、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ、ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ、ＣＯＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、４－メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、２－ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、メトキシメチルアセタール（ＭＯＭ）、２－メトキシエトキシ－メチルエーテル（ＭＥＭ）、エトキシエチルアセタール（ＥＥ）、メトキシプロピルアセタール（ＭＯＰ）、ベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）、テトラヒドロピラニルアセタール（ＴＨＰ）、炭酸２，２，２－トリクロロ－エチル（Ｔｒｏｃ）、メチルエーテル、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリフェニルメチル（ｔｒｉｔｙｌ、Ｔｒ）およびトシル（Ｔｓ）が挙げられる。本発明の好ましい一実施形態において、アルコール保護基はＡｃ、ＴＢＤＭＳおよびＴｓであり、特にＡｃである。
本明細書において、「Ａｃ」はアセチル（ＣＯＣＨ３）を意味する。
「薬学的に許容される塩」は、該塩が無毒であり、哺乳動物、特にヒトへの投与に適していることを意味する。薬学的に許容される塩の例としては、塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などの無機塩基との塩、またはピペリジン塩、モルホリン塩、ピロリドン塩、アルギニン塩、リジン塩などの有機塩基との塩）が挙げられる。本発明の好ましい一実施形態において、薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
ＤＣＡの合成経路
本発明者らは、ＤＣＡの新たな合成経路を示したが、これは以下の全体的な反応スキームで説明することもできる。
Figure 0007050008000025
 式中、Ｒ１およびＲ３は、先に定義した通りである。
個別の処理工程は、以下でより詳細に開示される。
合成経路Ａ
本発明の好ましい一実施形態において、デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
ｉ）一般式ＳＭ－ａ：
Figure 0007050008000026
 の化合物を提供する工程、
ｉｉ）一般式ＳＭ－ａの化合物を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ１：
Figure 0007050008000027
 の中間体を得る工程、
ｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ１の中間体を一般式Ｉｎｔ Ａ２：
Figure 0007050008000028
 の中間体に変換する工程、
ｉｖ）一般式Ｉｎｔ Ａ２の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ３：
Figure 0007050008000029
 の中間体とする工程、
ｖ）一般式Ｉｎｔ Ａ３の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ Ａ５：
Figure 0007050008000030
 の中間体とする工程、
ｖｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ５の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ６：
Figure 0007050008000031
 の中間体とする工程、
ｖｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ６の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ７：
Figure 0007050008000032
 の中間体とする工程、
ｖｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ７の化合物を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ８：
Figure 0007050008000033
 の中間体とする工程、
ｉｘ）一般式Ｉｎｔ Ａ８の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
Figure 0007050008000034
 を得る工程、および
ｘ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３はＨ、Ｒ２またはアルコール保護基である。
工程ｉ）
出発化合物である中間体ＳＭ－ａは、適切な炭素源の存在下でマイコバクテリウム・フォーチュイタム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）の発酵産物から得る（または該発酵産物から得た化合物から容易に調製する）ことができる。
例えば、ＵＳ ４，０２９，５４９には、シトステロール（実施例２）またはコレステロール、スチグマステロールもしくはカンペステロール（実施例３）の存在下における上記微生物、すなわちマイコバクテリウム・フォーチュイタム ＮＲＲＬ Ｂ－８１１９９αの発酵による９α－ＯＨ ＢＮ酸、９α－ＯＨ ＢＮアルコールおよび９α－ＯＨ ＢＮメチルエステルの産生が示されている。９α－ＯＨ ＢＮ酸の精製および単離は、ＵＳ ４，０２９，５４９の実施例５に開示されている。
Figure 0007050008000035
したがって、「合成経路Ａ」に記載されるｉ）～ｖｉｉ）の工程の前に、炭素源の存在する好気条件下、水性栄養培地において９α－ＯＨ ＢＮを培養することを含む工程が設けられてもよい。これは、「合成経路Ｃ」、「合成経路Ｄ」、「合成経路Ｅ」および「合成経路Ｆ」を含む、本明細書に記載される他の合成経路にも、必要な変更を加えて適用される。
９α－ＯＨ ＢＮ酸を産生する微生物は、アルトロバクター属、バシラス属、ブレビバクテリウム属、コリネバクテリウム属、ミクロバクテリウム属、ノカルジア属、プロタミノバクター属、セラチア属、ストレプトマイセス属およびマイコバクテリウム属からなる群から選択されてもよい。本発明の好ましい一実施形態において、９α－ＯＨのＢＮ酸を産生する微生物は、マイコバクテリウム属、特にマイコバクテリウム・フォーチュイタムである。本発明の最も好ましい実施形態において、９α－ＯＨのＢＮ酸を産生する微生物は、マイコバクテリウム・フォーチュイタム ＮＲＲＬ Ｂ－８１１９である。
前記炭素源は、コレステロール、スチグマステロール、カンペステロールおよびシトステロールのようなステロイド、好ましくはシトステロールであってもよい。
理解されるであろうが、９α－ＯＨ ＢＮ酸、９α－ＯＨ ＢＮアルコールおよび９α－ＯＨ ＢＮメチルエステルは、必要に応じて、有機化学に精通した当業者によく知られている標準的な方法によって、容易に一般式ＳＭ－ａの化合物に変換することができる。
工程ｉｉ）
工程ｉｉ）は、一般式ＳＭ－ａの化合物を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ１の中間体を得ることを含む。
この反応は通常、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、５０～９０℃、好ましくは約７０℃において、１～２４時間、好ましくは８～１６時間、ＳＭ－ａに水素添加することによって行われる。ＮｉまたはＲｈのような、他の遷移金属触媒を使用してもよい。
Ｒ３がＨである場合、この反応は、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような非プロトン性極性溶媒中で行われることが好ましい。好ましい一実施形態において、非プロトン性極性溶媒はＤＭＦである。
Ｒ３がＣ１－Ｃ６アルキル基である場合、この反応は相応するアルコール中で行われる。すなわち、溶媒はＣ１－Ｃ６アルカノールである。本発明の好ましい一実施形態において、Ｒ３はメチルであり、溶媒はメタノールである。
工程ｉｉｉ）
工程ｉｉｉ）は、一般式Ｉｎｔ Ａ１の中間体を変換して一般式Ｉｎｔ Ａ２の中間体を得ることを含む。
当業者であれば、適切な酸化剤を承知しているであろうが、例としては、酸化クロム（ＣｒＯ３）およびＨＩ、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ４、ＨＣｌ、ＨＣｌＯ３、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３のような強酸が挙げられ、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４、特にＨ２ＳＯ４が好ましい。この反応は通常、ジクロロメタン（ＤＣＭ）のような無極性溶媒中、０～９０℃で行われる。
工程ｉｖ）
工程ｉｖ）は、一般式Ｉｎｔ Ａ２の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ３の中間体を得ることを含む。
当業者であれば、ケトンを第２級アルコールに還元することのできる適切な還元剤を承知しているであろう。この還元剤は、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４またはＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３のような金属水素化物、特にＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３であることが好ましい。
この反応は通常、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような非プロトン性極性溶媒中、特にＴＨＦ中、０～２０℃で行われる。
工程ｖ）
工程ｖ）は、一般式Ｉｎｔ Ａ３の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ Ａ５の中間体を得ることを含む。
当業者であれば、アリル酸化を行うための適切な酸化剤を承知しているであろうが、好ましい例としては、酸化クロム（ＣｒＯ３）が挙げられる。その他の適切な酸化剤としては、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ｔ－ＢｕＯ２Ｈ）、ＮａＯＣｌ、ＳｅＯ２、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ＢｉＣｌ３およびＶ２Ｏ５が挙げられる。この反応は通常、ＡｃＯＨのような極性溶媒中、０～９０℃で行われる。
工程ｖｉ）
工程ｖｉ）は、一般式Ｉｎｔ Ａ５の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ６の中間体を得ることを含む。
この反応は通常、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、５０～９０℃、好ましくは約７０℃において、１～２４時間、好ましくは８～１６時間、Ｉｎｔ Ａ５に水素添加することによって行われる。ＮｉまたはＲｈのような、他の遷移金属触媒を使用してもよい。
この反応は、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような非プロトン性極性溶媒中で行われることが好ましい。好ましい一実施形態において、非プロトン性極性溶媒はＥｔＯＡｃである。
工程ｖｉｉｉ）
工程ｖｉｉｉ）は、一般式Ｉｎｔ Ａ７の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ８の中間体を得ることを含む。
当業者であれば、カルボン酸またはそのエステルを第１級アルコールに還元することのできる適切な還元剤を承知しているであろう。この還元剤は、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４またはＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３のような金属水素化物、特にＬｉＡｌＨ４であることが好ましい。
この反応は通常、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような非プロトン性極性溶媒中、特にＴＨＦ中、０～５０℃で行われる。
一般式Ｉｎｔ Ａ７の中間体の炭素鎖を直接伸長することによって、以下の工程ｉｘ）に記載されるような方法で一般式Ｉｎｔ Ｂ２の中間体を得られることは、注目に値する。これは「レフォルマトスキー反応」によって、すなわち、適切な溶媒中、Ｚｎの存在下でＩｎｔ Ａ７をＢｒＣＨ２－ＣＯＯＲ２と反応させることによって行われてもよい。
工程ｉｘ）
工程ｉｘ）は、一般式Ｉｎｔ Ａ８の化合物の炭素鎖を伸長させてＤＣＡを得ることを含む。
Ｉｎｔ Ａ８の炭素鎖を伸長させてＤＣＡを得るために、複数の異なる合成経路を利用することができる。
Ｉｎｔ Ａ８の炭素鎖を伸長させてＤＣＡを得るための可能な１経路は、以下の工程ｉｘ－ａ）およびｉｘ－ｂ）を含む。
ｉｘ－ａ）一般式Ｉｎｔ Ａ９：
Figure 0007050008000036
 （式中、Ｘはハロゲン、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩ、特にＢｒである）の中間体を得るための、一般式Ｉｎｔ Ａ８の化合物のハロゲン化
任意で、Ｉｎｔ Ａ９をジカルボン酸またはジカルボン酸誘導体でアシル化することによってＩｎｔ Ａ９ａを得てもよい。
