PROCESO DE OXIDACIÓN PARA PREPARAR ÁCIDO 6. ALFA., 9.ALFA.- DIFLUORO-1 1.BETA., 17.ALFA.-DIHIDROXI-16.ALFA.-METIL-ANDROST- 1 ,4-DIEN-3-ONA 17.BETA.-CARBOXÍLICO INTERMEDIO
La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la síntesis de un intermedio conocido, útil en la preparación de esteroides anti-inflamatorios. También se proporciona una nueva forma física del intermedio, la cual tienen propiedades de manejo mejoradas. Ester de S-fluorometilo, ácido 6a, 9a-difluoro-1 1ß-hidroxi-16a-metil-17a-propioniloxi-3-oxoandrosta-1 , 4-dieno-17ß-carbotioico (Fórmula A) se describió primero como un esteroide anti-inflamatorio por la Patente de E. U. No. 4,335, 121 . Este compuesto también se conoce por el nombre genérico de propionato de flucticasona y ya ha llegado a ser ampliamente conocido como un esteroide altamente eficaz en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Adicionalmente, éster S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-ir) ácido 6a, 9a-difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1 ,4-
dieno-17ß-carbotioico se describió en WO 97/24365 como una clase de esteroides hidrolizables con derivados de lactona. Este compuesto posee
actividad anti-inflamatoria útil mientras que tiene poco o nada de actividad sistémica.
Actualmente, existe interés considerable en compuestos de la fórmula (A) y (B) como compuestos anti-alérgicos y anti-inflamatorios en el tratamiento de asma y otras enfermedades inflamatorias. La E. U. 4,335, 121 y WO 97/24365 describen preparaciones de propíonato de fluticasona y éster S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-il) ácido 6a, 9a-dif luoro- 1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta- 1 ,4-dieno-17ß-carbotioico, respectivamente, los cuales utilizan una materia prima común, principalmente ácido 6 , 9a-difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-hidroxi-androsta-1 ,4-dieno-17ß-carboxílico (Fórmula I). Sin embargo, este compuesto de derivado de androstano de ácido hidroxi es una materia extremadamente costosa para preparar cantidades de esteroides de las fórmulas (A) y (B). De esta manera, de acuerdo a un primer aspecto de la presente invención proporcionamos un proceso nuevo para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) que comprende la siguiente etapa:
en donde la etapa (a) comprende la oxidación de una solución que contiene el compuesto de la fórmula (II). Preferentemente, la etapa (a) se realizará en la presencia de un solvente que comprende metanol, agua, tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol dietileno o dioxan. Por ejemplo, a fin de mejorar la producción y el rendimiento, los solventes preferidos son metanol, agua o tetrahidrofurano, y más preferentemente son agua o tetrahidrofurano, especialmente agua y tetrahidrofurano como solvente. Dioxan y dimetiléter de glicol dietileno también son solventes preferidos, los cuales opcionalmente (y preferentemente) pueden emplearse junto con el agua. Preferentemente, el solvente se presentará en una cantidad de entre 3 y 10vol en relación a la cantidad de la materia prima (1 en peso), más preferentemente 4 y 6 vol., especialmente 5 vol. Si se desea, la solución que contiene el compuesto de la fórmula (I I) puede enfriarse antes de la oxidación, por ejemplo, a una temperatura menor a aproximadamente 10°C. Preferentemente, el agente oxidante se presenta en una cantidad de 1 -9 equivalentes molares en relación a la cantidad de la materia prima. Por ejemplo, cuando se emplea un 50% p/p de solución acuosa de ácido peryódico, el agente oxidante puede presentarse en una
