KR102527103B1 - 디옥시콜린산 제조방법 및 디옥시콜린산의 제조에 유용한 중간물 - Google Patents

디옥시콜린산 제조방법 및 디옥시콜린산의 제조에 유용한 중간물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 디옥시콜린산(Deoxycholic acid; DCA) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 새롭고 개선된 방법, 및 DCA 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 데 유용한 새로운 중간물에 관한 것이다. 개시 화합물은 식물 유래의 스테로이드(steroids), 스테롤(sterols) 또는 식물성 발효 피토스테롤(phytosterols)이다.

Description

디옥시콜린산 제조방법 및 디옥시콜린산의 제조에 유용한 중간물
본 발명은 디옥시콜린산(Deoxycholic acid; DCA) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 새롭고 개선된 방법, 및 DCA 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 데 유용한 새로운 중간물에 관한 것이다.
디옥시콜린산(DCA)은 약물 화합물로 알려져 있다. DCA의 CAS 번호는 [83-44-3]이며, 또한 디옥시콜레이트(deoxycholate), 콜란산(cholanic acid) 및 3α,12β-다이하이드록시-5β-콜라네이트(3α,12β-dihydroxy-5β-cholanate)로 알려져 있다. 순수한 DCA는 흰색에서 미색의 결정성 분말이다.
DCA는 장내 박테리아의 대사 부산물인 2차 담즙산 중 하나이다.
DCA는 발견된 이후로 다양한 인간 의학 분야에서 사용되고 있다. DCA는 인체에서 소장에서의 흡수를 위해 지방 유화(emulsification)에 사용된다. 또한, DCA를 부 지방(submental fat)에 주입하면 지방 세포를 파괴하는데 도움을 준다. DCA는 미국 식품 의약품 안전청(Food and Drug Administration; FDA)으로부터 턱 아래의 중등도 내지 중증 지방을 감소시키기 위한 성분으로 승인되었으며, 키벨라(Kybella)라는 상표로 출시되었다. Kybella®는 키테라(Kythera Biopharmaceuticals)에서 생산된다.
DCA 지방-감소 특성이 기재된 최근 특허 출원은 WO 2005/117900, WO 2005/112942, US 2005/0261258, US 2005/0267080, US 2006/127468 및 US 2006/0154906를 들 수 있다.
담즙산은 젖소 및 양과 같은 동물 사체로부터 쉽게 얻을 수 있기 때문에, 담즙산을 포함하는 약제학적 제제(Pharmaceutical preparations)는 상업적으로 저렴한 비용으로 이용 가능하다.
하지만, 동물 공급원(animal sources)으로부터 얻은 담즙산은 프리온과 같은 병원균, 또는 독소와 같은 다른 유해 물질을 포함한다.
일반적으로 동물 공급원으로부터 얻은 담즙산은 불순물을 제거하기 위하여 정제된다. 실제로 그러한 정제된 조성물은 담즙산 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 상업적으로 이용 가능한 동물 유래의 DCA 조성물은 케노디옥시콜산(chenodeoxycholic acid) 및 콜산(cholic acid)을 포함할 수 있다.
따라서, 상기 언급된 동물 유래 담즙산과 관련된 문제를 제거하기 위하여 합성된 또는 식물 공급원(plant sources)으로부터 얻은 DCA를 포함하는 담즙산에 대한 관심이 최근 증가하였다.
그러므로, 개시 화합물로 스테로이드(steroids), 스테롤(sterols) 또는 식물성 발효 피토스테롤(phytosterols)를 이용하면서 DCA를 포함하는 담즙산을 제조하기 위한 새롭고 효율적인 합성 방법이 필요하다.
미코박테리움(Mycobacterium) 균주의 발효로 얻은 피토스테롤에서 시작되는 DCA 제조 방법이 알려져 있다. 예를 들어, WO 2008/157635 및 WO 2013/044119은 9-하이드록시-4-안드로스텐-3,17-다이온(9-hydroxy-4-androstene-3,17-dione)으로부터의 DCA 합성방법을 개시한다:
Figure 112020053261003-pct00255
Figure 112020053261003-pct00256
하지만, 이러한 방법은 적어도 11 단계 이상의 추가적인 정제(purifications) 단계를 포함한다. 게다가, 탄소 사슬(at position 17)은 정의된 입체화학(stereochemistry) 없이 생성된다. 따라서, 이러한 방법은 전체 수율이 낮아 산업적 관점에서 볼 때 매력적이지 않다.
WO 2008/157635 및 WO 2012/047495는 코르티손(cortisone) 및 하이드로코르티손(hydrocortisone)으로부터의 DCA 제조를 개시한다. 하지만, 이러한 방법은 다수의 개별 단계를 포함할뿐만 아니라, 코르티손 및 하이드로코르티손은 다소 비싼 개시 물질이다.
상기 내용으로부터 알 수 있듯이, 우수한 수율, 고순도 및 개시 화합물이 식물성 유래인 DCA를 제조하기 위한 합성 경로가 여전히 요구된다. 게다가, 종래 기술에 기재된 것보다 더 간단하고 개시 화합물이 식물성 유래인 DCA를 제조하기 위한 합성 경로 또한 여전히 요구된다.
일 양태에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 디옥시콜린산(Deoxycholic acid; DCA) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법에 관한 것이다:
I) 일반식 SM으로 표시되는 화합물을 제공(providing)하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00003
II) 일반식 SM으로 표시되는 화합물을 환원(reducing)시켜 일반식 INT 1로 표시되는 중간물을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00004
III) 일반식 INT 1로 표시되는 중간물을 일반식 INT 2로 표시되는 중간물로 전환(converting)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00005
IVa) 일반식 INT 2로 표시되는 중간물을 일반식 INT 3로 표시되는 중간물로 환원시키고, 및
Figure 112019001383560-pct00006
일반식 INT 3로 표시되는 중간물을 일반식 INT B로 표시되는 중간물로 전환시키는 단계; 또는
Figure 112019001383560-pct00007
IVb) 일반식 INT 2로 표시되는 중간물을 일반식 INT B로 표시되는 중간물로 전환시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00008
V) 일반식 INT B로 표시되는 중간물을 디옥시콜린산(DCA)으로 전환시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00009
VI) 추가적으로 디옥시콜린산을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계,
상기
R1은 COOR2, CH2OH, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP, 또는 CH2-CH2X 또는 CH2-CH2-CHO이고;
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
P는 알코올 보호기이고;
R3은 P 또는 R2이고; 및
X는 할로겐 원자이다.
일 구현예에서는 단계 IVa)가 수행되고, 단계 IVb)는 수행되지 않는다. 다른 구현예에서는 단계 IVb)가 수행되고, 단계 IVa)는 수행되지 않는다.
다른 양태에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 디옥시콜린산(DCA) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법에 관한 것이다:
I) 일반식 INT 3로 표시되는 화합물을 제공(providing)하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00010
II) 일반식 INT 3로 표시되는 중간물을 일반식 INT B로 표시되는 중간물로 전환(converting)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00011
III) 일반식 INT B로 표시되는 중간물을 디옥시콜린산(DCA)으로 전환시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00012
IV) 추가적으로 디옥시콜린산을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계,
상기
R1은 COOR2, CH2OH, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP, 또는 CH2-CH2X 또는 CH2-CH2-CHO이고;
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
P는 알코올 보호기이고;
R3은 P 또는 R2이고; 및
X는 할로겐 원자이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 일반식 I로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
Figure 112019001383560-pct00013
상기
R1은 COOR2, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP 또는 CH2-CH2X이고;
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
P는 알코올 보호기이고, 단 P는 Ac 또는 Pv가 아니며;
X는 할로겐 원자이고;
Figure 112019001383560-pct00014
는 C-C 결합 또는 C=C 결합이고;
Figure 112020053261003-pct00015
는 =O 또는 R3는 P 또는 R2인
Figure 112020053261003-pct00257
이고;
OR4는 OH 또는 R4는 A 고리 내의 C3 탄소이고; 및
단, 일반식 I은
Figure 112019001383560-pct00017
(상기 R은 H 또는 Me이고),
Figure 112019001383560-pct00018
(상기 R은 H 또는 Me이고),
Figure 112019001383560-pct00019
,
Figure 112019001383560-pct00020
, 또는
Figure 112019001383560-pct00021
이 아니다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 일반식 I로 표시되는 화합물의 용도에 관한 것이다.
Figure 112019001383560-pct00022
상기
R1은 COOR2, CH2OH, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP, CH2-CH2X 또는 CH2-CH2-CHO이고;
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
P는 알코올 보호기이고;
X는 할로겐 원자이고;
Figure 112019001383560-pct00023
는 C-C 결합 또는 C=C 결합이고;
Figure 112020053261003-pct00024
는 =O 또는 R3는 P 또는 R2인
Figure 112020053261003-pct00258
이고; 및
OR4는 OH 또는 R4는 A 고리 내의 C3 탄소이고;
일반식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 것으로:
Figure 112019001383560-pct00026
상기
R1은 OH, NHCH2CH2SO3H 또는 NHCH2COOH이고;
R2 및 R3는 H 또는 OH이다.
Figure 112019001383560-pct00027
II) 일반식 SM으로 표시되는 화합물을 환원(reducing)시켜 일반식 INT 1로 표시되는 중간물을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00028
III) 일반식 INT 1로 표시되는 중간물을 일반식 INT 2로 표시되는 중간물로 전환(converting)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00029
IVa) 일반식 INT 2로 표시되는 중간물을 일반식 INT 3로 표시되는 중간물로 환원시키고, 및
Figure 112019001383560-pct00030
일반식 INT 3로 표시되는 중간물을 일반식 INT B로 표시되는 중간물로 전환시키는 단계; 또는
Figure 112019001383560-pct00031
IVb) 일반식 INT 2로 표시되는 중간물을 일반식 INT B로 표시되는 중간물로 전환시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00032
V) 일반식 INT B로 표시되는 중간물을 디옥시콜린산(DCA)으로 전환시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00033
VI) 추가적으로 디옥시콜린산을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계,
상기
R1은 COOR2, CH2OH, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP, 또는 CH2-CH2X 또는 CH2-CH2-CHO이고;
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
P는 알코올 보호기이고;
R3은 P 또는 R2이고; 및
X는 할로겐 원자이다.
일 구현예에서는 단계 IVa)가 수행되고, 단계 IVb)는 수행되지 않는다. 다른 구현예에서는 단계 IVb)가 수행되고, 단계 IVa)는 수행되지 않는다.
다른 양태에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 디옥시콜린산(DCA) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법에 관한 것이다:
I) 일반식 INT 3로 표시되는 화합물을 제공(providing)하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00034
II) 일반식 INT 3로 표시되는 중간물을 일반식 INT B로 표시되는 중간물로 전환(converting)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00035
III) 일반식 INT B로 표시되는 중간물을 디옥시콜린산(DCA)으로 전환시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00036
IV) 추가적으로 디옥시콜린산을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계,
상기
R1은 COOR2, CH2OH, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP, 또는 CH2-CH2X 또는 CH2-CH2-CHO이고;
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
P는 알코올 보호기이고;
R3은 P 또는 R2이고; 및
X는 할로겐 원자이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 일반식 I로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
Figure 112019001383560-pct00037
상기
R1은 COOR2, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP 또는 CH2-CH2X이고;
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
P는 알코올 보호기이고, 단 P는 Ac 또는 Pv가 아니며;
X는 할로겐 원자이고;
Figure 112019001383560-pct00038
는 C-C 결합 또는 C=C 결합이고;
Figure 112020053261003-pct00039
는 =O 또는 R3는 P 또는 R2인
Figure 112020053261003-pct00259
이고;
OR4는 OH 또는 R4는 A 고리 내의 C3 탄소이고; 및
단, 일반식 I은
Figure 112019001383560-pct00041
(상기 R은 H 또는 Me이고),
Figure 112019001383560-pct00042
(상기 R은 H 또는 Me이고),
Figure 112019001383560-pct00043
,
Figure 112019001383560-pct00044
, 또는
Figure 112019001383560-pct00045
이 아니다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 일반식 I로 표시되는 화합물의 용도에 관한 것이다.
Figure 112019001383560-pct00046
상기
R1은 COOR2, CH2OH, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP, CH2-CH2X 또는 CH2-CH2-CHO이고;
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
P는 알코올 보호기이고;
X는 할로겐 원자이고;
Figure 112019001383560-pct00047
는 C-C 결합 또는 C=C 결합이고;
Figure 112020053261003-pct00048
는 =O 또는 R3는 P 또는 R2인
Figure 112020053261003-pct00260
이고; 및
OR4는 OH 또는 R4는 A 고리 내의 C3 탄소이고;
일반식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 것으로:
Figure 112019001383560-pct00050
상기
R1은 OH, NHCH2CH2SO3H 또는 NHCH2COOH이고;
R2 및 R3는 H 또는 OH이다.
정의(Definitions)
본 명세서에서 하기 일반식 I로 표시되는 화합물은 하기 일반식 Ia로 표시되는 화합물 또는 일반식 Ib로 표시되는 화합물로 이해될 수 있다.
Figure 112019001383560-pct00051
Figure 112019001383560-pct00052
본 명세서에서, 용어 "C1-C6-알킬기"는 1-6 탄소 원자의 선형 또는 가지형 포화 탄소 사슬을 의미할 수 있다. C1-C6-알킬기의 특정 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, n-헥실 및 아이소헥실일 수 있다. 더 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필일 수 있고, 특히 메틸 및 에틸일 수 있다. 가장 바람직하게는, C1-C6-알킬기는 메틸일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "C1-C6-알칸올"은 1-6 탄소 원자의 선형 또는 가지형 포화 알코올을 의미할 수 있다. C1-C6-알칸올의 특정 예는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소프로판올, n-뷰탄올, 아이소뷰탄올, ter-뷰탄올, n-펜탄올, 아이소펜탄올, n-헥산올 및 아이소헥산올일 수 있다. 더 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 아이소프로판올일 수 있고, 특히 메탄올 및 에탄올일 수 있다. 가장 바람직하게는, C1-C6-알칸올은 메탄올일 수 있다.