式中、Ｒ３は（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨであり、ｎは０～１１の整数である。Ｉｎｔ Ａ９におけるアルコールのアシル化は、多くの方法により達成することができる。例えば、Ｉｎｔ Ａ９をハロゲン化アシル、無水物、エステルと反応させてもよく、遊離カルボン酸と縮合させてもよい。別法として、Ｉｎｔ Ａ９を、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰのような当技術分野で既知の適切なカップリング試薬を用いてカルボン酸とカップリングさせてもよい。このカップリングは、塩基の存在下で行われてもよい。
ｉｘ－ｂ）ＤＣＡ：
Figure 0007050008000037
 を得るための、一般式Ｉｎｔ Ａ９の化合物の炭素鎖の伸長
第１級アルコールのハロゲン化は、有機化学に精通した当業者にはよく知られており、様々な方法により達成することができる。例えば、一般式Ｉｎｔ Ａ８の化合物をＨＸで処理してもよく、ここでＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくはＨＢｒである。別法として一般式Ｉｎｔ Ａ８の化合物をＣＸ４およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）で処理してもよく、ここでＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくはＨＢｒである。本発明の好ましい一実施形態において、Ｉｎｔ Ａ９は、Ｉｎｔ Ａ８をＣＢｒ４およびＰＰｈ３で処理することにより得られる。
ＤＣＡを得るためのＩｎｔ Ａ９の炭素鎖の伸長は、いわゆる「マロン酸エステル合成」（モリソン・ボイド有機化学第５版，１９８７，ｐｐ．１０６０－１０６３を参照のこと）を使用して達成されてもよい。本発明の一実施形態では、ＤＣＡを得るために、塩基、好ましくはＮａＨの存在下でＩｎｔ Ａ９をマロン酸エステル、好ましくはマロン酸ジエチルによって処理し、次いで酸性化する。
Ｉｎｔ Ａ８の炭素鎖を伸長させてＤＣＡを得るための可能な別の１経路は、以下の工程ｉｘ－ｃ）～ｉｘ－ｅ）を含む。
ｉｘ－ｃ）一般式Ｉｎｔ Ｂ１：
Figure 0007050008000038
 の中間体を得るための、一般式Ｉｎｔ Ａ８の化合物の酸化
ｉｘ－ｄ）一般式Ｉｎｔ Ｂ２：
Figure 0007050008000039
 （式中、Ｒ２は直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基である）の中間体を得るための、一般式Ｉｎｔ Ｂ１の化合物の炭素鎖の伸長
ｉｘ－ｅ）一般式Ｉｎｔ Ｂ２の化合物のＤＣＡへの変換
工程ｉｘ－ｃ）に関して、第１級アルコールのアルデヒドへの酸化は、有機化学に精通した当業者にはよく知られており、様々な方法により達成することができる。例えば、コリンズ試薬、ＰＤＣもしくはＰＣＣのようなクロムベースの試薬によって、またはＮａＯＣｌ存在下におけるＴＥＭＰＯ触媒によって達成できる。
Ｉｎｔ Ｂ１からＩｎｔ Ｂ２への炭素鎖の伸長（工程ｉｘ－ｄ））は、いわゆる「ウィッティヒ反応」（モリソン・ボイド有機化学第５版，１９８７，ｐｐ．９２０－９２１を参照のこと）を使用して達成されてもよい。別法として、この炭素鎖伸長工程は、「ホーナー・エモンズオレフィン化」によって、「ピーターソンオレフィン化」によって、または「レフォルマトスキー反応」によって、すなわち、適切な溶媒中、Ｚｎの存在下でＩｎｔ Ｂ１をＢｒＣＨ２－ＣＯＯＲ２と反応させることによって行われてもよい。
Ｉｎｔ Ｂ２のＤＣＡへの変換（工程ｉｘ－ｅ））は、Ｉｎｔ Ｂ２の水素添加およびそれに続くアルカリ加水分解によって、あるいはその逆によって行われてもよい。
工程ｘ）
任意の工程ｘ）は、ＤＣＡをＤＣＡの薬学的に許容される塩に変換することを含む。
薬学的に許容される塩の例としては、塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などの無機塩基との塩、またはピペリジン塩、モルホリン塩、ピロリドン塩、アルギニン塩、リジン塩などの有機塩基との塩）が挙げられる。本発明の好ましい一実施形態において、薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
本発明の好ましい一実施形態において、ＤＣＡのナトリウム塩は、ＤＣＡをＮａＯＨと反応させることによって得られる。
合成経路Ａ’
本発明の好ましい別の一実施形態において、デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
ｉ）一般式
Figure 0007050008000040
 の化合物を提供する工程、
ｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ３の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ Ａ５：
Figure 0007050008000041
 の中間体とする工程、
ｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ５の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ６：
Figure 0007050008000042
 の中間体とする工程、
ｉｖ）一般式Ｉｎｔ Ａ６の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ７：
Figure 0007050008000043
 の中間体とする工程、
ｖ）一般式Ｉｎｔ Ａ７の化合物を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ８：
Figure 0007050008000044
 の中間体とする工程、
ｖｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ８の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
Figure 0007050008000045
 を得る工程、および
ｖｉｉ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３はＨ、Ｒ２またはアルコール保護基である。
上記ｉｉ）～ｖｉｉ）の工程は、「合成経路Ａ」に関して説明した工程ｖ）～ｘ）に一致する。したがって、「合成経路Ａ」に関してなされた工程ｖ）～ｘ）についての説明は、「合成経路Ａ’」のｉｉ）～ｖｉｉ）にも準用される。
合成経路Ｃ
本発明の別の興味深い一実施形態において、デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
ｉ）一般式ＳＭ－ａ：
Figure 0007050008000046
 の化合物を提供する工程、
ｉｉ）一般式ＳＭ－ａの化合物を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ１：
Figure 0007050008000047
 の中間体を得る工程、
ｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ１の中間体を一般式Ｉｎｔ Ａ２：
Figure 0007050008000048
 の中間体に変換する工程、
ｉｖ）一般式Ｉｎｔ ２Ａの中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ Ｃ１：
Figure 0007050008000049
 の中間体とする工程、
ｖ）一般式Ｉｎｔ Ｃ１の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ｃ４：
Figure 0007050008000050
 の中間体とする工程、
ｖｉ）一般式Ｉｎｔ Ｃ４の化合物を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ８：
Figure 0007050008000051
 の中間体とする工程、
ｖｉｉ） 一般式Ｉｎｔ Ａ８の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
Figure 0007050008000052
 を得る工程、
ｖｉｉｉ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３はＨ、Ｒ２またはアルコール保護基である。
ｘ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程、
を含み、式中、
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基である。
合成経路Ｄ
本発明のさらにまた別の興味深い一実施形態において、デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
ｉ）一般式ＳＭ－ａ：
Figure 0007050008000053
 の化合物を提供する工程、
ｉｉ）一般式ＳＭ－ａの化合物を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ１：
Figure 0007050008000054
 の中間体を得る工程、
ｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ１の中間体を一般式Ｉｎｔ Ｄ１：
Figure 0007050008000055
 の中間体に変換する工程、
ｉｖ）一般式Ｉｎｔ Ｄ１の中間体を酸化させて一般式Ｄ２：
Figure 0007050008000056
 の中間体とする工程、
ｖ）一般式Ｉｎｔ Ｄ２の中間体を還元して一般式Ｄ３：
Figure 0007050008000057
 の中間体とする工程、
ｖｉ）一般式Ｉｎｔ Ｄ３の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ Ｄ５：
Figure 0007050008000058
 の中間体とする工程、
ｖｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ｄ５の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ｄ６：
Figure 0007050008000059
 の中間体とする工程、
ｖｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ｄ６の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ｄ７：
Figure 0007050008000060
 の中間体とする工程、
ｉｘ）一般式Ｉｎｔ Ｄ７の化合物を加水分解して一般式Ｉｎｔ Ｄ９：
Figure 0007050008000061
 の中間体とする工程、
ｘ）一般式Ｉｎｔ Ｄ９の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
Figure 0007050008000062
 を得る工程、および
ｘｉ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３はＨ、Ｒ２またはアルコール保護基であり、かつ
Ｘはハロゲン原子である。
合成経路Ｄ’
本発明の別の興味深い一実施形態において、デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
Ｉ）一般式Ｉｎｔ Ｄ３：
Figure 0007050008000063
 の化合物を提供する工程、
ｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ｄ３の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ Ｄ５：
Figure 0007050008000064
の中間体とする工程、
ｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ｄ５の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ｄ６：
Figure 0007050008000065
 の中間体とする工程、
ｉｖ）一般式Ｉｎｔ Ｄ６の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ｄ７：
Figure 0007050008000066
 の中間体とする工程、
ｖ）一般式Ｉｎｔ Ｄ７の化合物を加水分解して一般式Ｉｎｔ Ｄ９：
Figure 0007050008000067
 の中間体とする工程、
ｖｉ）一般式Ｉｎｔ Ｄ９の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
Figure 0007050008000068
 を得る工程、および
ｖｉｉ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３はＨ、Ｒ２またはアルコール保護基であり、かつ
Ｘはハロゲン原子である。
合成経路Ｅ
本発明のさらにまた別の興味深い一実施形態において、デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
ｉ）一般式ＳＭ－ａ：
Figure 0007050008000069
 の化合物を提供する工程、
ｉｉ）一般式ＳＭ－ａの化合物を還元して一般式ＳＭ－ｂ：
Figure 0007050008000070
 の中間体を得る工程、
ｉｉｉ）２２位のアルコール基を保護して一般式Ｉｎｔ Ｅ１：
Figure 0007050008000071
 の中間体を得る工程、
ｉｖ）一般式Ｉｎｔ Ｅ１の化合物を変換して一般式ＩＮＴ Ｅ２：
Figure 0007050008000072
 の中間体を得る工程、
ｖ）一般式Ｉｎｔ Ｅ２の中間体の脱水により一般式Ｉｎｔ Ｅ３：
Figure 0007050008000073
 の中間体を得る工程、
ｖｉ）一般式Ｉｎｔ Ｅ３の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ｅ５：
Figure 0007050008000074
 の中間体とする工程、
ｖｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ｅ５の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ Ｅ６：