cantidad de entre 1 .1 y 10 en peso, en relación a la cantidad de la materia prima (1 en peso), más preferentemente entre 1 .1 y 3 en peso, especialmente 1 .3 en peso Preferentemente, la etapa de oxidación comprenderá el uso de un agente oxidante químico. Más preferentemente, el agente oxidante será ácido peryódico o ácido yódico o una sal del mismo. Más preferentemente, el agente oxidante será ácido peryódico o peryodato de sodio, especialmente ácido peryódico. Alternativamente (o además), también se apreciará que la etapa de oxidación puede comprender cualquier reacción de oxidación adecuada, por ejemplo, una que utilice aire y/u oxígeno. Cuando la reacción de oxidación utiliza aire y/u oxígeno, el solvente utilizado en dicha reacción será preferentemente metanol. Preferentemente, la etapa (a) incluirá incubar los reactivos a temperatura ambiente o un poco más tibia, digamos aproximadamente 25°, por ejemplo, por 2 horas. El compuesto de la fórmula (I) puede aislarse por cristalización de la mezcla de reacción por la adición de un anti-solvente. Un antisolvente adecuado para el compuesto de la fórmula (I) es agua. Sorprendentemente, hemos descubierto que es altamente deseable controlar las condiciones bajo las cuales el compuesto de la fórmula (I) se precipita por la adición de anti-solvente, por ejemplo, agua. Cuando se realiza la cristalización utilizando agua refrigerada (por ejemplo, mezcla de agua/hielo a una temperatura de 0-5°C) a pesar de que pueden esperarse mejores propiedades anti-solventes, hemos encontrado que el producto cristalino producido es muy voluminoso, se asemeja a un gel suave y es
muy difícil de filtrar. Sin limitarse por teoría, creemos que este producto de baja densidad contiene una gran cantidad de solvente solvatado dentro de la red cristalina. En contraste, cuando se utilizan condiciones de aproximadamente 10°C o más (por ejemplo, aproximadamente temperatura ambiente) se produce un producto granular de una consistencia similar a la arena que se filtra muy fácilmente. Bajo estas condiciones, típicamente la cristalización comienza después de aproximadamente 1 hora y se completa típicamente dentro de unas pocas horas (por ejemplo, 2 horas). Sin limitarse por teoría, creemos que este producto granular contiene poco o nada de solvente solvatado dentro de la red cristalina. Como un aspecto más de la invención, proporcionamos un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I), el cual comprende las etapas de: (a) oxidación de una solución que contiene el compuesto de la fórmula (II) seguida por (b) la precipitación del compuesto de la fórmula (I) en forma cristalina de la mezcla de reacción por adición de un anti-solvente bajo condiciones de temperatura de aproximadamente 10°C o más. Preferentemente, el anti-solvente es agua. Preferentemente, la temperatura de la etapa (b) es temperatura ambiente (por ejemplo, aproximadamente 18-22°C) o más (por ejemplo, hasta 40°C). Como un aspecto de la invención, también proporcionamos el compuesto de la fórmula (I) en ia forma de un sólido granular que es fácilmente filtrable, obtenible por un proceso que comprende:
(a) la oxidación de una solución de un compuesto de la fórmula (II) en agua/tetrahidrofurano con ácido peryódico en agua a una temperatura de aproximadamente 20- 30°C; seguida por la (b) precipitación del compuesto de la fórmula (I) por adición de agua a una temperatura de aproximadamente 22°C. Como un aspecto más de la invención, proporcionamos un nuevo proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (A), el cual comprende la siguiente etapa:
en donde la etapa (a) comprende la oxidación de una solución que contiene el compuesto de la fórmula (II). Una modalidad preferida de la presente invención es en donde el proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (A) comprende las siguientes etapas:
Etapa (c)
en donde la etapa (a) comprende la oxidación de una solución que contiene el compuesto de la fórmula (II). La etapa (b) típicamente comprenderá la adición de un reactivo adecuado para convertir un ácido carboxílico a un ácido carbotioico, por ejemplo, utilizando gas de sulfuro de hidrógeno junto con un agente de adherencia adecuado, por ejemplo, carbonildiimidazola (CDI) en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo, dimetilformamida. La etapa (c) típicamente comprende la adición de un reactivo adecuado para realizar la esterificación al éster de etilo por ejemplo, cloruro de propionilo en la presencia de solventes adecuados, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, diclorometano y acetona. La etapa (d) típicamente comprende la adición de un reactivo adecuado para realizar alquilación, por ejemplo, ya sea por conversión directa mediante la adición de un compuesto haloalquilo o por medio de un compuesto intermedio yododado.