용어 "이탈기(leaving group)"는 불균일 결합 분해(heterolytic bond cleavage)에서 한 쌍의 전자를 갖는 분자로부터 이탈할 수 있는 분자 단편을 의미할 수 있다. 이탈기의 특정 예는 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 할라이드(halides), 및 토실레이트와 같은 설포네이트 에스터(sulfonate esters)를 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현 예에서 이탈기는 브로마이드일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "알코올 보호기(protecting group)"는 변경하여 알코올 기의 특징적인 화학적 성질을 일시적으로 가릴 수 있는 분자를 의미한다. 알코올 보호기의 특정 예는 트라이메틸실릴 에터(trimethylsilyl ether; TMS), 트라이에틸실릴 에터(triethylsilyl ether; TES), 트라이아이소프로필실릴 에터(triisopropylsilyl ether; TIPS), tert-뷰틸다이메틸실릴 에터(tert-butyldimethylsilyl ether; TBS, TBDMS), tert-뷰틸다이페닐실릴 에터(tert-butyldiphenylsilyl ether; TBDPS), 아세틸(Ac, COCH3), 벤조일(Bz), 벤질 에터(benzyl ether; Bn), 4-메톡시벤질 에터(4-methoxybenzyl ether; PMB), 2-나프틸메틸 에터(2-naphthylmethyl ether; Nap), 메톡시메틸 아세탈(methoxymethyl acetal; MOM), 2-메톡시에톡시-메틸 에터(2-methoxyethoxy-methyl ether; MEM), 에톡시에틸 아세탈(ethoxyethyl acetal; EE), 메톡시프로필 아세탈(methoxypropyl acetal; MOP), 벤질록시메틸 아세탈(benzyloxymethyl acetal; BOM), 테트라하이드로피라닐 아세탈(tetrahydropyranyl acetal; THP), 2,2,2-트라이클로로-에틸 카보네이트(2,2,2-trichloro-ethyl carbonate; Troc), 메틸 에터, 다이메톡시트라이틸(dimethoxytrityl; DMT), 메톡시트라이틸(methoxytrityl; MMT), 메틸싸이오메틸 에터(methylthiomethyl ether), 피발로일(pivaloyl; Piv), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl; THP), 트라이페닐메틸(trityl, Tr) 및 토실(tosyl; Ts)을 의미할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현 예에서 알코올 보호기는 Ac, TBDMS 및 Ts일 수 있고, 특히 Ac일 수 있다.
본 명세서에서 "Ac"는 아세틸(COCH3)을 의미한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 비-독성이고 포유동물, 특히 인간에 투여하기에 적합한 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 염기의 염을 포함한다, 나트륨염, 포타슘염, 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 무기 염기의 염, 또는 피페리딘염, 모르폴린염, 피롤리돈염, 아르기닌염, 라이신염 등과 같은 유기 염기의 염을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현 예에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염일 수 있다.
DCA 합성 경로
본 발명자들은 새로운 DCA 합성 경로를 제공하며, 이는 다음의 전체 반응 스킴(scheme)에 의해 기술될 수 있다:
Figure 112019001383560-pct00053
상기 R1 및 R3은 이전에 정의된 바와 같다.
개별 단계는 하기에 보다 상세히 개시된다.
합성 경로 A
본 발명의 바람직한 구현 예에서, 디옥시콜린산(DCA) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법은 하기의 단계를 포함한다:
i) 일반식 SM-a로 표시되는 화합물을 제공(providing)하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00054
ii) 일반식 SM-a로 표시되는 화합물을 환원(reducing)시켜 일반식 Int A1로 표시되는 중간물을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00055
iii) 일반식 Int A1로 표시되는 중간물을 일반식 Int A2로 표시되는 중간물로 전환(converting)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00056
iv) 일반식 Int A2로 표시되는 중간물을 일반식 Int A3로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00057
v) 일반식 Int A3로 표시되는 중간물을 일반식 Int A5로 표시되는 중간물로 산화(oxidising)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00058
vi) 일반식 Int A5로 표시되는 중간물을 일반식 Int A6로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00059
vii) 일반식 Int A6로 표시되는 중간물을 일반식 Int A7로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00060
viii) 일반식 Int A7로 표시되는 중간물을 일반식 Int A8로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00061
ix) 일반식 Int A8로 표시되는 화합물의 탄소 사슬을 신장(elongating)시켜 디옥시콜린산(DCA)을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00062
x) 추가적으로 디옥시콜린산을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계,
상기
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
R3는 H, R2 또는 알코올 보호기이다.
단계 i)
개시 화합물인 중간물 SM-a는 적절한 탄소 공급원의 존재 하에서 마이코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum)의 발효 산물로부터 얻을 수 있다(또는 얻은 화합물로부터 쉽게 제조될 수 있다.).
예를 들어, US 4,029,549는 시토스테롤(sitosterol)(실시예 2) 또는 콜레스테롤(cholesterol), 스티그마스테롤(stigmasterol) 또는 캄페스테롤(campesterol)(실시예 3) 존재 하의 미생물 마이코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum) NRRL B-8119의 발효에 의한 9α-OH BN 산, 9α-OH BN 알코올 및 9α-OH BN 메틸 에스터의 생산을 개시한다. 9α-OH BN 산의 정제(purification) 및 동정(isolation)은 US 4,029,549의 실시예 5에 개시되어 있다.
Figure 112020053261003-pct00261
따라서, "합성 경로 A"에 기재된 단계 i) 내지 vii)는 탄소 공급원의 존재 및 호기성 조건 하에 수성 영양 배지(aqueous nutrient medium)에서 9α-OH BN 산-생성 미생물을 배양하는 단계를 선행할 수 있다. 이는 "합성 경로 C", "합성 경로 D", "합성 경로 E" 및 "합성 경로 F"를 포함하여, 본 명세서에 기재된 다른 합성 경로에 준용된다.
9α-OH BN 산-생성 미생물은 아스로박터(Arthrobacter), 바실러스(Bacillus), 브레비박테리움(Brevibacterium), 코리네박테리움(Corynebacterium), 마이크로박테리움(Microbacterium), 노르카디아(Nocardia), 프로아미노박터(Proaminobacter), 셀라티아(Serratia), 스트렙토마이세스(Streptomyces) 및 마이코박테리움(Mycobacterium)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현 예에서 9α-OH BN 산-생성 미생물은 마이코박테리움(Mycobacterium)일 수 있고, 특히 마이코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum)일 수 있다. 본 발명의 가장 바람직한 구현 예에서 9α-OH BN 산-생성 미생물은 마이코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum) NRRL B-8119일 수 있다.
탄소 공급원은 콜레스테롤(cholesterol), 스티그마스테롤(stigmasterol), 캄페스테롤(campesterol) 및 시토스테롤(sitosterol)과 같은 스테로이드(steroid)일 수 있고, 바람직하게는 시토스테롤일 수 있다.
상기 내용으로부터 알 수 있듯이, 필요에 따라, 9α-OH BN 산, 9α-OH BN 알코올 및 9α-OH BN 메틸 에스터는 유기 화학의 통상의 기술자에 의해 알려진 표준 방법에 의해 일반식 SM-a로 표시되는 화합물로 쉽게 전환될 수 있다.
단계 ii)
단계 ii)는 일반식 SM-a로 표시되는 화합물을 환원(reducing)시켜 일반식 Int A1로 표시되는 중간물을 수득하는 단계를 포함한다.
상기 반응은 일반적으로 50-90 ℃, 바람직하게는 약 70 ℃에서, 1-24 시간, 바람직하게는 8-16 시간 동안 SM-a의 Pd/C(palladium on charcoal) 하의 수소화(hydrogenation)에 의해 수행된다. Ni 또는 Rh와 같은 다른 전이 금속 촉매도 사용될 수 있다.
R3이 H인 경우, 상기 반응은 바람직하게는 N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran; THF), 에틸아세테이트(ethylacetate; EtOAc), 아세톤, 다이메틸폼아마이드(dimethylformamide; DMF), 아세토나이트릴(acetonitrile) 또는 다이메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide; DMSO)와 같은 극성 비양자성 용매(polar aprotic solvent) 하에서 수행될 수 있다. 바람직한 구현 예에서 극성 비양자성 용매는 DMF일 수 있다.
R3이 C1-C6-알킬기인 경우, 상기 반응은 상응하는 알코올, 즉 용매는 C1-C6-알칸올 하에서 수행될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현 예에서 R3이 메틸이면, 용매는 메탄올일 수 있다.
단계 iii)
단계 iii)는 일반식 Int A1로 표시되는 화합물을 일반식 Int A2로 표시되는 중간물로 전환(converting)시키는 단계를 포함한다.
통상의 기술자는 적절한 산화제를 인식할 수 있고, 그 예로는 산화 크롬(chromium oxide; CrO3) 및 강산인 HI, HBr, HClO4, HCl, HClO3, H2SO4, HNO3, 바람직하게는 HCl 또는 H2SO4, 특히 H2SO4를 포함한다. 상기 반응은 일반적으로 0-90 ℃에서 다이클로로메탄(dichloromethane; DCM)과 같은 비-극성 용매 하에서 수행될 수 있다.
단계 iv)
단계 iv)는 일반식 Int A2로 표시되는 화합물을 환원(reducing)시켜 일반식 Int A3로 표시되는 중간물을 수득하는 단계를 포함한다.
통상의 기술자는 케톤을 이차 알코올로 환원하는 적절한 환원제를 인식할 수 있다. 바람직하게는, 상기 환원제는 LiAlH4, NaBH4, LiBH4 또는 LiAlH(OtBu)3, 특히 LiAlH(OtBu)3와 같은 금속 수소화물일 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 0-20 ℃에서 N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran; THF), 에틸아세테이트(ethylacetate; EtOAc), 아세톤, 다이메틸폼아마이드(dimethylformamide; DMF), 아세토나이트릴(acetonitrile) 또는 다이메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide; DMSO), 특히 THF와 같은 극성 비양자성 용매(polar aprotic solvent) 하에서 수행될 수 있다.
단계 v)
단계 v)는 일반식 Int A3로 표시되는 화합물을 산화(oxdising)시켜 일반식 Int A5로 표시되는 중간물을 수득하는 단계를 포함한다.
통상의 기술자는 알릴 산화 반응을 수행하는 적절한 산화제를 인식할 수 있고, 그 바람직한 예로는 산화 크롬(chromium oxide; CrO3)을 포함한다. 다른 적절한 산화제로는 tert-뷰틸 하이드로퍼옥사이드(tert-butyl hydroperoxide; t-BuO2H), NaOCl, SeO2, PCC(pyridinium chlorochromate), BiCl3 및 V2O5를 포함한다. 상기 반응은 일반적으로 0-90 ℃에서 AcOH와 같은 극성 용매 하에서 수행될 수 있다.
단계 vi)
단계 vi)는 일반식 Int A5로 표시되는 화합물의 환원(reducing)시켜 일반식 Int A6로 표시되는 중간물을 수득하는 단계를 포함한다.
상기 반응은 일반적으로 50-90 ℃, 바람직하게는 약 70 ℃에서, 1-24 시간, 바람직하게는 8-16 시간 동안 Int A5의 Pd/C(palladium on charcoal) 하의 수소화(hydrogenation)에 의해 수행된다. Ni 또는 Rh와 같은 다른 전이 금속 촉매도 사용될 수 있다.
상기 반응은 바람직하게는 N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran; THF), 에틸아세테이트(ethylacetate; EtOAc), 아세톤, 다이메틸폼아마이드(dimethylformamide; DMF), 아세토나이트릴(acetonitrile) 또는 다이메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide; DMSO)와 같은 극성 비양자성 용매(polar aprotic solvent) 하에서 수행될 수 있다. 바람직한 구현 예에서 극성 비양자성 용매는 EtOAc일 수 있다.
단계 viii)
단계 viii)는 일반식 Int A7로 표시되는 화합물을 환원(reducing)시켜 일반식 Int A8로 표시되는 중간물을 수득하는 단계를 포함한다.
통상의 기술자는 카복시산 또는 에스터를 일차 알코올로 환원하는 적절한 환원제를 인식할 수 있다. 바람직하게는, 상기 환원제는 LiAlH4, NaBH4, LiBH4 또는 LiAlH(OtBu)3, 특히 LiAlH4와 같은 금속 수소화물일 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 0-50 ℃에서 N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran; THF), 에틸아세테이트(ethylacetate; EtOAc), 아세톤, 다이메틸폼아마이드(dimethylformamide; DMF), 아세토나이트릴(acetonitrile) 또는 다이메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide; DMSO), 특히 THF와 같은 극성 비양자성 용매(polar aprotic solvent) 하에서 수행될 수 있다.
하기 단계 ix)에 기재된 바와 유사한 방식으로 일반식 Int A7로 표시되는 중간물의 탄소 사슬을 직접 신장(elongate)하여 일반식 Int B2로 표시되는 중간물을 수득할 수 있음을 유념하여야 한다. 이는 "레포르마츠키 반응(Reformatsky reaction)", 즉, Int A7를 적절한 용매와 Zn 존재 하에 Br-CH2-COOR2와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
단계 ix)
단계 ix)은 일반식 Int A8로 표시되는 화합물의 탄소 사슬을 신장(elongating)시켜 DCA를 수득하는 단계를 포함한다.
DCA를 얻기 위하여 Int A8의 탄소 사슬을 신장시키는 다른 합성 경로도 가능하다:
DCA를 얻기 위하여 Int A8의 탄소 사슬을 신장시키는 하나의 가능한 경로는 하기 단계 ix-a) 및 ix-b)를 포함한다:
ix-a) 일반식 Int A8로 표시되는 화합물을 할로겐화(halogenating)시켜 일반식 Int A9로 표시되는 중간물을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00064
상기 X는 할로겐, 특히 Cl, Br 또는 I이고, 특히 Br이고,
추가적으로 Int A9을 다이카복실산(dicarboxylic acid) 또는 다이카복실산 유도체로 아실화(acylating)하여 Int A9a을 수득하는 단계.
상기 R3는 (CH2)nCOOH이고, n은 0 내지 11의 정수이다. Int A9에서 알코올의 아실화는 여러 가지 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어 Int A9은 아실 할라이드, 무수물, 에스터와 반응하거나, 또는 유리 카복실산과 축합될 수 있다. 다르게는, Int A9은 DCC, DIC, EDAC·HCl, HATU, TBTU, BOP, PyBOP와 같이 당업계에 공지된 적합한 커플링 시약을 사용하여 카복실산과 결합될 수 있다. 결합(coupling)은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
ix-b) 일반식 Int A9로 표시되는 화합물의 탄소 사슬을 신장(elongating)시켜 DCA를 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00065
일차 알코올의 할로겐화(Halogenation)는 유기 화학의 통상의 기술자에 의해 잘 알려져 있고, 여러 가지 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 일반식 Int A8의 화합물은 HX로 처리될 수 있고, 상기 X는 Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 HBr일 수 있다. 다르게는, 일반식 Int A8로 표시되는 화합물은 CX4 및 트라이페닐포스핀(PPh3)으로 처리될 수 있고, 상기 X는 Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 Br일 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현 예에서, Int A9는 Int A8를 CBr4 및 PPh3로 처리함으로써 수득된다.
DCA를 수득기 위한 Int A9 탄소 사슬의 신장(Elongation)은 소위 "말론산 에스터 합성"(Morrison 및 Boyd, Organic Chemistry, 5th edition, 1987, pp. 1060-1063)으로 불리는 방법으로 수행될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, Int A9은 염기, 바람직하게는 NaH, 하에서 말론산에스터, 바람직하게는 말론산다이에틸로 처리될 수 있고, 이어서 DCA를 얻기 위해 산성화될 수 있다.
DCA를 수득하기 위한 Int A8 탄소 사슬의 신장의 다른 가능한 경로는 단계 ix-c) 내지 ix-e)를 포함한다:
ix-c) 일반식 Int A8로 표시되는 화합물을 산화(oxidising)시켜 일반식 Int B1로 표시되는 중간물을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00066
ix-d) 일반식 Int B1로 표시되는 화합물의 탄소 사슬을 신장(elongating)시켜 일반식 Int B2로 표시되는 중간물을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00067
상기 R2는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고,
ix-e) 일반식 Int B2로 표시되는 화합물을 DCA로 전환(converting)시키는 단계.
단계 ix-c)와 관련하여, 일차 알코올의 알데하이드로의 산화는 유기 화학의 통상의 기술자에 의해 잘 알려져 있고, 여러 가지 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 콜린스(Collins) 시약, PDC 또는 PCC와 같은 크롬계 시약, 또는 NaOCl 존재 하의 TEMPO 촉매에 의해 수행될 수 있다.
Int B1 내지 Int B2(단계 ix-d))의 탄소 사슬의 신장(Elongation)은 소위 "비티히 반응(Wittig reaction)"(Morrison 및 Boyd, Organic Chemistry, 5th edition, 1987, pp. 920-921)으로 불리는 방법으로 수행될 수 있다. 다르게는, 탄소 신장 단계는 "호너-에몬스 올레핀화(Horner-Emmons olefination)", "피터슨 올레핀화(Peterson olefination)", 또는 "레포르마츠키 반응(Reformatsky reaction)" 즉, Int B1을 적절한 용매와 Zn 존재 하에 Br-CH2-COOR2와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
Int B2의 DCA로의 전환(단계 ix-e))은 Int B2의 수소화에 이어 알칼리 가수분해에 의해 수행되거나, 또는 그 반대 과정에 의해 수행될 수 있다.
단계 x)
추가적인 단계 x)는 DCA를 DCA의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환(converting)시키는 단계를 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 염기의 염을 포함한다, 나트륨염, 포타슘염, 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 무기 염기의 염, 또는 피페리딘염, 모르폴린염, 피롤리돈염, 아르기닌염, 라이신염 등과 같은 유기 염기의 염을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현 예에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현 예에서, DCA의 나트륨염은 DCA를 NaOH와 반응시킴으로써 수득된다.