Figure 0007050008000075
 の中間体とする工程、
ｖｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ｅ６の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ｅ７：
Figure 0007050008000076
 の中間体とする工程、
ｉｘ）一般式Ｉｎｔ Ｅ７の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ｅ９：
Figure 0007050008000077
 の中間体とする工程、
ｘ）一般式Ｉｎｔ Ｅ９の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
Figure 0007050008000078
 を得る工程、および
ｘ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３はＨ、Ｒ２またはアルコール保護基であり、かつ
Ｐはアルコール保護基である。
合成経路Ｅ’
本発明の別の興味深い一実施形態において、デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
ｉ）一般式ｉｎｔ Ｅ３：
Figure 0007050008000079
 の化合物を提供する工程、
ｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ｅ３の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ｅ５：
Figure 0007050008000080
 の中間体とする工程、
ｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ｅ５の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ Ｅ６：
Figure 0007050008000081
 の中間体とする工程、
ｉｖ）一般式Ｉｎｔ Ｅ６の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ｅ７：
Figure 0007050008000082
 の中間体とする工程、
ｖ）一般式Ｉｎｔ Ｅ７の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ｅ９：
Figure 0007050008000083
 の中間体とする工程、
ｖｉ） 一般式Ｉｎｔ Ｅ９の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
Figure 0007050008000084
 を得る工程、および
ｖｉｉ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３はＨ、Ｒ２またはアルコール保護基であり、かつ
Ｐはアルコール保護基である。
合成経路Ｆ
本発明のさらにまた別の興味深い一実施形態において、デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
ｉ）一般式ＳＭ－ａ：
Figure 0007050008000085
 の化合物を提供する工程、
ｉｉ）一般式ＳＭ－ａの化合物を還元して一般式ＳＭ－ｂ：
Figure 0007050008000086
 の中間体を得る工程、
ｉｉｉ）２２位のアルコール基を保護して一般式Ｉｎｔ Ｅ１：
Figure 0007050008000087
 の中間体を得る工程、
ｉｖ）一般式Ｉｎｔ Ｅ１の化合物を変換して一般式ＩＮＴ Ｆ２：
Figure 0007050008000088
 の中間体とする工程、
ｖ）一般式Ｉｎｔ Ｆ２の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ｅ３：
Figure 0007050008000089
 の中間体とする工程、
ｖｉ）一般式Ｉｎｔ Ｅ３の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ｅ５：
Figure 0007050008000090
 の中間体とする工程、
ｖｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ｅ５の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ Ｅ６：
Figure 0007050008000091
 の中間体とする工程、
ｖｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ｅ６の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ｅ７：
Figure 0007050008000092
 の中間体とする工程、
ｉｘ）一般式Ｉｎｔ Ｅ７の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ｅ９：
Figure 0007050008000093
 の中間体とする工程、
ｘ）一般式Ｉｎｔ Ｅ９の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
Figure 0007050008000094
 を得る工程、および
ｘ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３はＨ、Ｒ２またはアルコール保護基であり、かつ
Ｐはアルコール保護基である。
中間体化合物
出発化合物：一般式ＳＭの中間体
さらなる一態様において、本発明は、一般式ＳＭ：
Figure 0007050008000095
 の化合物に関し、式中、
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２－ＣＨ２ＸまたはＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＯであり；
Ｒ２は、ＣＨ３ではない直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｐは、Ａｃではないアルコール保護基であり；かつ
Ｘはハロゲン原子である。
本発明の好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＲ２またはＣＨ２Ｘであり、Ｒ２は、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択され、特にエチルであり、かつＸは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、特にＢｒである。
したがって、本発明の具体的な興味深い一実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＣ２Ｈ５であり、本発明の別の具体的な興味深い一実施形態において、Ｒ２はＣＨ２Ｂｒである。
このような化合物は、適切な炭素源の存在下でマイコバクテリウム・フォーチュイタム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）の発酵産物から得る（または該発酵産物から得た化合物から容易に調製する）ことができる。
例えば、ＵＳ ４，０２９，５４９には、シトステロール（実施例２）またはコレステロール、スチグマステロールもしくはカンペステロール（実施例３）の存在下における上記微生物、すなわちマイコバクテリウム・フォーチュイタム ＮＲＲＬ Ｂ－８１１９９αの発酵による９α－ＯＨ ＢＮ酸、９α－ＯＨ ＢＮアルコールおよび９α－ＯＨ ＢＮメチルエステルの産生が示されている。９α－ＯＨ ＢＮ酸の精製および単離は、ＵＳ ４，０２９，５４９の実施例５に開示されている。
Figure 0007050008000096
したがって、本明細書に記載される工程Ｉ）～ＶＩ）の前に、炭素源の存在する好気条件下、水性栄養培地において９α－ＯＨ ＢＮを培養することを含む工程が設けられてもよい。
９α－ＯＨ ＢＮ酸を産生する微生物は、アルトロバクター属、バシラス属、ブレビバクテリウム属、コリネバクテリウム属、ミクロバクテリウム属、ノカルジア属、プロタミノバクター属、セラチア属、ストレプトマイセス属およびマイコバクテリウム属からなる群から選択されてもよい。本発明の好ましい一実施形態において、９α－ＯＨのＢＮ酸を産生する微生物は、マイコバクテリウム属、特にマイコバクテリウム・フォーチュイタムである。本発明の最も好ましい実施形態において、９α－ＯＨのＢＮ酸を産生する微生物は、マイコバクテリウム・フォーチュイタム ＮＲＲＬ Ｂ－８１１９である。
前記炭素源は、コレステロール、スチグマステロール、カンペステロールおよびシトステロールのようなステロイド、好ましくはシトステロールであってもよい。
理解されるであろうが、９α－ＯＨ ＢＮ酸、９α－ＯＨ ＢＮアルコールおよび９α－ＯＨ ＢＮメチルエステルは、必要に応じて、有機化学に精通した当業者によく知られている標準的な方法によって、容易に一般式ＳＭ－ａの化合物に変換することができる。
一般式ＩＮＴ １の中間体
さらにまた別の一態様において、本発明は、一般式ＩＮＴ １：
Figure 0007050008000097
 の化合物に関し、式中、
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２－ＣＨ２ＸまたはＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＯであり；
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｐはアルコール保護基であり；
Ｒ３はＰまたはＲ２であり；かつ
Ｘはハロゲン原子である。
本発明の好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＲ２、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＰであり、Ｒ２は、Ｈ、またはメチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択され、特にＨまたはメチルであり、かつＸは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、特にＢｒである。
本発明のより好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＲ２、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＰであり、Ｒ２はＨまたはメチルであり、かつＸはＢｒである。
本発明のさらに好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、またはメチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択され、特にＨまたはメチルであり、かつＸは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、特にＢｒである。
したがって、本発明の具体的な興味深い一実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＨまたはＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ３はＨまたはＣＨ３ＣＯである。具体例としては、Ｒ１がＣＯＯＨであり、Ｒ３がＨである実施形態、Ｒ１がＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ３がＨである実施形態、Ｒ１がＣＯＯＨであり、Ｒ３がＣＨ３ＣＯである実施形態、およびＲ１がＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３ＣＯである実施形態が挙げられる。
また別の非常に好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３はＨまたはＣＨ３ＣＯである。
本発明のさらなる非常に好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＨ２Ｘであり、Ｒ３はＨまたはＣＨ３ＣＯであり、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、特にＢｒである。具体例としては、Ｒ１がＣＨ２Ｂｒであり、Ｒ３がＨである実施形態、およびＲ１がＣＨ２Ｂｒであり、Ｒ３がＣＨ３ＣＯである実施形態が挙げられる。
本発明のさらにまた別の非常に好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＨ２ＯＰであり、Ｒ３はＨまたはＣＨ３ＣＯであり、Ｐはトリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ、ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ、ＣＯＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、４－メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、２－ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、メトキシメチルアセタール（ＭＯＭ）、２－メトキシエトキシ－メチルエーテル（ＭＥＭ）、エトキシエチルアセタール（ＥＥ）、メトキシプロピルアセタール（ＭＯＰ）、ベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）、テトラヒドロピラニルアセタール（ＴＨＰ）、炭酸２，２，２－トリクロロ－エチル（Ｔｒｏｃ）、メチルエーテル、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリフェニルメチル（ｔｒｉｔｙｌ、Ｔｒ）およびトシル（Ｔｓ）からなる群から、特にＡｃ、ＴＢＤＭＳおよびＴｓからなる群から選択される。