Como un aspecto más de la presente invención, también proporcionamos un nuevo proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (B), el cual comprende la siguiente etapa:
en donde la etapa (a) comprende la oxidación de una solución que contiene el compuesto de la fórmula (II). Una modalidad preferida de la presente invención es en donde el proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (B) comprende las siguientes etapas:
en donde la etapa (a) comprende la oxidación de una solución que
contiene el compuesto de la fórmula (II). Las condiciones típicas para la etapa (b) y (c) son según se descpben previamente. Típicamente, la etapa (e) comprenderá reactivos adecuados para efectuar la adherencia de compuestos de la fórmula (IV) con los compuestos de la fórmula (V), por ejemplo, en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo, dimetílformamida junto con una base adecuada, por ejemplo, 2,4,6-colidina, piridina o carbonato de cesio. Los compuestos de la fórmula (B) opcionalmente pueden purificarse así por procesos de recristalización adecuados, por ejemplo, la recristalización de solventes adecuados, por ejemplo, dietilacetona o acetona de isobutilo metilo. Los compuestos de la fórmula (V) pueden prepararse de acuerdo al siguiente proceso:
en donde la etapa (i) comprende típicamente la adición de un reactivo adecuado, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo en la presencia de solventes, por ejemplo, trietilamina, dimetilaminopiridina y acetato de etilo. En la etapa (e), los análogos de los compuestos de la fórmula (V) en la cual, el grupo Ms-O se reemplaza con otro grupo de partida, también pueden emplearse. Se entenderá que este nuevo proceso hace el uso de una
materia prima alternativa, flumetasona (fórmula (II)). Sorprendentemente, se ha mostrado que el uso de tal materia prima en el proceso para preparar propionato de fluticasona y éster S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-il) ácido 6a, 9a-difluoro-1 1ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1 ,4-dieno-17ß-carbotioico podría reducir sustancialmente los costos de producción par estos esteroides. Como un aspecto más de la presente invención, también proporcionamos el uso de un compuesto de la fórmula (II):
en la preparación de un compuesto de la fórmula (I):
Como un aspecto más de la presente invención, también proporcionamos el uso de un compuesto de la fórmula (II):
en la preparación de un compuesto de la fórmula (A):
Como un aspecto más de la presente invención, también proporcionamos el uso de un compuesto de la fórmula (II):
En la preparación de un compuesto de la fórmula (B):
La presente invención se ilustra por los siguientes Ejemplos: Intermedio 1 : ácido 6a. 9a-difluoro-1 1 ß, 17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1 ,4-dieno-17ß-carbotioico Una solución del Ejemplo 1 (12.0 g) en dimetilformamida seca
(250 ml) se agitó y se trató con N,N'-carbonildiimidazola (9.94 g) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 4 horas, el sulfuro de hidrógeno se pasó a través de la solución por 0.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en 2M de ácido hidroclórico (500 ml) que contiene hielo (aproximadamente 250 g). El precipitado resultante se colectó, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto principal como un sólido blanco (1 1 .47 g), m.p. 230-232°C [a]D+94°C (c 0.91 ). Intermedio 2: ácido 6a. 9a-difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil- 3-oxo- 17a-propioniloxi-androsta-1 .4-dieno-17ß-carbotio¡co Una solución del Intermedio 1 (5.0g) y trietilamina (6.15 ml) en diclorometano (140 ml) se enfrió con sal fría y se trató gota a gota con cloruro de propionilo (4.74 ml). La mezcla de reacción se agitó más a aproximadamente 0°C