합성 경로 A'
본 발명의 다른 바람직한 구현 예에서, 디옥시콜린산(DCA) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법은 하기의 단계를 포함한다:
i) 일반식 Int 3로 표시되는 화합물을 제공(providing)하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00068
ii) 일반식 Int A3로 표시되는 중간물을 일반식 Int A5로 표시되는 중간물로 산화(oxidising)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00069
iii) 일반식 Int A5로 표시되는 중간물을 일반식 Int A6로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00070
iv) 일반식 Int A6로 표시되는 중간물을 일반식 Int A7로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00071
v) 일반식 Int A7로 표시되는 중간물을 일반식 Int A8로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00072
vi) 일반식 Int A8로 표시되는 화합물의 탄소 사슬을 신장(elongating)시켜 디옥시콜린산(DCA)을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00073
vii) 추가적으로 디옥시콜린산을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계,
상기
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
R3는 H, R2 또는 알코올 보호기이다.
상기 단계 ii) 내지 vii)는 "합성 경로 A"의 단계 v) 내지 x)와 직접적으로 상응한다. 그러므로, "합성 경로 A"의 단계 v) 내지 x)에 대해 제공된 설명은 "합성 경로 A'"의 단계 ii) 내지 vii)에서 준용된다.
합성 경로 C
본 발명의 또 다른 바람직한 구현 예에서, 디옥시콜린산(DCA) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법은 하기의 단계를 포함한다:
i) 일반식 SM-a로 표시되는 화합물을 제공(providing)하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00074
ii) 일반식 SM-a로 표시되는 화합물을 환원(reducing)시켜 일반식 INT A1로 표시되는 중간물을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00075
iii) 일반식 Int A1로 표시되는 중간물을 일반식 INT A2로 표시되는 중간물로 전환(converting)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00076
iv) 일반식 INT A2로 표시되는 중간물을 일반식 Int C1로 표시되는 중간물로 산화(oxidising)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00077
v) 일반식 Int C1로 표시되는 중간물을 일반식 Int C4로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00078
vi) 일반식 Int C4로 표시되는 중간물을 일반식 Int A8로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00079
vii) 일반식 Int A8로 표시되는 화합물의 탄소 사슬을 신장(elongating)시켜 디옥시콜린산(DCA)을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00080
viii) 추가적으로 디옥시콜린산을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계,
상기
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
R3는 H, R2 또는 알코올 보호기이다.
x) 추가적으로 디옥시콜린산을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계,
상기
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이다.
합성 경로 D
본 발명의 또 다른 바람직한 구현 예에서, 디옥시콜린산(DCA) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법은 하기의 단계를 포함한다:
i) 일반식 SM-a로 표시되는 화합물을 제공(providing)하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00081
ii) 일반식 SM-a로 표시되는 화합물을 환원(reducing)시켜 일반식 INT A1로 표시되는 중간물을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00082
iii) 일반식 INT A1로 표시되는 중간물을 일반식 INT D1로 표시되는 중간물로 전환(converting)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00083
iv) 일반식 INT D1로 표시되는 중간물 일반식 INT D2로 표시되는 중간물로 산화(oxidising)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00084
v) 일반식 INT D2로 표시되는 중간물을 일반식 Int D3로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00085
vi) 일반식 Int D3로 표시되는 중간물 일반식 Int D5로 표시되는 중간물로 산화시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00086
vii) 일반식 Int D5로 표시되는 중간물을 일반식 Int D6로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00087
viii) 일반식 Int D6로 표시되는 중간물을 일반식 Int D7로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00088
ix) 일반식 Int D7로 표시되는 화합물을 일반식 Int D9로 표시되는 중간물로 가수분해(hydrolysing)하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00089
x) 일반식 Int D9로 표시되는 화합물의 탄소 사슬을 신장(elongating)시켜 디옥시콜린산(DCA)을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00090
xi) 추가적으로 디옥시콜린산을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계,
상기
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
R3는 H, R2 또는 알코올 보호기이고; 및
X는 할로겐 원자이다.
합성 경로 D'
본 발명의 또 다른 바람직한 구현 예에서, 디옥시콜린산(DCA) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법은 하기의 단계를 포함한다:
i) 일반식 Int D3로 표시되는 화합물을 제공(providing)하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00091
ii) 일반식 Int D3로 표시되는 중간물을 일반식 Int D5로 표시되는 중간물로 산화(oxidising)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00092
iii) 일반식 Int D5로 표시되는 중간물을 일반식 Int D6로 표시되는 중간물로 환원(reducing)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00093
iv) 일반식 Int D6로 표시되는 중간물을 일반식 Int D7로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00094
v) 일반식 Int D7로 표시되는 화합물을 일반식 Int D9로 표시되는 중간물로 가수분해(hydrolysing)하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00095
vi) 일반식 Int D9로 표시되는 화합물의 탄소 사슬을 신장(elongating)시켜 디옥시콜린산(DCA)을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00096
vii) 추가적으로 디옥시콜린산을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계,
상기
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
R3는 H, R2 또는 알코올 보호기이고; 및
X는 할로겐 원자이다.
합성 경로 E
본 발명의 또 다른 흥미로운 구현 예에서, 디옥시콜린산(DCA) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법은 하기의 단계를 포함한다:
i) 일반식 SM-a로 표시되는 화합물을 제공(providing)하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00097
ii) 일반식 SM-a로 표시되는 화합물을 환원(reducing)시켜 일반식 SM-b로 표시되는 중간물을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00098
iii) 위치 22(position 22)에 알코올기를 도입(protecting)하여 일반식 Int E1로 표시되는 중간물을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00099
iv) 일반식 Int E1로 표시되는 화합물을 일반식 Int E2로 표시되는 중간물로 전환(converting)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00100
v) 일반식 Int E2로 표시되는 화합물을 일반식 Int E3로 표시되는 중간물로 가수분해(hydrolysing)하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00101
vi) 일반식 Int E3로 표시되는 중간물을 일반식 Int E5로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00102
vii) 일반식 Int D5로 표시되는 중간물을 일반식 Int E6로 표시되는 중간물로 산화(oxidising)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00103
viii) 일반식 Int E6로 표시되는 중간물을 일반식 Int E7로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00104
ix) 일반식 Int E7로 표시되는 중간물을 일반식 Int E9로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00105
x) 일반식 Int E9로 표시되는 화합물의 탄소 사슬을 신장(elongating)시켜 디옥시콜린산(DCA)을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00106
xi) 추가적으로 디옥시콜린산을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계,
상기
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
R3는 H, R2 또는 알코올 보호기이고; 및
P는 알코올 보호기이다.
합성 경로 E'
본 발명의 또 다른 흥미로운 구현 예에서, 디옥시콜린산(DCA) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법은 하기의 단계를 포함한다:
i) 일반식 Int E3로 표시되는 화합물을 제공(providing)하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00107
ii) 일반식 Int E3로 표시되는 중간물을 일반식 Int E5로 표시되는 중간물로 환원(reducing)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00108
iii) 일반식 Int E5로 표시되는 중간물을 일반식 Int E6로 표시되는 중간물로 산화(oxidising)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00109
iv) 일반식 Int E6로 표시되는 중간물을 일반식 Int E7로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00110
v) 일반식 Int E7로 표시되는 중간물을 일반식 Int E9로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00111
vi) 일반식 Int E9로 표시되는 화합물의 탄소 사슬을 신장(elongating)시켜 디옥시콜린산(DCA)을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00112
vii) 추가적으로 디옥시콜린산을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계,
상기
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
R3는 H, R2 또는 알코올 보호기이고; 및
P는 알코올 보호기이다.
합성 경로 F
본 발명의 또 다른 흥미로운 구현 예에서, 디옥시콜린산(DCA) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법은 하기의 단계를 포함한다:
i) 일반식 SM-a로 표시되는 화합물을 제공(providing)하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00113
ii) 일반식 SM-a로 표시되는 화합물을 환원(reducing)시켜 일반식 SM-b로 표시되는 중간물을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00114
iii) 위치 22(position 22)에 알코올기를 도입(protecting)하여 일반식 Int E1로 표시되는 중간물을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00115
iv) 일반식 Int E1로 표시되는 화합물을 일반식 Int F2로 표시되는 중간물로 전환(converting)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00116
v) 일반식 Int F2로 표시되는 중간물을 일반식 Int E3로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00117
vi) 일반식 Int E3로 표시되는 중간물을 일반식 Int E5로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00118
vii) 일반식 Int E5로 표시되는 중간물을 일반식 Int E6로 표시되는 중간물로 산화(oxidising)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00119
viii) 일반식 Int E6로 표시되는 중간물을 일반식 Int E7로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00120
ix) 일반식 Int E7로 표시되는 중간물 일반식 Int E9로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00121
x) 일반식 Int E9로 표시되는 화합물의 탄소 사슬을 신장(elongating)시켜 디옥시콜린산(DCA)을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00122
xi) 추가적으로 디옥시콜린산을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계,
상기
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
R3는 H, R2 또는 알코올 보호기이고; 및
P는 알코올 보호기이다.
중간물 화합물
개시 화합물-일반식 SM으로 표시되는 중간물
또 다른 양태에서, 본 발명은 일반식 SM으로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
Figure 112019001383560-pct00123
상기
R1은 COOR2, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP, CH2-CH2X 또는 CH2-CH2-CHO이고;
R2는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고, 단 R2는 CH3가 아니며;
P는 알코올 보호기이고, 단 P는 Ac가 아니며; 및
X는 할로겐 원자이다.
본 발명의 바람직한 구현 예에서, R1은 COOR2 또는 CH2X이고, R2는 에틸, n-프로필 및 아이소-프로필로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 특히 에틸일 수 있고, 및 X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 특히 Br일 수 있다.
따라서, 본 발명의 특히 흥미로운 일 실시 예에서, R1은 COOC2H5, 및 본 발명의 특히 흥미로운 다른 실시 예에서, R2는 CH2Br일 수 있다.
이러한 화합물은 적절한 탄소 공급원의 존재 하에서 마이코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum)의 발효 산물로부터 얻을 수 있다(또는 얻은 화합물로부터 쉽게 제조될 수 있다.).
예를 들어, US 4,029,549는 시토스테롤(sitosterol)(실시예 2) 또는 콜레스테롤(cholesterol), 스티그마스테롤(stigmasterol) 또는 캄페스테롤(campesterol)(실시예 3) 존재 하의 미생물 마이코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum) NRRL B-8119의 발효에 의한 9α-OH BN 산, 9α-OH BN 알코올 및 9α-OH BN 메틸 에스터의 생산을 개시한다. 9α-OH BN 산의 정제(purification) 및 동정(isolation)은 US 4,029,549의 실시예 5에 개시되어 있다.
Figure 112020053261003-pct00262
따라서, 본 명세서에 기재된 단계 I) 내지 VI)는 탄소 공급원의 존재 및 호기성 조건 하에 수성 영양 배지(aqueous nutrient medium)에서 9α-OH BN 산-생성 미생물을 배양하는 단계를 선행할 수 있다.
9α-OH BN 산-생성 미생물은 아스로박터(Arthrobacter), 바실러스(Bacillus), 브레비박테리움(Brevibacterium), 코리네박테리움(Corynebacterium), 마이크로박테리움(Microbacterium), 노르카디아(Nocardia), 프로아미노박터(Proaminobacter), 셀라티아(Serratia), 스트렙토마이세스(Streptomyces) 및 마이코박테리움(Mycobacterium)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현 예에서 9α-OH BN 산-생성 미생물은 마이코박테리움(Mycobacterium)일 수 있고, 특히 마이코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum)일 수 있다. 본 발명의 가장 바람직한 구현 예에서 9α-OH BN 산-생성 미생물은 마이코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum) NRRL B-8119일 수 있다.
탄소 공급원은 콜레스테롤(cholesterol), 스티그마스테롤(stigmasterol), 캄페스테롤(campesterol) 및 시토스테롤(sitosterol)과 같은 스테로이드(steroid)일 수 있고, 바람직하게는 시토스테롤일 수 있다.
상기 내용으로부터 알 수 있듯이, 필요에 따라, 9α-OH BN 산, 9α-OH BN 알코올 및 9α-OH BN 메틸 에스터는 유기 화학의 통상의 기술자에 의해 알려진 표준 방법에 의해 일반식 SM으로 표시되는 화합물로 쉽게 전환될 수 있다.
일반식 INT 1로 표시되는 중간물