具体例としては、Ｒ１がＣＨ２ＯＡｃであり、Ｒ３がＨである実施形態、Ｒ１がＣＨ２ＯＡｃであり、Ｒ３がＣＨ３ＣＯである実施形態、Ｒ１がＣＨ２ＯＴＢＤＭＳであり、Ｒ３がＨである実施形態、Ｒ１がＣＨ２ＯＴＢＤＭＳであり、Ｒ３がＣＨ３ＣＯである実施形態、Ｒ１がＣＨ２ＯＴｓであり、Ｒ３がＨである実施形態、およびＲ１がＣＨ２ＯＴｓであり、Ｒ３がＣＨ３ＣＯである実施形態が挙げられる。
一般式ＩＮＴ １の化合物は、本明細書に記載される通り、有機化学に精通した当業者によく知られている方法によって、一般式ＳＭの化合物を還元することによって容易に調製されうる。
一般式ＩＮＴ ２の中間体
さらにまた別の一態様において、本発明は、一般式ＩＮＴ ２：
Figure 0007050008000098
 の化合物に関し、式中、
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２－ＣＨ２ＸまたはＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＯであり；
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｐはアルコール保護基であり；かつ
Ｘはハロゲン原子である。
本発明の好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＲ２、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＰであり、Ｒ２は、Ｈ、またはメチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択され、特にメチルであり、かつＸは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、特にＢｒである。
本発明のより好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＲ２、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＰであり、Ｒ２はメチルであり、かつＸはＢｒである。
したがって、本発明の具体的な興味深い一実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＣＨ３である。本発明の別の具体的な興味深い一実施形態において、Ｒ１はＣＨ２Ｂｒである。本発明のさらなる具体的な興味深い一実施形態において、Ｒ１はＣＨ２ＯＨである。
本発明のさらなる非常に好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＨ２ＯＰであり、Ｐはトリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ、ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ、ＣＯＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、４－メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、２－ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、メトキシメチルアセタール（ＭＯＭ）、２－メトキシエトキシ－メチルエーテル（ＭＥＭ）、エトキシエチルアセタール（ＥＥ）、メトキシプロピルアセタール（ＭＯＰ）、ベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）、テトラヒドロピラニルアセタール（ＴＨＰ）、炭酸２，２，２－トリクロロ－エチル（Ｔｒｏｃ）、メチルエーテル、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリフェニルメチル（ｔｒｉｔｙｌ、Ｔｒ）およびトシル（Ｔｓ）からなる群から、特にＡｃ、ＴＢＤＭＳおよびＴｓからなる群から選択される。したがって、具体例としては、Ｒ１がＣＨ２ＯＡｃである実施形態、Ｒ１がＣＨ２ＯＴＢＤＭＳである実施形態、およびＲ１がＣＨ２ＯＴｓである実施形態が挙げられる。
一般式ＩＮＴ ２の化合物は、本明細書に記載される通り、有機化学に精通した当業者によく知られている方法によって、一般式ＩＮＴ １の化合物を酸化することによって容易に調製されうる。
一般式ＩＮＴ ３の中間体
さらにまた別の一態様において、本発明は、一般式ＩＮＴ ３：
Figure 0007050008000099
 の化合物に関し、式中、
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２－ＣＨ２ＸまたはＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＯであり；
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｐはアルコール保護基であり；
Ｒ３はＰまたはＲ２であり；かつ
Ｘはハロゲン原子であり；
Ｒ３がＨである場合、Ｒ１はＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨではなく；Ｒ３がＡｃである場合、Ｒ１はＣＨ２－ＣＨ２ＯＡｃではなく；Ｒ３がＡｃである場合、Ｒ１はＣＯＯＣＨ３ではない。
本発明の好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＲ２、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＰであり、Ｒ２は、Ｈ、またはメチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択され、特にエチルであり、かつＸは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、特にＢｒである。
本発明の興味深い一実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ３はＨである。
本発明のまた別の興味深い一実施形態において、Ｒ１はＣＨ２Ｘであり、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、Ｒ３はＨまたはＡｃである。具体例としては、ＸがＢｒであり、Ｒ３がＨである実施形態、およびＸがＢｒであり、Ｒ３がＡｃである実施形態が挙げられる。
本発明のまた別の興味深い一実施形態において、Ｒ１はＣＨ２ＯＰであり、Ｒ３はＨまたはＣＨ３ＣＯであり、Ｐはトリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ、ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ、ＣＯＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、４－メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、２－ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、メトキシメチルアセタール（ＭＯＭ）、２－メトキシエトキシ－メチルエーテル（ＭＥＭ）、エトキシエチルアセタール（ＥＥ）、メトキシプロピルアセタール（ＭＯＰ）、ベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）、テトラヒドロピラニルアセタール（ＴＨＰ）、炭酸２，２，２－トリクロロ－エチル（Ｔｒｏｃ）、メチルエーテル、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリフェニルメチル（ｔｒｉｔｙｌ、Ｔｒ）およびトシル（Ｔｓ）からなる群から、特にＡｃ、ＴＢＤＭＳおよびＴｓからなる群から選択される。具体例としては、Ｒ１がＣＨ２ＯＡｃであり、Ｒ３がＨである実施形態、Ｒ１がＣＨ２ＯＡｃであり、Ｒ３がＣＨ３ＣＯである実施形態、Ｒ１がＣＨ２ＯＴＢＤＭＳであり、Ｒ３がＨである実施形態、Ｒ１がＣＨ２ＯＴＢＤＭＳであり、Ｒ３がＣＨ３ＣＯである実施形態、Ｒ１がＣＨ２ＯＴｓであり、Ｒ３がＨである実施形態、およびＲ１がＣＨ２ＯＴｓであり、Ｒ３がＣＨ３ＣＯである実施形態が挙げられる。
一般式ＩＮＴ ３の化合物は、本明細書に記載される通り、有機化学に精通した当業者によく知られている方法によって、一般式ＩＮＴ ２の化合物を還元することによって容易に調製されうる。
理解されるであろうが、本明細書において開示される中間体は、ＤＣＡおよびその薬学的に許容される塩類の調製に使用することができる。本明細書に記載の合成経路においては、１２位に－ＯＨ基を導入することが可能であるため、同じ中間体は、７位に－ＯＨ基を含む別の胆汁酸の調製にも適していることが期待される。そのような胆汁酸塩の具体例としてはコール酸、グリココール酸、タウロコール酸またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
実施例１
Figure 0007050008000100
 ４０ｇの化合物ＳＭ１（１０６．８０ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのＤＭＦ中に懸濁し、次いで２．７７ｇの乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加した。この反応混合物を７０℃で撹拌しながら、一晩かけて水素添加（３．５気圧）を行った。この混合物を、セライト（登録商標）を用いてろ過した。次いで、この混合物を水に注いだところ、沈殿が生じた。白色固体である沈殿をろ取して水で洗浄した後、減圧乾燥し、３９．３ｇの化合物Ａ１を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.56 (s, 3H); 2.30 (m, 1H); 1.10 (d, 3H); 0.87 (s, 3H); 0.62 (s, 3H).
実施例２
Figure 0007050008000101
 ２０ｇの化合物ＳＭ１（５３．４０ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのＭｅＯＨ中に懸濁し、次いで１．４ｇの乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加した。この反応混合物を７０℃で撹拌しながら、一晩かけて水素添加（１．０気圧）を行った。１．０ｇのｐ－ＴｓＯＨ（１０モル％，５．３ｍｍｏｌ）を加え、８時間撹拌した。この混合物を、セライト（登録商標）を用いてろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。固体を６０ｍｌのＥｔＯＨ中で再結晶した。固体をろ取して減圧乾燥し、１８．８ｇの化合物Ａ１．１を得た。
実施例３
Figure 0007050008000102
 ＬｉＡｌｉＨ４（１．８８ｇ，４９．６３ｍｍｏｌ，１．３当量）とＴＨＦ（２０ｍｌ）とを、不活性雰囲気中で混合した。Ａ１．１（１４．０ｇ）と４０ｍｌのＴＨＦとの混合物を、滴下して加えた。混合物を、反応が終了するまで室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を０～５℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１６．２０ｇ）の水溶液およびＴＨＦ（５０ｍｌ）を滴下して加えることによりクエンチした。沈殿をろ取し、溶媒を減圧下で蒸発させた。固体を１５０ｍｌのＥｔＯＨ中で再結晶させた。固体をろ取して減圧乾燥し、１０．１５ｇのＤ１を得た。
実施例４
Figure 0007050008000103
 ３９．３ｇのＡ１（１０４．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、室温で撹拌した。硫酸（９．２９ｇ，０．９当量）を１０℃で加え、次いで混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水およびＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を分離した。有機層を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーに供し、２８．８ｇのＡ２を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.50 (s, 1H); 3.57 (s, 3H); 1.15 (d, 3H); 1.09 (s, 3H); 0.59 (s, 3H).
実施例５
Figure 0007050008000104
 不活性雰囲気下、２８．６ｇのＡ２（７９．８７ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液を０～５℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３（２２．３４ｇ，１．１当量）を徐々に加えた（発熱反応）。混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物を０～５℃に冷却し、１ＭのＨＣｌ溶液を用いて徐々に加水分解させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、２７．６２ｇのＡ３を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.59 (s, 3H); 1.05 (s, 3H); 1.18 (d, 3H); 2.43 (m, 2H); 3.65 (s, 3H); 3.65 (m, 1H); 5.32 (dd, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.29 (s, 1H); 3.57 (s, 3H); 3.39 (m, 1H); 1.11 (d, 3H); 1.01 (s, 3H); 0.55 (s, 3H).