por 0.75 horas después se lavó exitosamente con 2M de carbonato de sodio, agua, 2M de ácido hidroclórico, agua y agua salada. Después de secarse, el solvente se removió para dar un sólido blanco (6.35 g). Este se volvió a disolver en acetona (120 ml) y dietilamina (12.5 ml): después de agitarse a temperatura ambiente por 1 hora el volumen se redujo a aproximadamente 75 ml. La solución se vertió en 2M de ácido hidroclórico (200 ml) que contiene hielo (aproximadamente 300 g) y el precipitado resultante se colectó, se lavó con agua y se secó aj. vacío para dar un sólido blanco (5.17 g) m.p. 152-155°C. La recristalización de una parte (400 mg) de acetato de etilo dio el compuesto principal analíticamente puro como cristales incoloros (290 mg), m.p. 161 -164°C, [a]D-27°C (c 0.95). Intermedio 3: éster 2-oxo-tetrahidro-furan-3R-¡l de ácido
metansulfónico Trietilamína (1 .5 vol, 1 .1 eq) y 4-N , N-dimetilaminopírid¡na (0.012 en peso, 0.01 eq) en etilacetato (2 vol) se agregó a una solución agitada de (R)-(+)-a-hidroxi-?-butirolactona (1 en peso, 1 eq) en acetato de etilo (12 vol) bajo nitrógeno 20°C +/- 3°C. La solución se enfría a menos de 10°C y cloruro de metanosulfonilo (0.79 vol, 1 .05 eq) se agrega cuidadosamente a la mezcla de reacción durante un período de al menos 15 minutos a una velocidad suficiente para mantener la temperatura de reacción debajo de 35°C. Después de la adición completa, la mezcla de reacción se enfría a 20°C +/- 3°C y se agita por hasta 7h a 20°C +/- 3°C bajo nitrógeno, supervisándose para la consumación por TLC (EtOAc, ciciohexano; 1 : 1 ; solución de coloraciqn: 3g KMnO4, 20g K CO3, 0.5g NaOH, y 300 ml de agua) o GC. En la consumación, la mezcla de reacción se trata con 1 M HCl (3 vol) y se agita hasta que todos los sólidos se han disuelto. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con 1 M HCl (3 vol) adicional. Las fases se separan y la fase orgánica se destila bajo presión reducida a aproximadamente 4 vol utilizando un evaporador rotativo. La solución orgánica se calienta a 40-50°C y se trata con ciciohexano (12 vol). La mezcla se enfría a menos de 15°C y se estabiliza por reposo a 10-15°C por al menos 15 minutos. La mezcla se filtra, el sólido colectado se lava con ciciohexano (2x3 vol) y se seca bajo vacío a 30-35°C para producir el compuesto principal como un sólido blanco. Producción esperada: 150% p/p, 85% en teoría. Ejemplo 1 : ácido 6a, 9a-difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo- 17a-hidroxi-androsta-1 ,4-dieno-17ß-carboxílico.
Una suspensión de flumetasona (40 g) en tetrahidrofurano (199 ml) se trató con agua de grado de laboratorio (13.2 ml) y se agitó a 20°C hasta que se logró una solución clara (aproximadamente 2 minutos). La solución se enfrió a menos de 10°C y una solución acuosa de ácido peryódico (99% de pureza, 33.32 g (1.5 equivalentes de mol) en agua (68 ml)) se agregó gota a gota durante un período de 6 minutos. La solución clara se permitió para calentarse al ambiente (aproximadamente 20°C) y se agitó al ambiente por 2 horas y 5 minutos. El análisis HPLC a 90 minutos mostró 97.4% de área de compuesto principal presente en la mezcla de reacción. Se agregó agua (1000 ml) gota a gota durante un período de 15 minutos originando la cristalización/precipitación del producto. Después de la adición completa, la mezcla se enfrió externamente y se estabilizó por reposo a aproximadamente 10°C por 100 minutos y el producto se filtró. La capa se lavó con agua (3x140 ml) y se secó a 70°C (vacío de alojamiento) por 26 horas y 40 minutos dejando el compuesto principal como un sólido granular blanco (37.98 g, 98.3% en teoría). Ejemplo 1A:ácido 6a, 9a-difluoro-1 1 ß-hidrox¡-16a-met¡l-3-oxo-17a-hidroxi-androsta-1 ,4-dieno-17ß-carboxílico Una suspensión de flumetasona (5g, 12.2 mmol) en dioxan (22 ml) y agua de grado de laboratorio (3 ml) se trató con una solución acuosa de ácido peryódico (50% p/p de pureza, 6.65 g, 14.6 mmol (1 .2 equivalentes de mol)) durante un período de 45 minutos manteniendo la temperatura en el rango 25-30°C. La suspensión se agitó al ambiente por 2 horas. El análisis HPLC por cerca de 2 horas mostró 98.1 % de área del compuesto principal presente en la mezcla de reacción. Se agregó agua