또 다른 양태에서, 본 발명은 일반식 INT 1로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
Figure 112019001383560-pct00125
상기
R1은 COOR2, CH2OH, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP, 또는 CH2-CH2X 또는 CH2-CH2-CHO이고;
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
P는 알코올 보호기이고;
R3는 P 또는 R2이고; 및
X는 할로겐 원자이다.
본 발명의 바람직한 구현 예에서, R1은 COOR2, CH2X, CH2OH 또는 CH2OP이고, R2는 H 또는 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소-프로필로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 특히 H 또는 메틸일 수 있고, 및 X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 특히 Br일 수 있다.
본 발명의 보다 바람직한 구현 예에서, R1은 COOR2, CH2X, CH2OH 또는 CH2OP이고, R2는 H 또는 메틸이고, 및 X는 Br일 수 있다.
본 발명의 보다 더 바람직한 구현 예에서, R1은 COOR2이고, R2는 H 또는 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소-프로필로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 특히 H 또는 메틸일 수 있고, 및 X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 특히 Br일 수 있다.
따라서, 본 발명의 특히 흥미로운 일 실시 예에서, R1은 COOH 또는 COOCH3 및 R3는 H 또는 CH3CO일 수 있다. 특정 예는 상기 R1은 COOH 및 R3는 H, 상기 R1은 COOCH3 및 R3는 H, 상기 R1은 COOH 및 R3는 CH3CO, 및 상기 R1은 COOCH3 및 R3는 CH3CO인 실시 예를 포함한다.
본 발명의 또 다른 매우 바람직한 구현 예에서, R1은 CH2OH 및 R3는 H 또는 CH3CO일 수 있다.
본 발명의 또 다른 매우 바람직한 구현 예에서, R1은 CH2X 및 R3는 H 또는 CH3CO일 수 있고, 및 X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 Br일 수 있다. 특정 예는 상기 R1은 CH2Br 및 R3는 H, 및 상기 R1은 CH2Br 및 R3는 CH3CO인 실시 예를 포함한다.
본 발명의 또 다른 매우 바람직한 구현 예에서, R1은 CH2OP 및 R3는 H 또는 CH3CO일 수 있고, 상기 P는 트라이메틸실릴 에터(TMS), 트라이에틸실릴 에터(TES), 트라이아이소프로필실릴 에터(TIPS), tert-뷰틸다이메틸실릴 에터(TBS, TBDMS), tert-뷰틸다이페닐실릴 에터(TBDPS), 아세틸(Ac, COCH3), 벤조일(Bz), 벤질 에터(Bn), 4-메톡시벤질 에터(PMB), 2-나프틸메틸 에터(Nap), 메톡시메틸 아세탈(MOM), 2-메톡시에톡시-메틸 에터(MEM), 에톡시에틸 아세탈(EE), 메톡시프로필 아세탈(MOP), 벤질록시메틸 아세탈(BOM), 테트라하이드로피라닐 아세탈(THP), 2,2,2-트라이클로로-에틸 카보네이트(Troc), 메틸 에터, 다이메톡시트라이틸(DMT), 메톡시트라이틸(MMT), 메틸싸이오메틸 에터, 피발로일(Piv), 테트라하이드로피라닐(THP), 트라이페닐메틸(trityl, Tr) 및 토실(Ts)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 Ac, TBDMS 및 Ts일 수 있다. 그러므로, 특정 예는 상기 R1은 CH2OAc 및 R3는 H, 상기 R1은 CH2OAc 및 R3는 CH3CO, 상기 R1은 CH2OTBDMS 및 R3는 H, 상기 R1은 CH2OTBDMS 및 R3는 CH3CO, 상기 R1은 CH2OTs 및 R3는 H, 및 상기 R1은 CH2OTs 및 R3는 CH3CO인 실시 예를 포함한다.
일반식 INT 1로 표시되는 화합물은 상기 기술된 바와 같이, 유기 화학 분야의 통상의 기술자에 잘 알려진 방법으로 일반식 SM으로 표시되는 화합물을 환원시켜 쉽게 제조할 수 있다.
일반식 INT 2로 표시되는 중간물
또 다른 양태에서, 본 발명은 일반식 INT 1로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
Figure 112019001383560-pct00126
상기
R1은 COOR2, CH2OH, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP, CH2-CH2X 또는 CH2-CH2-CHO이고;
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
P는 알코올 보호기이고; 및
X는 할로겐 원자이다.
본 발명의 바람직한 구현 예에서, R1은 COOR2, CH2X, CH2OH 또는 CH2OP이고, R2는 H 또는 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소-프로필로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 특히 메틸일 수 있고, 및 X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 특히 Br일 수 있다.
본 발명의 보다 바람직한 구현 예에서, R1은 COOR2, CH2X, CH2OH 또는 CH2OP이고, 상기 R2는 메틸이고, 및 X는 Br일 수 있다.
따라서, 본 발명의 특히 흥미로운 일 실시 예에서, R1은 COOCH3일 수 있다. 본 발명의 특히 흥미로운 다른 실시 예에서, R1은 CH2Br일 수 있다. 본 발명의 특히 흥미로운 또 다른 실시 예에서, R1은 CH2OH일 수 있다.
본 발명의 또 다른 매우 바람직한 구현 예에서, R1은 CH2OP, 상기 P는 트라이메틸실릴 에터(TMS), 트라이에틸실릴 에터(TES), 트라이아이소프로필실릴 에터(TIPS), tert-뷰틸다이메틸실릴 에터(TBS, TBDMS), tert-뷰틸다이페닐실릴 에터(TBDPS), 아세틸(Ac, COCH3), 벤조일(Bz), 벤질 에터(Bn), 4-메톡시벤질 에터(PMB), 2-나프틸메틸 에터(Nap), 메톡시메틸 아세탈(MOM), 2-메톡시에톡시-메틸 에터(MEM), 에톡시에틸 아세탈(EE), 메톡시프로필 아세탈(MOP), 벤질록시메틸 아세탈(BOM), 테트라하이드로피라닐 아세탈(THP), 2,2,2-트라이클로로-에틸 카보네이트(Troc), 메틸 에터, 다이메톡시트라이틸(DMT), 메톡시트라이틸(MMT), 메틸싸이오메틸 에터, 피발로일(Piv), 테트라하이드로피라닐(THP), 트라이페닐메틸(triphenyl-methyl; trityl, Tr) 및 토실(Ts)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 Ac, TBDMS 및 Ts일 수 있다. 그러므로, 특정 예는 상기 R1은 CH2OAc, 상기 R1은 CH2OTBDMS 및 상기 R1은 CH2OTs인 실시 예를 포함한다.
일반식 INT 2로 표시되는 화합물은 상기 기술된 바와 같이, 유기 화학 분야의 통상의 기술자에 잘 알려진 방법으로 일반식 INT 1로 표시되는 화합물을 산화시켜 쉽게 제조할 수 있다.
일반식 INT 3로 표시되는 중간물
또 다른 양태에서, 본 발명은 일반식 INT 3로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
Figure 112019001383560-pct00127
상기
R1은 COOR2, CH2OH, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP, CH2-CH2X 또는 CH2-CH2-CHO이고;
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
P는 알코올 보호기이고;
R3는 P 또는 R2이고; 및
X는 할로겐 원자이고;
단, R3이 H일 때 R1은 CH2-CH2-OH이 아니고; R3이 Ac일 때 R1은 CH2-CH2OAc이 아니고; 및 R3이 Ac일 때 R1은 COOCH3이 아니다.
본 발명의 바람직한 구현 예에서, R1은 COOR2, CH2X, CH2OH 또는 CH2OP이고, 상기 R2는 에틸, n-프로필 및 아이소-프로필로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 특히 에틸일 수 있고, 및 X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 특히 Br일 수 있다.
본 발명의 흥미로운 일 실시 예에서, R1은 COOCH3 및 R3는 H일 수 있다.
본 발명의 흥미로운 다른 실시 예에서, R1은 CH2X, 상기 X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 및 R3는 H 또는 Ac일 수 있다. 특정 예는 상기 X는 Br 및 R3는 H, 및 상기 X는 Br 및 R3는 Ac를 포함한다.
본 발명의 흥미로운 또 다른 실시 예에서, R1은 CH2OP 및 R3는 H 또는 CH3CO일 수 있고, 상기 P는 트라이메틸실릴 에터(TMS), 트라이에틸실릴 에터(TES), 트라이아이소프로필실릴 에터(TIPS), tert-뷰틸다이메틸실릴 에터(TBS, TBDMS), tert-뷰틸다이페닐실릴 에터(TBDPS), 아세틸(Ac, COCH3), 벤조일(Bz), 벤질 에터(Bn), 4-메톡시벤질 에터(PMB), 2-나프틸메틸 에터(Nap), 메톡시메틸 아세탈(MOM), 2-메톡시에톡시-메틸 에터(MEM), 에톡시에틸 아세탈(EE), 메톡시프로필 아세탈(MOP), 벤질록시메틸 아세탈(BOM), 테트라하이드로피라닐 아세탈(THP), 2,2,2-트라이클로로-에틸 카보네이트(Troc), 메틸 에터, 다이메톡시트라이틸(DMT), 메톡시트라이틸(MMT), 메틸싸이오메틸 에터, 피발로일(Piv), 테트라하이드로피라닐(THP), 트라이페닐메틸(trityl, Tr) 및 토실(Ts)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 Ac, TBDMS 및 Ts일 수 있다. 그러므로, 특정 예는 상기 R1은 CH2OAc 및 R3는 H, 상기 R1은 CH2OAc 및 R3는 CH3CO, 상기 R1은 CH2OTBDMS 및 R3는 H, 상기 R1은 CH2OTBDMS 및 R3는 CH3CO, 상기 R1은 CH2OTs 및 R3는 H, 및 상기 R1은 CH2OTs 및 R3는 CH3CO인 실시 예를 포함한다.
일반식 INT 3로 표시되는 화합물은 상기 기술된 바와 같이, 유기 화학 분야의 통상의 기술자에 잘 알려진 방법으로 일반식 INT 2로 표시되는 화합물을 환원시켜 쉽게 제조할 수 있다.
상기 내용으로부터 알 수 있듯이, 본 명세서에 개시된 중간물은 DCA 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 합성 경로는 위치 12(position 12)에 -OH 기의 도입을 가능하게 하기 때문에, 동일한 중간물이 위치 7(position 7)에 -OH 기를 포함하는 다른 담즙산을 제조하기에도 적합할 것으로 예상된다. 이러한 담즙산염(bile salts)의 특정 예는 콜산(cholic acid), 글리코콜산(glycocholic acid), 타우로콜산(taurocholic acid), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
제조예
제조예 1
Figure 112019001383560-pct00128
화합물 SM1(106.80 mmol) 40 g을 DMF 150 ml에 현탁시키고, 무수 Pd/C(10%) 2.77 g을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70 ℃에서 교반하고 밤새 수소화시켰다(3.5 atm). 혼합물을 셀라이트(Celite®)를 통해 여과하였다. 그 후, 혼합물을 물에 부어 침전물을 형성하였다. 침전물을 흰색 고체로서 여과하고, 물로 세척한 후 진공 하에 건조시켜 39.3 g의 화합물 A1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.56 (s, 3H); 2.30 (m, 1H); 1.10 (d, 3H); 0.87 (s, 3H); 0.62 (s, 3H).
제조예 2
Figure 112019001383560-pct00129
화합물 SM1(53.40 mmol) 20 g을 MeOH 150 ml에 현탁시키고, 무수 Pd/C(10%) 1.4 g을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70 ℃에서 교반하고 밤새 수소화시켰다(1.0 atm). p-TsOH(10 % molar, 5.3 mmol) 1.0 g을 첨가하고 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite®)를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 고체를 60 ml의 EtOH 중에서 재결정화하였다. 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켜 18.8 g의 화합물 A1.1을 수득하였다.
제조예 3
Figure 112019001383560-pct00130
LiAliH4(1.88 g, 49.63 mmol, 1.3 eq.) 및 THF(20 ml)를 불활성 대기 중에서 혼합하였다. A1.1(14.0 g) 혼합물 및 THF 40 ml를 적가(dropwise)하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고 Na2SO4·10H2O(16.20 g) 수용액 및 THF(50 ml)를 적가함으로써 퀀칭(quenched)하였다.
침전물을 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 고체를 EtOH 150 ml 중에서 재결정화하였다. 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켜 10.15 g의 D1을 수득하였다.
제조예 4
Figure 112019001383560-pct00131
A1(104.37 mmol) 39.3 g을 DCM(100 ml)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 10 ℃에서 황산(9.29 g, 0.9 eqv)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 NaHCO3로 세척하여 후처리하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 농축시킨 후 칼럼 크로마토그래피로 28.8 g의 A2를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.50 (s, 1H); 3.57 (s, 3H); 1.15 (d, 3H); 1.09 (s, 3H); 0.59 (s, 3H).
제조예 5
Figure 112019001383560-pct00132
불활성 대기 하에 A2(79.87 mmol) 28,6 g을 THF(100 ml)에 용해시키고 교반하였다. 용액을 0-5 ℃로 냉각시키고 LiAlH(OtBu)3(22.34 g, 1.1 eqv)을 서서히 첨가하였다(발열 반응). 반응이 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고 1M HCl 용액으로 천천히 가수분해하였다. 수상(aqueous phase)을 EtOAc로 추출하고 유기상(organic phase)을 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 27.62 g의 A3를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.59 (s, 3H); 1.05 (s, 3H); 1.18 (d, 3H); 2.43 (m, 2H); 3.65 (s, 3H); 3.65 (m, 1H); 5.32 (dd, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.29 (s, 1H); 3.57 (s, 3H); 3.39 (m, 1H); 1.11 (d, 3H); 1.01 (s, 3H); 0.55 (s, 3H).
제조예 6
Figure 112019001383560-pct00133
실온에서 A3 27.62 g(76.61 mmol)(10 g)을 DCM(70 ml)에 용해시켰다. 그 후, 트리에틸아민 50 ml(6.66 eqv), 아세트산 무수물 8.85 g(3.33 eq) 및 DMAP(3.40 g)를 첨가하여 온도를 10 ℃ 이하로 유지시켰다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 교반하였다. 유기상을 감압 하에 농축시키고, 고체를 DCM 60 mL에 현탁시킨 다음 1M HCl 용액으로 세척하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 32.29 g의 A4를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.58 (s, 3H); 1.04 (s, 3H); 1.16 (d, 3H); 1.99 (s, 3H); 2.41 (m, 2H); 3.63 (s, 3H); 4.71 (m, 1H); 5.31 (dd, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.31 (s, 1H); 3.60 (s, 3H); 2.00 (m, 3H); 1.17 (d, 3H); 0.59 (s, 3H).
제조예 7
Figure 112019001383560-pct00134
화합물 A4(64.5 mmol) 27 g을 AcOH 300 ml에 현탁시킨 다음 무수 CrO3(27.73 g, 4.30 eqv)를 첨가하였다. 현탁액을 60 ℃로 가열하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 250 mL 물에 부어 침전물을 형성시켰다. 유기상을 물로 세척하였다. 2회 더 반복되었다. 유성 잔류물(oily residue)를 얻을 때까지 유기상을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 13.05 g의 순수한 A5를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (s, 3H); 1.17 (s, 3H); 1.30 (d, 3H); 1.98 (s, 3H); 3.63 (s, 3H); 4.72 (m, 1H); 5.72 (s, 1H).
제조예 8
Figure 112019001383560-pct00135
A5(28.31 mmol) 11 g을 AcOEt 65 ml에 용해시키고 무수 Pd/C 10%(25% weight) 2.75 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 교반하고 밤새 수소화시켰다(4.1 atm). 혼합물을 셀라이트(Celite®)를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 11.02 g의 A6(흰색 고체)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.97 (s, 3H); 1.00 (s, 3H); 1.15 (d, 3H); 2.00 (s, 3H); 2.46 (m, 2H); 3.63 (s, 3H); 4.68 (m, 1H).
제조예 9
Figure 112019001383560-pct00136
불활성 대기 하에 A6(26.30 mmol) 11.02 g을 THF(40 ml)에 용해시키고 교반하였다. 용액을 0-5 ℃로 냉각시켰다. LiAlH(OtBu)3(1.5 eqv, 10.0 g, 39.45 mmol)을 적가하였다(발열 반응). 반응이 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고 1M HCl 수용액을 가하여 퀀칭(quenched)하였다. 수상(aqueous phase)을 EtOAc로 추출하고 유기상(organic phase)을 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 11.16 g의 A7를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.66 (s, 3H); 0.89 (s, 3H); 1.20 (d, 3H); 2.00 (s, 3H); 3.62 (s, 3H); 3.92 (m, 1H); 4.72 (m, 1H).
제조예 10
Figure 112019001383560-pct00137
실온에서 불활성 대기 하에 A7(7.13 mmol) 3.00 g을 THF(30 ml) 및 MeOH(30 ml) 혼합물에 용해시키고 교반하였다. LiOH(4M, 30 ml)을 첨가하였다. 용액을 60 ℃로 가열하엿다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 교반하였다(6 h). 혼합물을 실온에서 냉각시켰다. 용매를 증발시키고 산성 pH가 될 때까지 HCl 2N 수용액을 첨가하여 퀀칭(quenched)하였다. 침전물을 미정 황색 고체로서 여과하고, 물 및 EtOAc로 세척한 후, 진공 하에 건조시켜 2.53 g의 A7A를 수득하였다.