実施例６
Figure 0007050008000105
 ２７．６２ｇのＡ３（７６．６１ｍｍｏｌ）（１０ｇ）を室温でＤＣＭ（７０ｍｌ）に溶解した。次いで、１０℃未満に維持しながら、トリエチルアミン５０ｍｌ（６．６６当量）、無水酢酸８．８５ｇ（３．３３当量）およびＤＭＡＰ（３．４０ｇ）を加えた。混合物を、反応が完了するまで撹拌した。有機相を減圧下で濃縮し、固体を６０ｍｌのＤＣＭに懸濁し、次いで１ＭのＨＣｌ溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、３２．２９ｇのＡ４を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.58 (s, 3H); 1.04 (s, 3H); 1.16 (d, 3H); 1.99 (s, 3H); 2.41 (m, 2H); 3.63 (s, 3H); 4.71 (m, 1H); 5.31 (dd, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.31 (s, 1H); 3.60 (s, 3H); 2.00 (m, 3H); 1.17 (d, 3H); 0.59 (s, 3H).
実施例７
Figure 0007050008000106
 ２７ｇの化合物Ａ４（６４．５ｍｍｏｌ）を３００ｍｌのＡｃＯＨ中に懸濁し、次いで無水ＣｒＯ３（２７．７３ｇ，４．３０当量）を添加した。この懸濁液を６０℃に加熱した。反応混合物を、反応が完了するまで０．５時間撹拌した。次いで、この混合物を２５０ｍｌの水に注いだところ、沈殿が生じた。有機相を水で洗浄した。この操作を、さらに２回繰り返した。有機相を、油状の残渣が得られるまで濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、１３．０５ｇの純粋なＡ５を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (s, 3H); 1.17 (s, 3H); 1.30 (d, 3H); 1.98 (s, 3H); 3.63 (s, 3H); 4.72 (m, 1H); 5.72 (s, 1H).
実施例８
Figure 0007050008000107
 １１ｇのＡ５（２８．３１ｍｍｏｌ）を６５ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、２．７５ｇの乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２５重量％）を添加した。この反応混合物を７０℃で撹拌しながら、一晩かけて水素添加（４．１気圧）を行った。この混合物を、セライト（登録商標）を用いてろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、１１．０２ｇのＡ６（白色固体）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.97 (s, 3H); 1.00 (s, 3H); 1.15 (d, 3H); 2.00 (s, 3H); 2.46 (m, 2H); 3.63 (s, 3H); 4.68 (m, 1H).
実施例９
Figure 0007050008000108
 不活性雰囲気下、１１．０２ｇのＡ６（２６．３０ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０～５℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３（１．５当量，１０．０ｇ，３９．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた（発熱反応）。混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物を０～５℃に冷却し、次いで１ＭのＨＣｌ水溶液を加えてクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、１１．１６ｇのＡ７を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.66 (s, 3H); 0.89 (s, 3H); 1.20 (d, 3H); 2.00 (s, 3H); 3.62 (s, 3H); 3.92 (m, 1H); 4.72 (m, 1H).
実施例１０
Figure 0007050008000109
３．００ｇのＡ７（７．１３ｍｍｏｌ）を、室温の不活性雰囲気下、攪拌しながらＴＨＦ（３０ｍｌ）とＭｅＯＨ（３０ｍｌ）との混合物に溶解した。ＬｉＯＨ（４Ｍ，３０ｍｌ）を加えた。この溶液を６０℃に加熱した。混合物を、反応が完了するまで（６時間）撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ｐＨが酸性となるまで２ＮのＨＣｌ水溶液を加えてクエンチした。淡黄色の固体である沈殿をろ取して水およびＥｔＯＡｃで洗浄した後、減圧乾燥し、２．５３ｇの化合物Ａ７Ａを得た。
実施例１１
Figure 0007050008000110
不活性雰囲気下、０．３ｇのＡ７（０．７１ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら乾燥ＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解した。この溶液を０～５℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（０．０６ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた（発熱反応）。混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物を０～５℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加えてクエンチした。沈殿をろ取し、ＴＨＦで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、０．１９８ｇのＡ８を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.95 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 11.1, 5.5 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 10.5, 7.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.70 (m, 6H), 1.66 - 1.22 (m, 16H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
実施例１２
Figure 0007050008000111
 ０．０２５ｇのＡ８（０．０７８ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解した。ＣＢｒ４（２．４当量，０．０６２ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルフォスフィン（ＰＰｈ３，２．５当量，０．０５１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を還流下で加熱した。混合物を、反応が完了するまで撹拌した。この混合物を室温に冷却した。残渣をシリカゲルで精製し、０．０５ｇのＡ９を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.93 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.48 (dt, J = 5.9, 2.9 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 9.7, 6.5 Hz, 1H), 1.90 - 1.15 (m, 23H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (ddd, J = 12.6, 9.9, 2.5 Hz, 1H), 0.87 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).
実施例１３
Figure 0007050008000112
 不活性雰囲気下、０．５ｇの６０％ＮａＨ（１２．５ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。３．０ｍｌのＤＭＦに溶解したマロン酸ジエチル（２．０ｇ，１２．４８ｍｍｏｌ）を、滴下して加えた。この溶液を、混合物が透明になるまで加熱攪拌した。この混合物を４０℃に冷却した。３．０ｍｌのＤＭＦに溶解したＡ９（５．１２ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を６０℃に加熱した。水（１５ｍｌ）を加えることで、この混合物をクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を２．８ＭのＫＯＨ水溶液（１０．０ｍｌ）に懸濁した。この溶液を還流下で加熱した。水（１０ｍｌ）を加え、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。水相に２Ｎ ＨＣｌを加えて酸性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジオキサン（５ｍｌ）と１２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）との混合物に懸濁した。この混合物を還流下で２４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を混合し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製し、３．１ｇのＤＣＡを得た。
実施例１４
Figure 0007050008000113
 ０．４２ｇのＢ２．１（０．９２ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解した。水（８ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。４ＭのＬｉＯＨ溶液（２．０ｍｌ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、終夜撹拌した。この混合物を水に注いだ。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて減圧下で蒸発させ、０．３８ｇのＤＣＡを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.94 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 2.41 - 2.11 (m, 2H), 1.99 - 1.71 (m, 7H), 1.67 - 1.04 (m, 19H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz ,3H), 0.92 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
実施例１５
Figure 0007050008000114
 不活性雰囲気下、１０．５ｇのＡ６（２４．０ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＴＨＦ（１３７ｍｌ）に溶解した。この溶液を－４０℃に冷却した。ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３Ｈ（１．１当量，６．６ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた（発熱反応）。混合物を、反応が完了するまで－２０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いでこの混合物を０／５℃に冷却した。固体をろ取し、水で洗浄した後、乾燥させ、１０．５５ｇの化合物Ａ７を得た。
実施例１６
Figure 0007050008000115
 不活性雰囲気下、１．６ｇの６０％ＮａＨ（３９．５ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解した。０．５ｍｌのＤＭＦに溶解したマロン酸ジエチル（６．２ｍｌ，４．０２ｍｍｏｌ）を、滴下して加えた。ステロイド中間体（６．１ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を１．０ｍｌのＤＭＦ中に懸濁し、滴下して加えた。この溶液を６０℃に加熱して攪拌した。水（１５ｍｌ）を加えることで、この混合物をクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製した。
実施例１７
Figure 0007050008000116
 Ａ１１（１．８ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を１０８ｍｌのキシレンに懸濁した。この懸濁液を還流下で加熱した。この混合物を２０／２５℃で徐々に冷却した。水（５４ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２７０ｍｌ）を加えた。水相を１０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌを加えて酸性にした。混合物を攪拌した後、固体をろ取し、水で洗浄した。これを乾燥させることにより、１．０４ｇのデオキシコール酸を得た。
実施例１８
Figure 0007050008000117
 不活性雰囲気下、４．００ｇのＡ５（９．６ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながらＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解した。２０％のＮａＯＨ（４０ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を還流下で加熱した。混合物を、反応が完了するまで（３時間）撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ｐＨが酸性となるまで６ＮのＨＣｌ水溶液を加えてクエンチした。固体である沈殿をろ取して水およびＥｔＯＨで洗浄した後、減圧乾燥し、３．４ｇ（９５％）の化合物Ａ５．１を得た。
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ=0,57 (s, 3H); 0,81 (s, 3H); 1,09 (d, J= 6 Hz, 3H); 3,71 (m, 1H).
実施例１９
Figure 0007050008000118
 不活性雰囲気下、３．０ｇのＡ７（７．１４ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶解した。この溶液を０～５℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（１．１ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた（発熱反応）。混合物を室温で撹拌し、反応が完了するまで還流下で加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１．１ｍｌ）、ＮａＯＨ（２０％）１．１ｍｌおよび水（３．３ｍｌ）の溶液で徐々に加水分解させた。得られた白色固体をろ取し、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、２．３ｇ（９２％）のＡ８を得た。
実施例２０
Figure 0007050008000119
 不活性雰囲気下、０．２ｇのＡ８（０．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６．０ｍｌ）とＡＣＮ（６．０ｍｌ）との混合物に懸濁し、次いでデス・マーチン・ペルヨージナン試薬（０．２４ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）および４－メチルモルホリン４－オキシド（１１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、反応が完了するまで室温で撹拌した。次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１Ｍ，５０ｍｌ）を加えた。水相をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、次いで塩水で洗浄した。固体が得られるまで有機相を濃縮し、０．２５ｇのＡ８．１を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.7 (d, 1H); 9,5 (d, 1H); 3.6 (m, 1H); 3.4 (bs, 1H); 2.3 (qd, J= 9 Hz, 1H).