(70 ml) gota a gota durante un período de 45 minutos. Después de la adición completa, la mezcla se agitó a 20°C por 1 hora y el producto se filtró. La capa se lavó con agua (2x15 ml) y se secó a 60°C (vacío de alojamiento) por 18 horas dejando el compuesto principal como un sólido granular blanco (4.65 g, 96.3% en teoría). Ejemplo 1 B:ácido 6a. 9a-difluoro-1 1 ß-hidroxí-16a-metil-3-oxo-17a-hidroxi-androsta-1 .4-dieno-17ß-carboxílico Una suspensión de flumetasona (5g, 12.2 mmol) en éter de dimetilo de glicol de dietileno (22 ml) y agua de grado de laboratorio (4.4 ml) se trató con una solución acuosa de ácido peryódico (50% p/p de pureza, 6.65 g, 14.6 mmol (1 .2 equivalentes de mol)) durante un período de 45 minutos manteniendo la temperatura en el rango 25-30°C. La suspensión se agitó al ambiente por 5 horas. El análisis HPLC por cerca de 5 horas mostró 95.8% de área del compuesto principal presente en la mezcla de reacción. Se agregó agua (70 ml) gota a gota durante un período de 45 minutos. Después de la adición completa, la mezcla se agitó a 20°C por 1 hora y el producto se filtró. La capa se lavó con agua (2x15 ml) y se secó a 60°C (vacío de alojamiento) por 72 horas dejando el compuesto principal como un sólido granular blanco (4.66 g, 96.5% en teoría). Ejemplo 1 C: ácido 6a, 9a-difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil- 3-OXQ-17a-hidroxi-androsta-1 ,4-dieno-17ß-carboxílico Una suspensión de flumetasona (5g, 12.2 mmol) en tetrahidrofurano (22 ml) y agua de grado de laboratorio (4.4 ml) se trató con una solución acuosa de peryodato de sodio (99% de pureza, 3.13 g,
14.6 mmol (1 .2 equivalentes de mol)) en ácido hidroclórico (12 molares, 1.46 ml, 17.5 mmol (1 .43 equivalentes)) y agua (8.5 ml) durante un período de 30 minutos manteniendo la temperatura en el rango 25-30°C. La suspensión se agitó al ambiente por 2 horas. El análisis HPLC por cerca de 2 horas mostró 98.4% de área del compuesto principal presente en la mezcla de reacción. Se agregó agua (65 ml) gota a gota durante un período de 20 minutos. Después de la adición completa, la mezcla se enfrió a 10°C, se agitó a 20°C por 2 horas y el producto se filtró. La capa se lavó con agua (2x15 ml) y después se secó a 60°C (vacío de alojamiento) por 18 horas dejando el compuesto principal como un sólido granular blanco (4.65 g, 96.3% en teoría). Ejemplo 1 D: ácido 6a, 9a-difluoro-1 1 ß-h¡drox¡-16a-met¡l- 3-Qxo-17a-hidroxi-androsta-1 ,4-dieno-17ß-carboxílico Una suspensión de flumetasona (1 peso) en tetrahidrofurano (4.4 vol) y agua (0.9 vol) se agitó a 22+/-3°C hasta que se logró una solución clara. Una solución acuosa de ácido peryódico (50% p/p de pureza, 1 .33 pesos, 1.2 equivalentes) se agregó durante aproximadamente 45 minutos a una velocidad suficiente para mantener una temperatura de reacción de 25+/-5°C. Una parte adicional de agua (0.1 vol) se agregó como un lavado en línea y la mezcla se agitó a 22+/-3°C por 2 horas (nótese, el producto hidroxiácido comienza a cristalizarse después de aproximadamente 1 hora de este período de agitación). Se agregó agua (14 vol) a la suspensión durante al menos 30 minutos manteniendo una temperatura de reacción en el rango 22+/-3°C. La mezcla se enfrió a aproximadamente 10°C y se agitó por al menos 1 hora a esta temperatura.