제조예 11
Figure 112019001383560-pct00138
불활성 대기 하에 A7(0.71 mmol) 0.3 g을 무수 THF(7 ml)에 용해시키고 교반하였다. 용액을 0-5 ℃로 냉각시켰다. LiAlH4(0.06 g, 1.49 mmol)를 적가하였다(발열 반응). 반응이 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고 Na2SO4·10H2O를 첨가하여 퀀칭(quenched)하였다. 침전물을 여과하고 THF로 세척하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 수득된 고체를 EtOAc로 세척하여 0.198 g의 A8을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.95 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 11.1, 5.5 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 10.5, 7.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.70 (m, 6H), 1.66 - 1.22 (m, 16H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
제조예 12
Figure 112022067316236-pct00266
A8(0.078 mmol) 0.025 g을 DCM(2 ml)에 용해시키고 교반하였다. CBr4(2.4 eqv, 0.062 g, 0.09 mmol) 및 트라이페닐포스핀(PPh3, 2.5 eqv, 0.051 g, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 환류 하에 가열하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시켰다. 잔류물(residue)을 실리카 겔 상에서 정제하여 0.05 g의 A9를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.93 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.48 (dt, J = 5.9, 2.9 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 9.7, 6.5 Hz, 1H), 1.90 - 1.15 (m, 23H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (ddd, J = 12.6, 9.9, 2.5 Hz, 1H), 0.87 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).
제조예 13
Figure 112019001383560-pct00140
불활성 대기 하에 NaH 60%(12.5 mmol) 0.5 g을 무수 DMF(10 ml)에 용해시키고 교반하였다. DMF 3.0 ml에 용해된 말론산다이에틸(2.0 g, 12.48 mmol)을 적가하였다. 혼합물이 투명해질 때까지 용액을 가열하고 교반하였다. 혼합물을 40 ℃에서 냉각시켰다. DMF 3.0 ml에 용해된 A9(5.12 g, 12.4 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60 ℃에서 가열하였다. 물(15 ml)을 첨가하여 혼합물을 퀀칭(quenched)하였다. 수상(aqueous phase)을 EtOAc로 추출하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물(residue)을 KOH 2.8 M(10.0 ml) 수용액에 현탁시켰다. 용액을 환류 하에 가열하였다. 물(10 ml)을 첨가하고 유기 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수상(aqueous phase)에 2N HCl을 첨가하여 이를 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물(residue)을 다이옥세인(5 ml) 및 12N HCl(10 ml)의 혼합물에 현탁시켰다. 혼합물을 환류 하에 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기상(organic phases)을 혼합하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물(residue)을 실리카 겔 상에서 정제하여 3.1 g의 DCA를 수득하였다.
제조예 14
Figure 112019001383560-pct00141
B2.1(0.92 mmol) 0.42 g을 THF(8 ml)에 용해시키고 교반하였다. 물(8 ml)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. LiOH 4M(2.0 ml) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 부었다. 수상(aqueous phase)을 EtOAc로 추출하였다. 유기상(organic phase)을 2N HCl 수용액으로 세척하였다. 수상(aqueous phase)을 EtOAc로 추출하고 결합된 유기층을 감압 하에 증발시켜 0.38 g의 DCA를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.94 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 2.41 - 2.11 (m, 2H), 1.99 - 1.71 (m, 7H), 1.67 - 1.04 (m, 19H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz ,3H), 0.92 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
제조예 15
Figure 112019001383560-pct00142
불활성 대기 하에 A6(24.0 mmol) 10.5 g을 THF(137 ml)에 용해시키고 교반하였다. 용액을 -40 ℃로 냉각시켰다. LiAl(OtBu)3H(1.1 eq, 6.6 g, 26.0 mmol)를 적가하였다(발열 반응). 반응이 완료될 때까지 혼합물을 -20 ℃에서 교반하엿다. 용매를 감압 하에 증발시킨 다음 혼합물을 0/5 ℃에서 냉각시켰다. 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조하여 10.55 g의 화합물 A7를 수득하였다..
제조예 16
Figure 112019001383560-pct00143
불활성 대기 하에 NaH 60 %(39.5 mmol) 1.6 g을 무수 DMF(0.5 ml)에 용해시키고 교반하였다. DMF 0.5 ml에 용해된 말론산다이에틸(6.2 ml, 4.02 mmol)을 적가하였다. DMF 1.0 ml 중의 스테로이드 중간물(6.1 g, 9.8 mmol)의 현탁액을 적가하였다. 용액을 가열하고 60 ℃에서 교반하였다. 물(15 ml)을 첨가하여 혼합물을 퀀칭(quenched)하였다. 수상(aqueous phase)을 EtOAc로 추출하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물(residue)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
제조예 17
Figure 112019001383560-pct00144
A11(1.8 g, 4.12 mmol)을 Xiylene 108 ml에 현탁시켰다. 현탁액을 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 20/25 ℃에서 서서히 냉각시켰다. 물(54 ml) 및 EtOAc(270 ml)를 첨가하였다. 수상(aqueous phase)을 10 ℃에서 냉각시키고 HCl 2N을 첨가하여 산성화시켰다. 혼합물을 교반하고 고체를 여과한 후, 물로 세척하고 건조하여 1.04 g의 디옥시콜린산을 수득하였다.
제조예 18
Figure 112019001383560-pct00145
실온에서 불활성 대기 하에 A5(9.6 mmol) 4.00 g을 MeOH(150 ml)에 용해시키고 교반하였다. NaOH 20%(40 ml, 22 mmoles)를 첨가하였다. 용액을 환류 하에 가열하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 교반하였다(3 h). 혼합물을 실온에서 냉각시켰다. 용매를 증발시키고 산성 pH가 될 대까지 HCl 6N 수용액을 첨가하여 퀀칭(quenched)하였다. 침전물을 고체로서 여과하고, ’V 및 EtOH로 세척한 후, 진공 하에 건조시켜 3.4 g(95%)의 A5.1을 수득하였다.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ=0,57 (s, 3H); 0,81 (s, 3H); 1,09 (d, J= 6 Hz, 3H); 3,71 (m, 1H).
제조예 19
Figure 112019001383560-pct00146
불활성 대기 하에 A7(7.14 mmol) 3.0 g을 TH(75 ml)에 용해시키고 교반하였다. 용액을 0-5 ℃로 냉각시키고 LiAlH4(1.1 g, 28.6 mmol)을 서서히 첨가하였다(발열 반응). 혼합물을 실온에서 교반한 다음 반응이 완료될 때까지 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물(1.1 ml), NaOH(20%) 1.1 ml 및 물(3.3 ml)의 용액으로 천천히 가수분해하였다. 수득된 흰색 고체를 여과하고, THF(150 ml)로 세척하였다. 유기상(organic phase)을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 2.3 g(92%)의 A8을 수득하였다.
제조예 20
Figure 112019001383560-pct00147
불활성 대기 하에 화합물 A8(0.57 mmol) 0.2 g을 DCM(6.0 ml) 및 ACN(6.0 ml)의 혼합물에 현탁시킨 후 데스마틴 퍼아이오디난 시약(0.24 g, 0.57 mmol) 및 4-메틸모르폴린 4-옥사이드(11 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 현탁액을 실온에서 교반하였다. 그 후, Na2S2O3(1M, 50 mL) 용액을 첨가하였다. 수상(aqueous phase)을 DCM(3 x 50 ml)으로 추출하고 염수(brine)로 세척하였다. 유기상(organic phase)을 고체가 수득될 때까지 농축시켜 0.25 g의 A8.1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.7 (d, 1H); 9,5 (d, 1H); 3.6 (m, 1H); 3.4 (bs, 1H); 2.3 (qd, J= 9 Hz, 1H).
제조예 21
Figure 112019001383560-pct00148
실온에서 불활성 대기 하에 A7(4.76 mmol) 2.00 g을 MeOH(100 ml)에 용해시키고 교반하였다. NaOH 20%(20 ml)를 첨가하였다. 용액을 80 ℃로 가열하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 교반하였다(3 h). 혼합물을 실온에서 냉각시켰다. 용매를 증발시키고 산성 pH가 될 때까지 HCl 6N 수용액을 첨가하여 혼합물을 퀀칭(quenched)하였다. 침전물을 고체로서 여과하고, 물 및 MeOH로 세척한 후 진공 하에 건조시켜 1.4 g(80%)의 중간물을 수득하였다.
불활성 대기 하에서 중간물 산 화합물(25 mmol) 9.0 g, DCC(6.2 g, 30 mmol), DMAP(3.7 g, 30 mmol) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.9 g, 50 mmol)를 DCM(250 ml)에 용해시켰다. Et3N(10 ml)을 첨가하고 현탁액을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 그 후, 유기상(organic phase)을 염수(brine)로 세척하였다. 유기상을 고체가 수득될 때까지 농축시켰다. 고체를 칼럼 크로마토그래피(AcOEt/Heptane)로 정제하여 5.9 g의 A8.2를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.9 (bs, 1H); 3.66 (s, 3H); 3.61 (m, 1H); 3.15 (s, 3H); 2.4 (q, J= 9 Hz, 1H).
제조예 22
Figure 112019001383560-pct00149
불활성 대기 하에 A8.2(6.14 mmol) 2.5 g을 THF(25 ml)에 용해시키고 교반하였다. 용액을 0-5 ℃로 냉각시키고 THF(75 ml) 중 LiAlH4(0.36 g, 9.2 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다(발열 반응). 반응이 완료될 때까지 혼합물을 0-5 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(0.25 ml), NaOH(20%) 0.25 ml 및 물(0.75 ml)의 용액으로 천천히 가수분해하였다. 수득된 흰색 고체를 여과하고, THF(100 ml)로 세척하였다. 유기상(organic phase)을 농축하고 칼럼 크로마토그래피(AcOEt/Heptane)로 정제하여 85%의 A8.2를 수득하였다.
제조예 23
Figure 112019001383560-pct00150
불활성 대기 하에 Zn(4.1 mmol) 0.26 g을 THF에 현탁시켰다. 트라이메틸클로로실란(0.1 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 가열 환류 하에 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, THF(20 ml) 중의 A8.1(0.57 mmol) 0.2 g 및 에틸 브로모아세테이트 0.3 ml(2.85 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 가열 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시켰다. 용매를 증발시키고 혼합물을 NH4Cl(50 ml) 포화 수용액을 첨가하여 퀀칭(quenched)하였다. EtOAc(75 ml)을 첨가하였다. 유기상(organic phase)을 NaCl 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상(organic phase)을 농축시키고 고체를 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/Heptane)로 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.35 (dt, J= 9 Hz, J= 3 Hz, 1H); 4.55 (q, J= 7.5 Hz, 2H); 3.35 (m, 1H); 2.7 (dd, J= 17 Hz, J= 9 Hz, 1H); 2.75 (dd, J= 17 Hz, J= 3 Hz, 1H).
제조예 24
Figure 112019001383560-pct00151
불활성 대기 하에 EtONa(0.60 mmol) 0.41 g을 EtOH(2 ml)에 용해시켜 교반하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 말론산다이에틸(0.97 g, 0.60 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 가열하고 A9(0.20 g, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 용액을 90 ℃로 가열하였다. 물(5 ml)을 첨가하여 혼합물을 퀀칭(quenched)하였다. 수상(aqueous phase)을 EtOAc로 추출하였다. 유기상(organic phases)을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물(residue)을 실리카 겔 상에서 정제하여 0.12 g의 A10을 수득하였다.
제조예 25
Figure 112019001383560-pct00152
NaH 60%(3.87 mmol) 0.15 g을 DMF(2 ml)에 용해시켜 교반하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 말론산다이에틸(0.59 ml, 3.87 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 가열하고 A9(0.40 g, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60 ℃로 가열하였다. 혼합물을 NaCl 20%(30 ml) 용액에 부었다. 수상(aqueous phase)을 EtOAc로 추출하였다. 유기상(organic phases)을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물(residue)을 실리카 겔 상에서 정제하여 0.76 g의 A10을 수득하였다.
제조예 26
Figure 112019001383560-pct00153
NaH 60%(146.4 mmol) 5.86 g을 무수 DMF(75 ml)에 용해시켜 교반하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 말론산다이에틸(23.4 g, 146.4 mmol)을 적가하였다. 혼합물이 투명해질 때까지 용액을 교반하였다. DMF 75.0 ml 중의 A9(15.13 g, 36.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60 ℃로 가열하였다. 혼합물을 NaCl 20%(1200 ml) 용액으로 퀀칭(quenched)하였다. 수상(aqueous phase)을 EtOAc로 추출하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고 혼합물을 실온에서 냉각시키고 고체가 침전될 때까지 교반하였다. 고체를 여과하고 건조시켜 25.3 g의 A11을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.95-3.93 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.04 (m, 25H), 1.00 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
제조예 27
Figure 112019001383560-pct00154
A11(3.0 g, 0.76 mmol)을 NaCl 20% 90.0 ml에 현탁시켰다. 현탁액을 환류 하에 60 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고 건조시켜 2.48 g의 DCA를 수득하였다.
제조예 28
Figure 112019001383560-pct00155
A11(0.3 g, 0.076 mmol)을 NaH2PO3(pH 4.55) 9.0 ml 수용액에 현탁시켰다. 현탁액을 환류 하에 70 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고 건조시켜 0.22 g의 DCA를 수득하였다.
제조예 29
Figure 112019001383560-pct00156
A11(0.3 g, 0.076 mmol)을 가압 용기에서 물 9.0 ml에 현탁시키고 폐쇄시켰다. 현탁액을 환류 하에 80 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고 건조시켜 0.23 g의 DCA를 수득하였다.
제조예 30
Figure 112019001383560-pct00157
A8(0.14 mmol) 0.05 g을 ACN(1 ml)에 용해시켜 교반하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. ACN(1 ml) 중의 PPh3Br2(0.105 g, 0.24 mmol) 용액을 적가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 잔류물(residue)을 실리카 겔 상에서 여과하여 0.04 g의 A9을 수득하였다.
제조예 31
Figure 112019001383560-pct00158
불활성 대기 하에 A8(0.14 mmol) 0.05 g을 DCM(2 ml)에 용해시켜 교반하고, -40 ℃로 냉각시켰다. DCM(8 ml) 중의 TPP(0.077 g, 1.75 eq) 용액 0.4 ml를 적가하였다. DCM(8 ml) 중의 Br2(0.04 g, 1.75 eq) 용액 0.4 ml를 적가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 실온에 도달하게 하였다. 잔류물(residue)을 실리카 겔 상에서 여과하여 0.05 g의 A9을 수득하였다.
제조예 32
Figure 112019001383560-pct00159