実施例２１
Figure 0007050008000120
 不活性雰囲気下、２．００ｇのＡ７（４．７６ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながらＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解した。２０％のＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加えた。この溶液を８０℃に加熱した。混合物を、反応が完了するまで（３時間）撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、残った混合物に、ｐＨが酸性となるまで６Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えてクエンチした。固体である沈殿をろ取して水およびＭｅＯＨで洗浄した後、減圧乾燥し、１．４ｇ（８０％）の酸中間体を得た。
９．０ｇの酸化合物中間体（２５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（６．２ｇ，３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．７ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下でＤＣＭ（２５０ｍｌ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１０ｍｌ）を加え、この懸濁液を、反応が完了するまで室温で撹拌した。次いで、有機相を塩水で洗浄した。有機相を、固体が得られるまで濃縮した。固体をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）によって精製し、５．９ｇのＡ８．２を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.9 (bs, 1H); 3.66 (s, 3H); 3.61 (m, 1H); 3.15 (s, 3H); 2.4 (q, J= 9 Hz, 1H).
実施例２２
Figure 0007050008000121
 不活性雰囲気下、２．５ｇのＡ８．２（６．１４ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した。この溶液を０～５℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（０．３６ｇ，９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍｌ）溶液に徐々に加えた（発熱反応）。この混合物を、反応が完了するまで０～５℃で撹拌した。混合物を、水（０．２５ｍｌ）、ＮａＯＨ（２０％）０．２５ｍｌおよび水（０．７５ｍｌ）の溶液で徐々に加水分解させた。得られた白色固体をろ取し、ＴＨＦ（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）によって精製し、８５％のＡ８．２を得た。
実施例２３
Figure 0007050008000122
 不活性雰囲気下、０．２６ｇのＺｎ（４．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に懸濁した。トリメチルクロロシラン（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、還流下で１時間、加熱しながら攪拌した。次いで、０．２ｇのＡ８．１（０．５７ｍｍｏｌ）および０．３ｍｌの臭化酢酸エチル（２．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加えた。反応が完了するまで、混合物を還流下で加熱しながら撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、残った混合物に、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍｌ）を加えてクエンチした。ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）を加えた。有機相を、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、固体をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.35 (dt, J= 9 Hz, J= 3 Hz, 1H); 4.55 (q, J= 7.5 Hz, 2H); 3.35 (m, 1H); 2.7 (dd, J= 17 Hz, J= 9 Hz, 1H); 2.75 (dd, J= 17 Hz, J= 3 Hz, 1H).
実施例２４
Figure 0007050008000123
 不活性雰囲気下、０．４１ｇのＥｔＯＮａ（０．６０ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＥｔＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。この混合物に、マロン酸ジエチル（０．９７ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで加熱し、Ａ９（０．２０ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を９０℃に加熱した。この混合物に水（５ｍｌ）を加えてクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製し、０．１２ｇのＡ１０を得た。
実施例２５
Figure 0007050008000124
 不活性雰囲気下、０．１５ｇの６０％ＮａＨ（３．８７ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。この混合物に、マロン酸ジエチル（０．５９ｍｌ，３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで加熱し、Ａ９（０．４０ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を６０℃に加熱した。この混合物を、２０％のＮａＣｌ溶液（３０ｍｌ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製し、０．７６ｇのＡ１０を得た。
実施例２６
Figure 0007050008000125
 不活性雰囲気下、５．８６ｇの６０％ＮａＨ（１４６．４ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した乾燥ＤＭＦ（７５ｍｌ）に、攪拌しながら溶解した。マロン酸ジエチル（２３．４ｇ，１４６．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この溶液を、混合物が透明になるまで攪拌した。７５．０ｍｌのＤＭＦに溶解したＡ９（１５．１３ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を６０℃に熱した。この混合物を、２０％のＮａＣｌ溶液（１２００ｍｌ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で濃縮し、次いでこの混合物を室温に冷却し、固体が沈殿するまで攪拌した。固体をろ取して乾燥し、２５．３ｇのＡ１１を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.95-3.93 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.04 (m, 25H), 1.00 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
実施例２７
Figure 0007050008000126
 Ａ１１（３．０ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を９０．０ｍｌの２０％ＮａＣｌに懸濁した。この懸濁液を還流下で６０時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した。固体をろ取して乾燥し、２．４８ｇのＤＣＡを得た。
実施例２８
Figure 0007050008000127
 Ａ１１（０．３ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）をＮａＨ２ＰＯ３の水溶液（ｐＨ４．５５）９．０ｍｌに懸濁した。この懸濁液を還流下で７０時間加熱した。この混合物を室温に冷却した。固体をろ取して乾燥し、０．２２ｇのＤＣＡを得た。
実施例２９
Figure 0007050008000128
 Ａ１１（０．３ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を、圧力容器中の９．０ｍｌの水に懸濁し、閉鎖した。この懸濁液を還流下で８０時間加熱した。この混合物を室温に冷却した。固体をろ取して乾燥し、０．２３ｇのＤＣＡを得た。
実施例３０
Figure 0007050008000129
 ０．０５ｇのＡ８（０．１４ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＡＣＮ（１ｍｌ）に溶解し、この混合物を０℃に冷却した。ＰＰｈ３Ｂｒ２（０．１０５ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍｌ）溶液を、滴下して加えた。混合物を、反応が完了するまで撹拌した。この混合物を室温に冷却した。残渣をシリカゲルで精製し、０．０４ｇのＡ９を得た。
実施例３１
Figure 0007050008000130
 不活性雰囲気下、０．０５ｇのＡ８（０．１４ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、－４０℃に冷却した。ＴＰＰ（０．０７７ｇ，１．７５当量）のＤＣＭ（８ｍｌ）溶液０．４ｍｌを、滴下して加えた。Ｂｒ２（０．０４ｇ，１．７５当量）のＤＣＭ（８ｍｌ）溶液０．４ｍｌを、滴下して加えた。混合物を、反応が完了するまで撹拌した。この混合物を室温に戻した。残渣をシリカゲルで精製し、０．０５ｇのＡ９を得た。
実施例３２
Figure 0007050008000131
 ０．０５ｇのＡ８（０．１４ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＡＣＮ（１ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＰＰｈ３Ｂｒ２（０．１０５ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍｌ）溶液を、滴下して加えた。混合物を、反応が完了するまで撹拌した。この混合物を室温まで温めた。残渣をシリカゲルで精製し、０．０４ｇのＡ９を得た。
実施例３３
Figure 0007050008000132
 ５．０ｇのＡ１０（１０．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、室温で撹拌した。４ＭのＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加え、混合物を撹拌した。有機溶媒を減圧下で濃縮した。水（３０ｍｌ）を滴下して加え、固体を得た。水相をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で洗浄した。水相を２Ｎ ＨＣｌで、（ｐＨ１まで）酸性化した。混合物を室温で撹拌し、固体を得た。固体をろ取して乾燥し、３．５ｇのＡ１１を得た。
実施例３４
Figure 0007050008000133
 ５．０ｇのＡ１０（１０．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、室温で撹拌した。４ＭのＬｉＯＨ（４０ｍｌ）を加え、この混合物を、反応が完了するまで４０℃で撹拌した。有機溶媒を、減圧下で濃縮した。水（５００ｍｌ）およびＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加えた。水相を分離し、２Ｎ ＨＣｌで（ｐＨ１まで）酸性化した。混合物を室温で撹拌し、固体を得た。固体をろ取して乾燥し、４．３ｇのＡ１１を得た。
実施例３５
Figure 0007050008000134
 ０．０５ｇのＡ８（０．１４ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、この混合物を０℃に冷却した。ＴｓＣｌ（０．０５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０３ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、反応が完了するまで撹拌した。この混合物を室温に戻した。残渣をシリカゲルで精製し、０．０４ｇのＡ９．２を得た。
本発明の実施形態
Ａ．デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
Ｉ）一般式ＳＭ：
Figure 0007050008000135
 の化合物を提供する工程、
ＩＩ）一般式ＳＭの化合物を還元して一般式ＩＮＴ １：
Figure 0007050008000136
 の中間体を得る工程、
ＩＩＩ）一般式ＩＮＴ １の中間体を一般式ＩＮＴ ２：
Figure 0007050008000137
 の中間体に変換する工程、
ＩＶａ）一般式ＩＮＴ ２の中間体を還元して一般式ＩＮＴ ３：
Figure 0007050008000138
 の中間体とし、次いで一般式ＩＮＴ ３の中間体を一般式ＩＮＴ Ｂ：
Figure 0007050008000139
 の中間体に変換する工程
または
ＩＶｂ）一般式ＩＮＴ ２の中間体を一般式ＩＮＴ Ｂ：
Figure 0007050008000140
 の中間体に変換する工程、
Ｖ）一般式ＩＮＴ Ｂの中間体をデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
Figure 0007050008000141
 に変換する工程、および
ＶＩ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２－ＣＨ２ＸまたはＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＯであり；
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｐがアルコール保護基であり；
Ｒ３がＰまたはＲ２であり；かつ
Ｘがハロゲン原子である
方法。
Ｂ．ｉ）一般式ＳＭ－ａ：
Figure 0007050008000142
 の化合物を提供する工程、
ｉｉ）一般式ＳＭ－ａの化合物を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ１：
Figure 0007050008000143
 の中間体を得る工程、
ｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ１の中間体を一般式Ｉｎｔ Ａ２：
Figure 0007050008000144
 の中間体に変換する工程、