El sólido se filtró y la capa se lavó con agua (2x3 vol) a 22+/-5°C. El producto se secó bajo vacío a 60+/-5°C para lograr hidroxiácido como un sólido granular blanco (producción esperada 97% en teoría). Ejemplo 2: éster de S-fluorometilo ácido 6 , 9 -difluoro-1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-17a-prop¡onilox¡-3-oxoandrosta-1 ,4-dieno-17ß-carbotioico
El compuesto del Ejemplo 2 puede prepararse de Intermedio 2 siguiendo los procesos descritos en la Patente de GB No. 2288877B. Ejemplo 3: éster S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-il) ácido 6a, 9 -difluoro-1 1 ß-h¡droxi-16a-met¡l-3-oxo-17a-propionilox¡-androsta-1 .4-dieno-17ß-carbotioico Una mezcla de Intermedio 2 (1 en peso), Intermedio 3. y DMF(3.5 vol) se trató con 2,4,6-colidina (0.268 en peso, 1 .04 eq). La solución resultante se calienta a 39-43°C por aproximadamente 4h hasta completarse por HPLC. Se agrega 2M de ácido hidroclórico (0.2 vol) y el acetato de etilo residual se remueve por destilación al vacío. La solución se calienta a 60°C y se agrega agua (aproximadamente 2 vol) durante 5-30 minutos a 60-65°C, inoculándose cuando una suspensión fina se ha formado. La suspensión se estabiliza por reposo a 55-65°C por la menos 5 minutos y se agrega agua (aproximadamente 8 vol; agua total agregada 10 vol) lentamente a 49-60°C. La suspensión se permitió para enfriarse a temperatura ambiente y se estabiliza por reposo por al menos 30 minutos (típicamente durante la noche). El compuesto principal se filtra, se lava con agua (3 x 2 vol), y se extrae en seco. El compuesto principal se purifica así utilizando la recristalización de isopropanol, la cual comprende el calentamiento para
refluir una suspensión del compuesto principal en isopropanol (13.4 vol) y manteniendo un reflujo poro al menos 5 minutos. (En esta etapa, la mezcla de reacción puede darse como filtración caliente). La solución se calienta y se mantiene arriba de 60°C mientras que el agua pupficada (5.6 vol), filtrada, se agrega gota a gota durante al menos 10 minutos. La suspensión se enfría a 0-10°C y después se estabiliza por reposo a <10° por al menos 30 minutos. El sólido se colecta por filtración al vacío, se lava con agua purificada, filtrada (2x3.4 vol) y se seca bajo vacío utilizando un lecho filtrante por al menos 45 minutos. El producto se seca al vacío hasta 70°C durante la noche. Producción esperada: 99% p/p, 84% en teoría (no correcta) de Intermedio 2. Los méritos de la presente invención pueden observarse para referencia en el siguiente Ejemplo Comparativo: Ejemplo Comparativo El ejemplo se preparó siguiendo un procedimiento análogo a aquél descrito en J . Med. Chem. (1994), 37, 3717, ejemplo 2b, (escala medida), la cual describe la conversión de dexametasona de metilo des-16 alfa al hidroxiácido correspondiente por medio de un aislamiento frío. Una suspensión de flumetasona (5.42g, 13.2 mmol) en tetrahidrofurano (27.5 ml) y agua de grado de laboratorio (3 ml) se trató con una solución de ácido peryódico (99% de pureza, 4.5 g, 19.8 mmol (1 .5 equivalentes de mol)) en agua de grado de laboratorio (45 ml) durante un período de 15 minutos manteniendo la temperatura en el rango 20-30°C. La suspensión se agitó al ambiente por 2 horas y se dio como resultado una solución esencialmente clara. El análisis HPLC por cerca de 2 horas
mostró 98.9% de área de compuesto principal presente en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agregó así a una mezcla agitada de agua (75 ml) y hielo triturado (125 g) durante 5 minutos. La suspensión se agitó así a 0-2°C por 10 minutos y el sólido se filtró para dar un gel muy voluminoso (cal OOml). Este ejemplo comparativo dio como resultado el producto voluminoso con un nivel alto de solvente asociado y no fue posible remover este solvente por técnicas de remoción de solvente convencionales, tales como la filtración de baja temperatura. En contraste, en el Ejemplo 1A, 1 B, 1 C y 1 D, el compuesto principal se obtuvo en un volumen relativamente bajo (ca 4 ml) como un sólido granular en una forma que fue fácilmente filtrable. En el ejemplo 1 , el cual se realizó a gran escala, se obtuvo el mismo sólido de volumen bajo (ca 32 ml). Durante toda la especificación y las reivindicaciones que siguen, al menos que el contexto lo requiera de otra forma, la palabra "comprenden", y las variaciones tales como "comprende" y "comprendiendo", se entenderá que implica la inclusión de un íntegro establecido o etapa o grupo de íntegros pero no a la exclusión de cualquier otro íntegro o etapa o grupo de íntegros o etapas. Las patentes y solicitudes de patentes anteriormente mencionadas se incorporan en la presente para referencia.