A8(0.14 mmol) 0.05 g을 ACN(1 ml)에 용해시켜 교반하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. ACN(1 ml) 중의 PPh3Br2(0.105 g, 0.24 mmol) 용액을 적가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 잔류물(residue)을 실리카 겔 상에서 여과하여 0.04 g의 A9을 수득하였다.
제조예 33
Figure 112019001383560-pct00160
A10(10.15 mmol) 5.0 g을 EtOH(25 ml)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. NaOH 4M(40 ml)를 첨가하고 혼합물을 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 농축시켰다. 물(30 ml)을 적가하고 고체를 수득하였다. 수상(aqueous phase)을 DCM(150 ml)으로 세척하였다. 수상을 HCl 2 N(pH 1 까지)로 산성화시켰다. 혼합물을 실온에서 교반하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과하고 건조시켜 3.5 g의 A11을 수득하였다.
제조예 34
Figure 112019001383560-pct00161
A10(10.15 mmol) 5.0 g을 EtOH(25 ml)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. LiOH 4M(40 ml)을 첨가하고 반응이 완료될 때까지 40 ℃에서 혼합물을 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 농축시켰다. 물(500 ml) 및 DCM(150 ml)을 첨가하였다. 수상(aqueous phase)을 분리하고 HCl 2 N(pH 1 까지)로 산성화시켰다. 혼합물을 실온에서 교반하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과하고 건조시켜 4.3 g의 A11을 수득하였다.
제조예 35
Figure 112019001383560-pct00162
A8(0.14 mmol) 0.05 g을 DCM(1 ml)에 용해시켜 교반하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. TsCl(0.05 g, 0.28 mmol) 및 DMAP(0.03 g, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 잔류물(residue)을 실리카 겔 상에서 여과하여 0.04 g의 A9.2를 수득하였다.
본 발명의 실시예
A. 다음의 단계를 포함하는 디옥시콜린산 (DCA) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
I) 일반식 SM으로 표시되는 화합물을 제공(providing)하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00163
II) 일반식 SM으로 표시되는 화합물을 환원(reducing)시켜 일반식 INT 1로 표시되는 중간물을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00164
III) 일반식 INT 1로 표시되는 중간물을 일반식 INT 2로 표시되는 중간물로의 전환(converting)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00165
IVa) 일반식 INT 2로 표시되는 중간물을 일반식 INT 3로 표시되는 중간물로 환원시키고, 및
Figure 112019001383560-pct00166
일반식 INT 3로 표시되는 중간물을 일반식 INT B로 표시되는 중간물로 전환시키는 단계; 또는
Figure 112019001383560-pct00167
IVb) 일반식 INT 2로 표시되는 중간물을 일반식 INT B로 표시되는 중간물로 전환시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00168
V 일반식 INT B로 표시되는 중간물을 디옥시콜린산(DCA)으로 전환시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00169
VI) 추가적으로 디옥시콜린산을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계,
상기
R1은 COOR2, CH2OH, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP, 또는 CH2-CH2X 또는 CH2-CH2-CHO이고;
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
P는 알코올 보호기이고;
R3 P 또는 R2이고; 및
X는 할로겐 원자이다.
B. 상기 실시예 A에 있어서, 다음의 단계를 포함하는, 방법:
i) 일반식 SM-a로 표시되는 화합물을 제공(providing)하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00170
ii) 일반식 SM-a로 표시되는 화합물을 환원(reducing)시켜 일반식 Int A1로 표시되는 중간물을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00171
iii) 일반식 Int A1로 표시되는 중간물을 일반식 Int A2로 표시되는 중간물로 전환(converting)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00172
iv) 일반식 Int A2로 표시되는 중간물을 일반식 Int A3로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00173
v) 일반식 Int A3로 표시되는 중간물을 일반식 Int A5로 표시되는 중간물로 산화(oxidising)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00174
vi) 일반식 Int A5로 표시되는 중간물을 일반식 Int A6로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00175
vii) 일반식 Int A6로 표시되는 중간물을 일반식 Int A7로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00176
viii) 일반식 Int A7로 표시되는 중간물을 일반식 Int A8로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00177
ix) 일반식 Int A8로 표시되는 화합물의 탄소 사슬을 신장(elongating)시켜 디옥시콜린산(DCA)을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00178
x) 추가적으로 디옥시콜린산을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계,
상기
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
R3는 H, R2 또는 알코올 보호기이다.
C. 상기 실시예 A 또는 B에 있어서, 상기 R2는 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소-프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
D. 상기 실시예 C에 있어서, 상기 R2는 메틸 또는 에틸인, 방법.
E. 상기 실시예 D에 있어서, 상기 R2는 메틸인, 방법.
F. 상기 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 R3는 트라이메틸실릴 에터(TMS), 트라이에틸실릴 에터(TES), 트라이아이소프로필실릴 에터(TIPS), tert-뷰틸다이메틸실릴 에터(TBS, TBDMS), tert-뷰틸다이페닐실릴 에터(TBDPS), 아세틸(Ac, COCH3), 벤조일(Bz), 벤질 에터(Bn), 4-메톡시벤질 에터(PMB), 2-나프틸메틸 에터(Nap), 메톡시메틸 아세탈(MOM), 2-메톡시에톡시-메틸 에터(MEM), 에톡시에틸 아세탈(EE), 메톡시프로필 아세탈(MOP), 벤질록시메틸 아세탈(BOM), 테트라하이드로피라닐 아세탈(THP), 2,2,2-트라이클로로-에틸 카보네이트(Troc), 메틸 에터, 다이메톡시트라이틸(DMT), 메톡시트라이틸(MMT), 메틸싸이오메틸 에터, 피발로일(Piv), 테트라하이드로피라닐(THP), 트라이페닐메틸(trityl, Tr) 및 토실(Ts)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 방법.
G. 상기 실시예 F에 있어서, 상기 R3는 Ac, TBDMS 및 Ts로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 방법.
H. 상기 실시예 G에 있어서, 상기 R3는 Ac인, 방법.
I. 상기 실시예 A 또는 B에 있어서, 상기 R2는 메틸이고 R3는 Ac인, 방법.
J. 상기 실시예 I에 있어서, 상기 R3는 R2이고, R2는 상기 실시예 B-D 중 어느 하나에 의해 정의된 것인, 방법.
K. 다음의 단계를 포함하는 디옥시콜린산 (DCA) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
I) 일반식 INT 3로 표시되는 화합물을 제공(providing)하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00179
II) 일반식 INT 3로 표시되는 중간물을 일반식 INT B로 표시되는 중간물로 전환(converting)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00180
III) 일반식 INT B로 표시되는 중간물을 디옥시콜린산(DCA)으로 전환시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00181
IV) 추가적으로 디옥시콜린산을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계,
상기
R1은 COOR2, CH2OH, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP, 또는 CH2-CH2X 또는 CH2-CH2-CHO이고;
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
P는 알코올 보호기이고;
R3 P 또는 R2이고; 및
X는 할로겐 원자이다.
L. 상기 실시예 K에 있어서, 상기 INT 3은 실시예 A의 단계 IVa)에서 정의된 INT 2로부터 제공된 것인, 방법.
M. 상기 실시예 L에 있어서, 상기 INT 2는 실시예 A의 단계 III)에서 정의된 INT 1로부터 제공된 것인, 방법.
N. 상기 실시예 M에 있어서, 상기 INT 1은 실시예 A의 단계 II)에서 정의된 SM으로부터 얻은 것인, 방법.
O. 상기 실시예 K에 있어서, 다음의 단계를 포함하는 것인, 방법:
i) 일반식 Int A3로 표시되는 화합물을 제공(providing)하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00182
ii) 일반식 Int A3로 표시되는 중간물을 일반식 Int A5로 표시되는 중간물로 산화(oxidising)시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00183
iii) 일반식 Int A5로 표시되는 중간물을 일반식 Int A6로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00184
iv) 일반식 Int A6로 표시되는 중간물을 일반식 Int A7로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00185
v) 일반식 Int A7로 표시되는 중간물을 일반식 Int A8로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계:
Figure 112019001383560-pct00186
vi) 일반식 Int A8로 표시되는 화합물의 탄소 사슬을 신장(elongating)시켜 디옥시콜린산(DCA)을 수득하는 단계:
Figure 112019001383560-pct00187
vii) 추가적으로 디옥시콜린산을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계,
상기
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
R3는 H, R2 또는 알코올 보호기이다.
P. 상기 실시예 O에 있어서, 상기 INT A3는 실시예 B의 단계 iv)에서 정의된 INT A2로부터 제공된 것인, 방법.
Q. 상기 실시예 P에 있어서, 상기 INT A2는 실시예 B의 단계 iii)에서 정의된 INT A1로부터 제공된 것인, 방법.
R. 상기 실시예 Q에 있어서, 상기 INT A1은 실시예 B의 단계 ii)에서 정의된 SM-a로부터 제공된 것인, 방법.
S. 상기 실시예 K-R 중 어느 하나에 있어서, 상기 R2 및 R3는 상기 실시예 B-J 중 어느 하나에 의해 정의된 것인, 방법.
T. 일반식 I로 표시되는 화합물:
Figure 112019001383560-pct00188
상기
R1은 COOR2, CH2OH, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP, CH2-CH2X 또는 CH2-CH2-CHO이고;
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
P는 알코올 보호기이고;
X는 할로겐 원자이고;
Figure 112019001383560-pct00189
는 C-C 결합 또는 C=C 결합이고;
Figure 112020053261003-pct00190
는 =O 또는 R3는 P 또는 R2인
Figure 112020053261003-pct00263
이고;
OR4는 OH 또는 R4는 A 고리 내의 C3 탄소이고; 및
단, 일반식 I은
Figure 112019001383560-pct00192
,
Figure 112019001383560-pct00193
,
Figure 112019001383560-pct00194
,
Figure 112019001383560-pct00195
,
Figure 112019001383560-pct00196
,
Figure 112019001383560-pct00197
, 또는
Figure 112019001383560-pct00198
이 아니다.
T1. 상기 실시예 T에 있어서, 상기
R1은 COOR2, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP 또는 CH2-CH2X이고;
P는 알코올 보호기이고, 단 P는 Ac 또는 Pv가 아니며;
단, 일반식 I은
Figure 112019001383560-pct00199
(상기 R은 H 또는 Me이고),
Figure 112019001383560-pct00200
(상기 R은 H 또는 Me이고),
Figure 112019001383560-pct00201
,
Figure 112019001383560-pct00202
, 또는
Figure 112019001383560-pct00203
이 아니다.
U. 일반식 SM을 포함하는, 상기 실시예 T 또는 T1의 화합물:
Figure 112019001383560-pct00204
상기
R1은 COOR2, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP, 또는 CH2-CH2X이고;
R2는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고, 단 R2는 CH3가 아니며;
P는 알코올 보호기이고, 단 P는 Ac가 아니며; 및
X는 할로겐 원자이다.
V. 일반식 INT 1을 포함하는, 상기 실시예 T 또는 T1의 화합물:
Figure 112019001383560-pct00205
상기
R1은 COOR2, CH2OH, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP, CH2-CH2X 또는 CH2-CH2-CHO이고;
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
P는 알코올 보호기이고;
R3는 P 또는 R2이고; 및
X는 할로겐 원자이다.
W. 일반식 INT 2를 포함하는, 상기 실시예 T 또는 T1의 화합물:
Figure 112019001383560-pct00206
상기
R1은 COOR2, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP 또는 CH2-CH2X이고;
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
P는 알코올 보호기이고; 및
X는 할로겐 원자이다.
X. 일반식 INT 3을 포함하는, 상기 실시예 T 또는 T1의 화합물:
Figure 112019001383560-pct00207
상기
R1은 COOR2, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP 또는 CH2-CH2X이고;
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
P는 알코올 보호기이고;
R3는 P 또는 R2이고; 및
X는 할로겐 원자이다.
Y. 상기 실시예 U-X 중 어느 하나에 있어서, 상기 R1은 COOR2, CH2OP 또는 CH2X이고, 상기
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
P는 알코올 보호기이고;
R3는 P 또는 R2이고; 및
X는 할로겐 원자이다.
Z. 상기 실시예 U-Y 중 어느 하나에 있어서, 상기 R2는 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물.
AA. 상기 실시예 Z에 있어서, 상기 R2는 메틸 또는 에틸인, 화합물.
AB. 상기 실시예 AA에 있어서, 상기 R2는 메틸인, 화합물.
AC. 상기 실시예 AA에 있어서, 상기 R2는 에틸인, 화합물.
AD. 상기 실시예 U-Y 중 어느 하나에 있어서, 상기 R2는 H인, 화합물.
AE. 상기 실시예 U-Y 중 어느 하나에 있어서, 상기 X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물.
AF. 상기 실시예 AE에 있어서, 상기 X는 Br인, 화합물.
AG. 상기 실시예 U-Y 중 어느 하나에 있어서, 상기 P는 트라이메틸실릴 에터(TMS), 트라이에틸실릴 에터(TES), 트라이아이소프로필실릴 에터(TIPS), tert-뷰틸다이메틸실릴 에터(TBS, TBDMS), tert-뷰틸다이페닐실릴 에터(TBDPS), 아세틸(Ac, COCH3), 벤조일(Bz), 벤질 에터(Bn), 4-메톡시벤질 에터(PMB), 2-나프틸메틸 에터(Nap), 메톡시메틸 아세탈(MOM), 2-메톡시에톡시-메틸 에터(MEM), 에톡시에틸 아세탈(EE), 메톡시프로필 아세탈(MOP), 벤질록시메틸 아세탈(BOM), 테트라하이드로피라닐 아세탈(THP), 2,2,2-트라이클로로-에틸 카보네이트(Troc), 메틸 에터, 다이메톡시트라이틸(DMT), 메톡시트라이틸(MMT), 메틸싸이오메틸 에터, 피발로일(Piv), 테트라하이드로피라닐(THP), 트라이페닐메틸(trityl, Tr) 및 토실(Ts)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물.
AH. 상기 실시예 AG에 있어서, 상기 P는 Ac, TBDMS 및 Ts로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물.
AI. 상기 실시예 U-AH 중 어느 하나에 있어서, 상기 R3는 H인, 화합물.
AJ. 상기 실시예 U-AH 중 어느 하나에 있어서, 상기 R3는 R2이고, R2는 상기 실시예 Z-AC 중 어느 하나에 의해 정의된 것인, 화합물.
AK. 상기 실시예 U-AH 중 어느 하나에 있어서, 상기 R3는 P이고, P는 상기 실시예 AG 또는 AH에 의해 정의된 것인, 화합물.
AL. 상기 실시예 AK에 있어서, 상기 R3는 Ac인, 화합물.
AM. 일반식 I로 표시되는 화합물의 용도:
Figure 112019001383560-pct00208
상기
R1은 COOR2, CH2OH, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP, CH2-CH2X 또는 CH2-CH2-CHO이고;
R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
P는 알코올 보호기이고;
X는 할로겐 원자이고;
Figure 112019001383560-pct00209
는 C-C 결합 또는 C=C 결합이고;
Figure 112020053261003-pct00210
는 =O 또는 R3는 P 또는 R2인
Figure 112020053261003-pct00264
이고; 및
OR4는 OH 또는 R4는 A 고리 내의 C3 탄소이고;
디옥시콜린산 (DCA), 콜산(cholic acid), 글리코콜산(glycocholic acid), 타우로콜산(taurocholic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 것이다.
AN. 상기 실시예 AM에 있어서, 상기 일반식 I로 표시되는 화합물은 상기 실시예 U-AL 중 어느 하나에 의해 정의된 것인, 용도.