ｉｖ）一般式Ｉｎｔ Ａ２の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ３：
Figure 0007050008000145
 の中間体とする工程、
ｖ）一般式Ｉｎｔ Ａ３の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ Ａ５：
Figure 0007050008000146
 の中間体とする工程、
ｖｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ５の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ６：
Figure 0007050008000147
 の中間体とする工程、
ｖｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ６の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ７：
Figure 0007050008000148
 の中間体とする工程、
ｖｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ７の化合物を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ８：
Figure 0007050008000149
 の中間体とする工程、
ｉｘ）一般式Ｉｎｔ Ａ８の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
Figure 0007050008000150
 を得る工程、および
ｘ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３がＨ、Ｒ２またはアルコール保護基である、
実施形態Ａの方法。
Ｃ．Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択される、実施形態ＡまたはＢの方法。
Ｄ．Ｒ２がメチルまたはエチルである、実施形態Ｃの方法。
Ｅ．Ｒ２がメチルである、実施形態Ｄの方法。
Ｆ．Ｒ３が、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ、ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ、ＣＯＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、４－メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、２－ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、メトキシメチルアセタール（ＭＯＭ）、２－メトキシエトキシ－メチルエーテル（ＭＥＭ）、エトキシエチルアセタール（ＥＥ）、メトキシプロピルアセタール（ＭＯＰ）、ベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）、テトラヒドロピラニルアセタール（ＴＨＰ）、炭酸２，２，２－トリクロロ－エチル（Ｔｒｏｃ）、メチルエーテル、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリフェニルメチル（ｔｒｉｔｙｌ、Ｔｒ）およびトシル（Ｔｓ）からなる群から選択される、先行する実施形態のいずれかの方法。
Ｇ．Ｒ３が、Ａｃ、ＴＢＤＭＳおよびＴｓからなる群から選択される、実施形態Ｆの方法。
Ｈ．Ｒ３がＡｃである、実施形態Ｇの方法。
Ｉ．Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＡｃである、実施形態ＡまたはＢの方法。
Ｊ．Ｒ３がＲ２であり、Ｒ２が実施形態Ｂ～Ｄのいずれかで定義された通りである、実施形態Ｊの方法。
Ｋ．デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
Ｉ）一般式ＩＮＴ ３：
Figure 0007050008000151
 の化合物を提供する工程、
ＩＩ）一般式ＩＮＴ ３の中間体を一般式ＩＮＴ Ｂ：
Figure 0007050008000152
 の中間体に変換する工程、
ＩＩＩ）一般式ＩＮＴ Ｂの中間体をデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
Figure 0007050008000153
 に変換する工程、および
ＩＶ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２－ＣＨ２ＸまたはＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＯであり；
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｐがアルコール保護基であり；
Ｒ３がＰまたはＲ２であり；かつ
Ｘがハロゲン原子である
方法。
Ｌ．ＩＮＴ ３が、実施形態Ａの工程ＩＶａ）に定義されるようにしてＩＮＴ ２から供給される、実施形態Ｋの方法。
Ｍ．ＩＮＴ ２が、実施形態Ａの工程ＩＩＩ）に定義されるようにしてＩＮＴ １から供給される、実施形態Ｌの方法。
Ｍ．ＩＮＴ １が、実施形態Ａの工程ＩＩ）に定義されるようにしてＳＭから得られる、実施形態Ｍの方法。
Ｏ．ｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ３：
Figure 0007050008000154
 の化合物を提供する工程、
ｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ３の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ Ａ５：
Figure 0007050008000155
 の中間体とする工程、
ｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ５の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ６：
Figure 0007050008000156
 の中間体とする工程、
ｉｖ）一般式Ｉｎｔ Ａ６の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ７：
Figure 0007050008000157
 の中間体とする工程、
ｖ）一般式Ｉｎｔ Ａ７の化合物を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ８：
Figure 0007050008000158
 の中間体とする工程、
ｖｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ８の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
Figure 0007050008000159
 を得る工程、および
ｖｉｉ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３がＨ、Ｒ２またはアルコール保護基である、
実施形態Ｋの方法。
Ｐ．ＩＮＴ Ａ３が、実施形態Ｂの工程ｉｖ）に定義されるようにしてＩＮＴ Ａ２から供給される、実施形態Ｏの方法。
Ｑ．ＩＮＴ Ａ２が、実施形態Ｂの工程ｉｉｉ）に定義されるようにしてＩＮＴ Ａ１から供給される、実施形態Ｐの方法。
Ｒ．ＩＮＴ Ａ１が、実施形態Ｂの工程ｉｉ）に定義されるようにしてＳＭ－ａから供給される、実施形態Ｑの方法。
Ｓ．Ｒ２およびＲ３が、実施形態Ｂ～Ｊのいずれかで定義された通りである、実施形態Ｋ～Ｒのいずれかの方法。
Ｔ．一般式Ｉ：
Figure 0007050008000160
 の化合物であって、
Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２－ＣＨ２ＸまたはＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＯであり；
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｐがアルコール保護基であり；
Ｘがハロゲン原子であり；
Figure 0007050008000161
が、Ｃ－Ｃ結合またはＣ＝Ｃ結合であり；
Figure 0007050008000162
が、＝Ｏまたは
Figure 0007050008000163
であり、Ｒ３がＰまたはＲ２であり；
ＯＲ４がＯＨであるか、またはＲ４がＡ環のＣ３炭素であり；かつ
式Ｉが、
Figure 0007050008000164
Figure 0007050008000165
 のいずれでもない
化合物。
Ｔ１．Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２－ＣＨ２Ｘであり；
Ｐが、ＡｃでもＰｖでもないアルコール保護基であり；
式Ｉが、
Figure 0007050008000166
 （式中、ＲはＨまたはＭｅである）
Figure 0007050008000167
 （式中、ＲはＨまたはＭｅである）
Figure 0007050008000168
Figure 0007050008000169
 のいずれでもない、
実施形態Ｔの化合物。
Ｕ．一般式ＳＭ：
Figure 0007050008000170
 を有し、
Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２－ＣＨ２Ｘであり；
Ｒ２が、ＣＨ３ではない、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｐが、Ａｃではないアルコール保護基であり；かつ
Ｘがハロゲン原子である、
実施形態ＴまたはＴ１の化合物。
Ｖ．一般式ＩＮＴ １：
Figure 0007050008000171
 を有し、
Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２－ＣＨ２ＸまたはＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＯであり；
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｐがアルコール保護基であり；
Ｒ３がＰまたはＲ２であり；かつ
Ｘがハロゲン原子である、
実施形態ＴまたはＴ１の化合物。
Ｗ．一般式ＩＮＴ ２：
Figure 0007050008000172
 を有し、
Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２－ＣＨ２Ｘであり；
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｐがアルコール保護基であり；かつ
Ｘがハロゲン原子である、
実施形態ＴまたはＴ１の化合物。
Ｘ．一般式ＩＮＴ ３：
Figure 0007050008000173
 を有し、
Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２－ＣＨ２Ｘであり；
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｐがアルコール保護基であり；
Ｒ３がＰまたはＲ２であり；
かつ Ｘがハロゲン原子である、
実施形態ＴまたはＴ１の化合物。
Ｙ．Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２Ｘであり、
Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｐがアルコール保護基であり；
Ｒ３がＰまたはＲ２であり；かつ
Ｘがハロゲン原子である、
実施形態Ｕ～Ｘのいずれかの化合物。
Ｚ．Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択される、実施形態Ｕ～Ｙのいずれかの化合物。
ＡＡ．Ｒ２がメチルまたはエチルである、実施形態Ｚの化合物。
ＡＢ．Ｒ２がメチルである、実施形態ＡＡの化合物。
ＡＣ．Ｒ２がエチルである、実施形態ＡＡの化合物。
ＡＤ．Ｒ２がＨである、実施形態Ｕ～Ｙのいずれかの化合物。
ＡＥ．ＸがＣｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される、実施形態Ｙ～Ｕのいずれかの化合物。
ＡＦ．ＸがＢｒである、実施形態ＡＥの化合物。
ＡＧ．Ｐが、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ、ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ、ＣＯＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、４－メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、２－ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、メトキシメチルアセタール（ＭＯＭ）、２－メトキシエトキシ－メチルエーテル（ＭＥＭ）、エトキシエチルアセタール（ＥＥ）、メトキシプロピルアセタール（ＭＯＰ）、ベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）、テトラヒドロピラニルアセタール（ＴＨＰ）、炭酸２，２，２－トリクロロ－エチル（Ｔｒｏｃ）、メチルエーテル、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリフェニルメチル（ｔｒｉｔｙｌ、Ｔｒ）およびトシル（Ｔｓ）からなる群から選択される、実施形態Ｕ～Ｙのいずれかの化合物。
ＡＨ．Ｐが、Ａｃ、ＴＢＤＭＳおよびＴｓからなる群から選択される、実施形態ＡＧの化合物。
ＡＩ．Ｒ３がＨである、実施形態Ｕ～ＡＨのいずれかの化合物。
ＡＪ．Ｒ３がＲ２であり、Ｒ２が実施形態Ｚ～ＡＣのいずれかで定義された通りである、実施形態Ｕ～ＡＨのいずれかの化合物。
ＡＫ．Ｒ３がＰであり、Ｐが実施形態ＡＧまたはＡＨで定義された通りである、実施形態Ｕ～ＡＨのいずれかの化合物。
ＡＬ．Ｒ３がＡｃである、実施形態ＡＫの化合物。
ＡＭ．一般式Ｉ：
Figure 0007050008000174
 （式中、
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２－ＣＨ２ＸまたはＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＯであり；
Ｒ２はＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｐはアルコール保護基であり；
Ｘはハロゲン原子であり；
Figure 0007050008000175
は、Ｃ－Ｃ結合またはＣ＝Ｃ結合であり；
Figure 0007050008000176
は、＝Ｏまたは
Figure 0007050008000177
であり、Ｒ３はＰまたはＲ２であり；かつ
ＯＲ４がＯＨであるか、またはＲ４がＡ環のＣ３炭素である）
の化合物の、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、コール酸、グリココール酸、タウロコール酸またはこれらの薬学的に許容される塩を調製するための使用。
ＡＮ．一般式Ｉの化合物が、実施形態Ｕ～ＡＬのいずれかで定義された通りである、実施形態ＡＭの使用。