Claims (17)

  1. 다음의 단계를 포함하는 디옥시콜린산(Deoxycholic acid; DCA) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    i) 일반식 SM-a로 표시되는 화합물을 제공(providing)하는 단계;
    Figure 112023009873691-pct00267

    ii) 일반식 SM-a로 표시되는 화합물을 환원(reducing)시켜 일반식 Int A1로 표시되는 중간물을 수득하는 단계;
    Figure 112023009873691-pct00268

    iii) 일반식 Int A1로 표시되는 중간물을 일반식 Int A2로 표시되는 중간물로 전환(converting)시키는 단계;
    Figure 112023009873691-pct00269

    iv) 일반식 Int A2로 표시되는 중간물을 일반식 Int A3로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계;
    Figure 112023009873691-pct00270

    v) 일반식 Int A3로 표시되는 중간물을 일반식 Int A5로 표시되는 중간물로 산화(oxidising)시키는 단계;
    Figure 112023009873691-pct00271

    vi) 일반식 Int A5로 표시되는 중간물을 일반식 Int A6로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계;
    Figure 112023009873691-pct00272

    vii) 일반식 Int A6로 표시되는 중간물을 일반식 Int A7로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계;
    Figure 112023009873691-pct00273

    viii) 일반식 Int A7로 표시되는 중간물을 일반식 Int A8로 표시되는 중간물로 환원시키거나,
    Figure 112023009873691-pct00274