Claims (19)

  1. デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
    ｉ）一般式ＳＭ－ａ：
    Figure 0007050008000178
     の化合物を提供する工程、
    ｉｉ）一般式ＳＭ－ａの化合物を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ１：
    Figure 0007050008000179
     の中間体を得る工程、
    ｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ１の中間体を一般式Ｉｎｔ Ａ２：
    Figure 0007050008000180
     の中間体に変換する工程、
    ｉｖ）一般式Ｉｎｔ Ａ２の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ３：
    Figure 0007050008000181
     の中間体とする工程、
    ｖ）一般式Ｉｎｔ Ａ３の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ Ａ５：
    Figure 0007050008000182
     の中間体とする工程、
    ｖｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ５の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ６：
    Figure 0007050008000183
     の中間体とする工程、
    ｖｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ６の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ７：
    Figure 0007050008000184
     の中間体とする工程、
    ｖｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ７の化合物を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ８：
    Figure 0007050008000185
     の中間体とする工程、または一般式Ｉｎｔ Ａ７の中間体の炭素鎖を伸長することによって一般式Ｉｎｔ Ｂ２：
    Figure 0007050008000186
     （一般式Ｉｎｔ Ｂ２中、
    Ｒ ２ が直鎖または分岐鎖のＣ １ －Ｃ ６ アルキル基である）
    の中間体とする工程、
    ｉｘ）一般式Ｉｎｔ Ａ８の化合物の炭素鎖を伸長させるか、一般式Ｉｎｔ Ｂ２の中間体を変換してデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
    Figure 0007050008000187
     を得る工程、および
    ｘ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
    を含み、式中、
    Ｒ ２ がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ １ －Ｃ ６ アルキル基であり；
    Ｒ ３ がＨ、Ｒ ２ またはアルコール保護基である、
    方法。
  2. Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ３が、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ、ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ、ＣＯＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、４－メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、２－ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、メトキシメチルアセタール（ＭＯＭ）、２－メトキシエトキシ－メチルエーテル（ＭＥＭ）、エトキシエチルアセタール（ＥＥ）、メトキシプロピルアセタール（ＭＯＰ）、ベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）、テトラヒドロピラニルアセタール（ＴＨＰ）、炭酸２，２，２－トリクロロ－エチル（Ｔｒｏｃ）、メチルエーテル、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリフェニルメチル（ｔｒｉｔｙｌ、Ｔｒ）およびトシル（Ｔｓ）からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
  4. 酸化剤で酸化することにより、一般式Ｉｎｔ Ａ１の中間体を変換して一般式Ｉｎｔ Ａ２の中間体を得る、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
  5. 強酸により、一般式Ｉｎｔ Ａ１の中間体を変換して一般式Ｉｎｔ Ａ２の中間体を得る、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
  6. 酸化剤が、ＣｒＯ ３ であり、強酸が、Ｈ ２ ＳＯ ４ である、請求項４または５に記載の方法。
  7. デオキシコール酸（ＤＣＡ）またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
    ｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ３：
    Figure 0007050008000188
     の化合物を提供する工程、
    ｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ３の中間体を酸化させて一般式Ｉｎｔ Ａ５：
    Figure 0007050008000189
     の中間体とする工程、
    ｉｉｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ５の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ６：
    Figure 0007050008000190
     の中間体とする工程、
    ｉｖ）一般式Ｉｎｔ Ａ６の中間体を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ７：
    Figure 0007050008000191
     の中間体とする工程、
    ｖ）一般式Ｉｎｔ Ａ７の化合物を還元して一般式Ｉｎｔ Ａ８：
    Figure 0007050008000192
     の中間体とする工程、または一般式Ｉｎｔ Ａ７の中間体の炭素鎖を伸長することによって一般式Ｉｎｔ Ｂ２：
    Figure 0007050008000193
     （一般式Ｉｎｔ Ｂ２中、
    Ｒ ２ が直鎖または分岐鎖のＣ １ －Ｃ ６ アルキル基である）
    の中間体とする工程、
    ｖｉ）一般式Ｉｎｔ Ａ８の化合物の炭素鎖を伸長させるか、一般式Ｉｎｔ Ｂ２の中間体を変換してデオキシコール酸（ＤＣＡ）：
    Figure 0007050008000194
     を得る工程、および
    ｖｉｉ）任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
    を含み、式中、
    Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ３がＨ、Ｒ２またはアルコール保護基である、
    方法。
  8. Ｒ２およびＲ３が、請求項２または３で定義された通りである、
    請求項７に記載の方法。
  9. 請求項１～８のいずれかに記載の方法であって、
    一般式Ｉｎｔ Ａ８の中間体の炭素鎖を伸長させてＤＣＡを得る工程において、
    ｉｘ－ａ）一般式Ｉｎｔ Ａ８の化合物をハロゲン化して一般式Ｉｎｔ Ａ９：
    Figure 0007050008000195
     の中間体とする工程、および
    ｉｘ－ｂ）一般式Ｉｎｔ Ａ９の化合物の炭素鎖を伸長してＤＣＡを得る工程を含み、
    式中、
    Ｘが、ハロゲンである、
    方法。
  10. 一般式Ｉｎｔ Ａ９の中間体の炭素鎖を伸長してＤＣＡを得る工程において、塩基存在下で一般式Ｉｎｔ Ａ９をマロン酸エステルによって処理した後、酸性化する
    工程を含む、請求項９に記載の方法。
  11. 一般式Ｉｎｔ Ａ９の中間体の炭素鎖を伸長してＤＣＡを得る工程において、さらに、
    ｉｘ－ｂ‘）一般式Ｉｎｔ Ａ９の化合物を変換してＡ１１：
    Figure 0007050008000196
     を得る工程、および
    ｉｘ－ｂ‘‘）Ａ１１の脱炭酸によりＤＣＡを得る工程を含む、請求項９に記載の方法。
  12. 請求項１～８のいずれかに記載の方法であって、
    一般式Ｉｎｔ Ａ８の中間体の炭素鎖を伸長してＤＣＡを得る工程において、
    ｉｘ－ｃ）一般式Ｉｎｔ Ａ８化合物を酸化して一般式Ｉｎｔ Ｂ１：
    Figure 0007050008000197
     の中間体とする工程、
    ｉｘ－ｄ）一般式Ｉｎｔ Ｂ１の化合物の炭素鎖を伸長して一般式Ｉｎｔ Ｂ２：
    Figure 0007050008000198
     の中間体とする工程、および
    ｉｘ－e）一般式Ｉｎｔ Ｂ２の化合物を変換してＤＣＡを得る工程を含み、
    式中、
    Ｒ ２ が直鎖または分岐鎖のＣ １ －Ｃ ６ アルキル基である、
    方法。
  13. 一般式Ｉ：
    Figure 0007050008000199
     の化合物であって、
    Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２－ＣＨ２Ｘであり；
    Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
    Ｐが、ＡｃでもＰｖでもないアルコール保護基であり；
    Ｘがハロゲン原子であり；
    Figure 0007050008000200
    が、Ｃ－Ｃ結合またはＣ＝Ｃ結合であり；
    Figure 0007050008000201
    が、＝Ｏまたは
    Figure 0007050008000202
    であり、Ｒ３がＰまたはＲ２であり；
    ＯＲ４がＯＨであるか、またはＲ４がＡ環のＣ３炭素であり；かつ
    式Ｉが、
    Figure 0007050008000203
     （式中、ＲはＨまたはＭｅである）
    Figure 0007050008000204
     （式中、ＲはＨまたはＭｅである）
    Figure 0007050008000205
     のいずれでもない、
    化合物。
  14. 一般式ＳＭ：
    Figure 0007050008000206
     を有し、
    Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２－ＣＨ２Ｘであり；
    Ｒ２が、ＣＨ３ではない、直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
    Ｐがアルコール保護基であり；かつ
    Ｘがハロゲン原子である、
    請求項１３に記載の化合物。
  15. 一般式ＩＮＴ １：
    Figure 0007050008000207
     を有し、
    Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２－ＣＨ２Ｘであり；
    Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
    Ｐがアルコール保護基であり；
    Ｒ３がＰまたはＲ２であり；かつ
    Ｘがハロゲン原子である、
    請求項１３に記載の化合物。
  16. 一般式ＩＮＴ ２：
    Figure 0007050008000208
     を有し、
    Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２－ＣＨ２Ｘであり；
    Ｒ２ が直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
    Ｐがアルコール保護基であり；かつ
    Ｘがハロゲン原子である、
    請求項１３に記載の化合物。
  17. 一般式ＩＮＴ ３：
    Figure 0007050008000209
     を有し、
    Ｒ１が、ＣＯＯＲ２、ＣＨ２ＯＰ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２ＯＰまたはＣＨ２－ＣＨ２Ｘであり；
    Ｒ２がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
    Ｐがアルコール保護基であり；
    Ｒ３がＰまたはＲ２であり；かつ
    Ｘがハロゲン原子である、
    請求項１３に記載の化合物。
  18. Ｐが、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ、ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、４－メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、２－ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、メトキシメチルアセタール（ＭＯＭ）、２－メトキシエトキシ－メチルエーテル（ＭＥＭ）、エトキシエチルアセタール（ＥＥ）、メトキシプロピルアセタール（ＭＯＰ）、ベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）、テトラヒドロピラニルアセタール（ＴＨＰ）、炭酸２，２，２－トリクロロ－エチル（Ｔｒｏｃ）、メチルエーテル、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、メチルチオメチルエーテル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリフェニルメチル（ｔｒｉｔｙｌ、Ｔｒ）およびトシル（Ｔｓ）からなる群から選択される、請求項１４～１７のいずれかに記載の化合物。
  19. 請求項１３～１８いずれかに記載の化合物の、一般式ＩＩ：
    Figure 0007050008000210
     （式中、
    Ｒ１は、ＯＨであり；
    Ｒ ２ は、Ｈであり；
    Ｒ ３ はＯＨである）の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するための使用。
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