    또는 일반식 Int A7로 표시되는 중간물의 탄소 사슬을 일반식 Int B2로 표시되는 중간물로 신장시키고,
    Figure 112023009873691-pct00275

    상기 R2는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기인 것인 단계;
    ix) 일반식 Int A8로 표시되는 중간물의 탄소 사슬을 신장(elongating)시키거나, 일반식 Int B2로 표시되는 중간물을 전환시켜 디옥시콜린산(DCA)을 수득하는 단계; 및
    Figure 112023009873691-pct00276

    x) 임의로, 디옥시콜린산을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계;
    상기
    R3는 H, R2 또는 알코올 보호기이고,
    i) 단계 내지 vii) 단계에 각각 제시된 화학식 및 R3의 정의 중의 R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R2는 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 R3는 트라이메틸실릴 에터(TMS), 트라이에틸실릴 에터(TES), 트라이아이소프로필실릴 에터(TIPS), tert-뷰틸다이메틸실릴 에터(TBS, TBDMS), tert-뷰틸다이페닐실릴 에터(TBDPS), 아세틸(Ac, COCH3), 벤조일(Bz), 벤질 에터(Bn), 4-메톡시벤질 에터(PMB), 2-나프틸메틸 에터(Nap), 메톡시메틸 아세탈(MOM), 2-메톡시에톡시-메틸 에터(MEM), 에톡시에틸 아세탈(EE), 메톡시프로필 아세탈(MOP), 벤질록시메틸 아세탈(BOM), 테트라하이드로피라닐 아세탈(THP), 2,2,2-트라이클로로-에틸 카보네이트(Troc), 메틸 에터, 다이메톡시트라이틸(DMT), 메톡시트라이틸(MMT), 메틸싸이오메틸 에터, 피발로일(Piv), 테트라하이드로피라닐(THP), 트라이페닐메틸(trityl, Tr) 및 토실(Ts)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 일반식 Int A1으로 표시되는 중간물은 산화제, 또는 강산을 이용하는 산화를 통해 일반식 Int A2로 표시되는 중간물로 전환되는 것인, 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 산화제는 CrO3이고, 상기 강산은 HI, HBr, HClO4, HCl, HClO3, H2SO4 및/또는 HNO3인 것인, 방법.
  6. 다음의 단계를 포함하는 디옥시콜린산(DCA) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    i) 일반식 Int A3로 표시되는 중간물을 제공(providing)하는 단계;
    Figure 112023009873691-pct00277

    ii) 일반식 Int A3로 표시되는 중간물을 일반식 Int A5로 표시되는 중간물로 산화(oxidising)시키는 단계;
    Figure 112023009873691-pct00278

    iii) 일반식 Int A5로 표시되는 중간물을 일반식 Int A6로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계;
    Figure 112023009873691-pct00279

    iv) 일반식 Int A6로 표시되는 중간물을 일반식 Int A7로 표시되는 중간물로 환원시키는 단계;
    Figure 112023009873691-pct00280

    v) 일반식 Int A7로 표시되는 중간물을 일반식 Int A8로 표시되는 중간물로 환원시키거나,
    Figure 112023009873691-pct00281

    또는 일반식 Int A7로 표시되는 중간물의 탄소 사슬을 일반식 Int B2로 표시되는 중간물로 신장시키고,
    Figure 112023009873691-pct00282

    상기 R2는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기인 것인 단계;
    vi) 일반식 Int A8로 표시되는 중간물의 탄소 사슬을 신장(elongating)시키거나, 일반식 Int B2로 표시되는 중간물을 전환시켜 디옥시콜린산(DCA)을 수득하는 단계; 및
    Figure 112023009873691-pct00283

    vii) 임의로, 디옥시콜린산을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계;
    상기
    R3는 H, R2 또는 알코올 보호기이고,
    i) 단계 내지 iv) 단계에 각각 제시된 화학식 및 R3의 정의 중의 R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이다.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 R2 및 R3는 상기 제 2 항 또는 제 3 항에서 정의된 것과 같은 것인, 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서, 상기 일반식 Int A8로 표시되는 중간물의 탄소 사슬을 신장(elongating)시켜 DCA를 수득하는 단계는 다음의 단계를 포함하는 것인, 방법:
    ix-a) 일반식 Int A8로 표시되는 중간물을 할로겐화(halogenating)시켜 일반식 Int A9로 표시되는 중간물을 수득하고,
    Figure 112023009873691-pct00284

    상기 X는 할로겐인 것인 단계; 및
    ix-b) 일반식 Int A9로 표시되는 중간물의 탄소 사슬을 신장(elongating)시켜 DCA를 수득하는 단계.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 일반식 Int A9로 표시되는 중간물의 탄소 사슬을 신장시켜 DCA를 수득하는 단계는 Int A9를 염기 존재 하에 말로네이트 에스테르 (malonate ester)로 처리하고 후속적으로 산성화하여 DCA를 수득하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 일반식 Int A9로 표시되는 중간물의 탄소 사슬을 신장시켜 DCA를 수득하는 단계는 다음의 단계를 포함하는 것인, 방법:
    ix-b') Int A9을 전환시켜 A11을 수득하는 단계; 및
    Figure 112023009873691-pct00285

    ix-b'') A11을 탈카복실화(decarboxylating)하여 DCA를 수득하는 단계.
  11. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서, 상기 일반식 Int A8로 표시되는 중간물의 탄소 사슬을 신장(elongating)시키는 단계는 다음의 단계를 포함하는 것인, 방법:
    ix-c) 일반식 Int A8로 표시되는 중간물을 산화시켜 일반식 Int B1으로 표시되는 중간물을 수득하는 단계;
    Figure 112023009873691-pct00286

    ix-d) 일반식 Int B1으로 표시되는 중간물의 탄소 사슬을 신장(elongating)시켜 일반식 Int B2로 표시되는 중간물을 수득하고,
    Figure 112023009873691-pct00287


    상기 R2는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기인 것인 단계;
    ix-e) 일반식 Int B2로 표시되는 중간물을 일반식 Int A11.1로 표시되는 중간물로 전환시키는 단계; 및
    Figure 112023009873691-pct00288

    viii-d) 중간물 Int A11.1를 DCA로 환원(reducing)시키는 단계.
  12. 하기 일반식 I로 표시되는 화합물:
    Figure 112023009873691-pct00289

    상기
    R1은 COOR2, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP 또는 CH2-CH2X이고;
    R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
    P는 알코올 보호기이고, 단 P는 아세틸기(Ac) 및 피발로일기(Piv)가 아니며;
    X는 할로겐 원자이고;
    Figure 112023009873691-pct00290
    는 C-C 결합 또는 C=C 결합이고;
    Figure 112023009873691-pct00291
    는 =O 또는
    Figure 112023009873691-pct00292
    이고, 상기 R3는 P 또는 R2인 것이고;
    OR4는 OH 이거나 R4는 A 고리 내의 C3 탄소이고; 및
    단, 일반식 I은
    Figure 112023009873691-pct00293
    (상기 R은 H 또는 Me이고),
    Figure 112023009873691-pct00294
    (상기 R은 H 또는 Me이고) 및
    Figure 112023009873691-pct00295
    중 어느 것도 아니다.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 일반식 SM으로 표시되는 화합물인, 화합물:
    Figure 112022067316236-pct00296

    상기
    R1은 COOR2, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP, 또는 CH2-CH2X이고;
    R2는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고, 단 R2는 CH3가 아니며;
    P는 알코올 보호기이고; 및
    X는 할로겐 원자이다.
  14. 제 12 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 일반식 INT 1로 표시되는 화합물인, 화합물:
    Figure 112022067316236-pct00297

    상기
    R1은 COOR2, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP 또는 CH2-CH2X이고;
    R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
    P는 알코올 보호기이고;
    R3는 P 또는 R2이고; 및
    X는 할로겐 원자이다.
  15. 제 12 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 일반식 INT 2로 표시되는 화합물인, 화합물:
    Figure 112022067316236-pct00298

    상기
    R1은 COOR2, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP 또는 CH2-CH2X이고;
    R2는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
    P는 알코올 보호기이고; 및
    X는 할로겐 원자이다.
  16. 제 12 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 일반식 INT 3로 표시되는 화합물인, 화합물:
    Figure 112022067316236-pct00299

    상기
    R1은 COOR2, CH2OP, CH2X, CH2CHO, CH2-CH2-OH, CH2-CH2OP 또는 CH2-CH2X이고;
    R2는 H 또는 선형 또는 가지형 C1-C6-알킬기이고;
    P는 알코올 보호기이고;
    R3는 P 또는 R2이고; 및
    X는 할로겐 원자이다.
  17. 제 12 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 P는 트라이메틸실릴 에터(TMS), 트라이에틸실릴 에터(TES), 트라이아이소프로필실릴 에터(TIPS), tert-뷰틸다이메틸실릴 에터(TBS, TBDMS), tert-뷰틸다이페닐실릴 에터(TBDPS), 벤조일(Bz), 벤질 에터(Bn), 4-메톡시벤질 에터(PMB), 2-나프틸메틸 에터(Nap), 메톡시메틸 아세탈(MOM), 2-메톡시에톡시-메틸 에터(MEM), 에톡시에틸 아세탈(EE), 메톡시프로필 아세탈(MOP), 벤질록시메틸 아세탈(BOM), 테트라하이드로피라닐 아세탈(THP), 2,2,2-트라이클로로-에틸 카보네이트(Troc), 메틸 에터, 다이메톡시트라이틸(DMT), 메톡시트라이틸(MMT), 메틸싸이오메틸 에터, 테트라하이드로피라닐(THP), 트라이페닐메틸(trityl, Tr) 및 토실 (Ts)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019081586A1 (en) * 2017-10-24 2019-05-02 Bionice, S.L.U. PREPARATION OF DEOXYCHOLIC ACID
CN111041062B (zh) * 2019-12-19 2021-11-16 山东赛托生物科技股份有限公司 一种甾体化合物的制备方法
CN112110970A (zh) * 2020-09-16 2020-12-22 湖南新合新生物医药有限公司 9-oh-ad副产物的回收利用方法及9-oh-ad的制备方法
CN115611962B (zh) * 2022-10-18 2024-02-06 湖南科瑞生物制药股份有限公司 胆酸的合成方法
CN115626944B (zh) * 2022-10-18 2023-11-24 湖南科瑞生物制药股份有限公司 一种胆酸中间体a5及其制备方法
CN115974949B (zh) * 2022-10-26 2023-12-22 湖南科瑞生物制药股份有限公司 一种植物源脱氧胆酸中间体的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2752369A (en) * 1954-02-25 1956-06-26 Upjohn Co Oxidation of steroid-enamines
US4029549A (en) 1976-03-26 1977-06-14 The Upjohn Company Process of producing 9α-hydroxy-3-ketobisnorchol-4-en-22-oic with mycobacterium fortuitum
HU200203B (en) * 1986-06-18 1990-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Microbiological process for producing 1,2-dehydro-steroides
DE19701264A1 (de) 1997-01-16 1998-07-23 Kief Lizenz Verwertungsgesells Heilmittel, enthaltend Betasitosterin und/oder Phytosterol/Betasitosteringemische
JP4438308B2 (ja) 2003-04-07 2010-03-24 三菱化学株式会社 ステロイド化合物の製造方法
US7754230B2 (en) 2004-05-19 2010-07-13 The Regents Of The University Of California Methods and related compositions for reduction of fat
US20060127468A1 (en) 2004-05-19 2006-06-15 Kolodney Michael S Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening
ATE521355T1 (de) 2004-05-19 2011-09-15 Los Angeles Biomed Res Inst Verwendung eines detergens zur nicht- chirurgischen entfernung von fett
TWI503396B (zh) 2007-06-19 2015-10-11 Kythera Biopharmaceuticals Inc 合成膽汁酸組合物，方法及製備
US8242294B2 (en) 2007-06-19 2012-08-14 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Synthetic bile acid compositions and methods
US8076156B1 (en) 2008-05-30 2011-12-13 Ethical Naturals, Inc. Isotopic signature carbon tracing method to discern shellfish-based glucosamine from corn-based glucosamine
GB2480632A (en) * 2010-05-25 2011-11-30 Kythera Biopharmaceuticals Inc Preparation of 12-keto and 12-alpha-hydroxy steroids
US9127036B2 (en) 2010-08-12 2015-09-08 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Synthetic bile acid compositions and methods
WO2012047495A2 (en) 2010-09-27 2012-04-12 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Methods for preparing synthetic bile acids and compositions comprising the same
ES2746311T3 (es) 2011-06-16 2020-03-05 Allergan Sales Llc Composiciones que contienen ácido desoxicólico y agua desionizada al 10 % en etanol, dirigidas a la purificación del ácido desoxicólico
WO2013044119A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Compositions and methods related to deoxycholic acid and its polymorphs
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