KR100787293B1

KR100787293B1 - 중간물인 6.알파.,9.알파.-디플루오로-11.베타.,17.알파.-디히드록시-16.알파.-메틸-안드로스트-1,4-디엔-3-온 17.베타.-카르복실산을 제조하기 위한 산화 방법

Info

Publication number: KR100787293B1
Application number: KR1020027014367A
Authority: KR
Inventors: 프레데릭 데이비드 알빈슨; 스티븐 존 쿠테; 존 말콤 로빈슨
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2000-07-21
Filing date: 2001-07-20
Publication date: 2007-12-20
Also published as: HUP0301108A3; DK1301526T3; CN1437610A; ES2307628T3; NO20025054D0; KR20030028736A; GB0017988D0; EP1301526B1; NO324836B1; IL152348A0; PL206652B1; HUP0301108A2; CY1108553T1; ATE398628T1; IL152348A; WO2002008243A1; PT1301526E; SI1301526T1; CZ302592B6; ZA200208372B

Abstract

본 발명은 항염증성 스테로이드를 제조하는 데에 유용한 하기 화학식(I)을 지닌 공지된 중간물을 합성하기 위한 산화 방법에 관한 것이다:

Description

중간물인 6.알파.,9.알파.-디플루오로-11.베타.,17.알파.-디히드록시-16.알파.-메틸-안드로스트-1,4-디엔-3-온 17.베타.-카르복실산을 제조하기 위한 산화 방법 {OXIDATION PROCESS FOR PREPARING THE INTERMEDIATE 6.ALPHA.,9.ALPHA.-DIFLUORO-11.BETA.,17.ALPHA.-DIHYDROXY-16.ALPHA.-METHYL-ANDROST-1,4-DIEN-3-ONE 17.BETA.-CARBOXYLIC ACID}

본 발명은 항염증성 스테로이드를 제조하는 데에 유용한 공지된 중간물을 합성하기 위한 방법에 관한 것이다. 또한, 개선된 취급 특성을 지닌 신규한 물리적 형태의 중간물이 제공된다.

6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-프로피오닐옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산, S-플루오로메틸 에스테르 (화학식 A)는 미국 특허 제 4,335,121호에 항염증성 스테로이드로서 최초로 기재되었다. 이 화합물은 일반명 플루티카손 프로피오네이트로 또한 공지되어 있으며, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)과 같은 염증성 질병의 치료에서 고도로 효과적인 스테로이드로서 널리 공지되었다.

또한, 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일) 에스테르 (화학식 B)는 락톤 유도체와 함께 가수분해성 스테로이드의 한 가지 부류로서 WO 97/24365호에 기재되었다. 이 화합물은 유용한 항염증 활성을 지니면서 전신 활성을 거의 갖지 않거나 전혀 갖지 않는다.

현재, 천식 및 그 밖의 염증성 질병의 치료에 있어서 항염증 및 항알레르기 화합물로서의 화학식(A) 및 (B)의 화합물이 상당한 관심을 끈다.

미국 특허 제 4,335,121호 및 WO 97/24365호에는 각각 플루티카손 프로피오네이트 및 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐 옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일) 에스테르의 제조 방법이 기재되어 있으며, 이들 방법은 공통된 출발 물질, 즉, 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-하이드록시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (화학식 I)을 이용한다. 그러나, 이 하이드록시산 안드로스탄 유도체 화합물은 다량의 화학식(A) 및 화학식(B)의 스테로이드를 제조하기에는 매우 고가의 출발 물질이다.

따라서, 본 발명의 첫 번째 일면에 따르면, 본 발명은 하기 단계를 포함하여 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 단계(a)는 화학식(II)의 화합물을 함유하는 용액을 산화시키는 것을 포함한다:

바람직하게는, 단계(a)는 메탄올, 물, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르를 포함하는 용매의 존재하에서 수행될 것이다. 예를 들어, 수율 및 처리량을 향상시키는 데에 있어서, 바람직한 용매는 메탄올, 물 또는 테트라하이드로푸란이고, 더욱 바람직하게는 물 또는 테트라하이드로푸란이며, 특히 용매로서의 물 및 테트라하이드로푸란이다. 또한, 디옥산 및 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르는 임의로 (그리고 바람직하게는) 물과 함께 사용될 수 있는 바람 직한 용매이다.

바람직하게는, 용매는 출발 물질의 양 (1중량)을 기준으로 하여 3 내지 10부피, 더욱 바람직하게는 4 내지 6부피, 특히 5부피의 양으로 존재할 것이다.

요망되는 경우, 화학식(II)의 화합물을 함유하는 용액은, 산화되기 전에, 예를 들어 약 10℃ 미만의 온도로 냉각될 수 있다.

바람직하게는, 산화제는 출발 물질의 양을 기준으로 하여 1 내지 9 몰당량 (molar equivalent)의 양으로 존재한다. 예를 들어, 50% w/w 과요오드산 수용액이 사용되는 경우, 산화제는 출발 물질의 양 (1중량)을 기준으로 하여 1.1 내지 10중량, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 3중량, 특히 1.3중량의 양으로 존재할 수 있다.

바람직하게는, 산화 단계는 화학적 산화제를 사용하는 것을 포함할 것이다. 더욱 바람직하게는, 산화제는 과요오드산 또는 요오드산, 또는 이의 염일 것이다. 가장 바람직하게는, 산화제는 과요오드산 또는 과요오드산 나트륨, 특히 과요오드산일 것이다. 대안적으로 (또는 추가로), 산화 단계는 임의의 적합한 산화 반응, 예를 들어 공기 및/또는 산소를 이용하는 산화 반응을 포함할 수 있는 것으로 또한 인식될 것이다. 산화 반응이 공기 및/또는 산소를 이용하는 경우, 상기 반응에 사용되는 용매는 바람직하게는 메탄올일 것이다.

바람직하게는, 단계(a)는 실온 또는 이보다 약간 따뜻한 온도, 즉, 약 25℃에서 예를 들어 2시간 동안 시약들을 인큐베이션시키는 것을 포함할 것이다.

화학식(I)의 화합물은 역용매(anti-solvent)를 첨가함으로써 반응 혼합물로부터 결정화시킴으로써 단리될 수 있다. 화학식(I)의 화합물을 위한 적합한 역용매는 물이다. 의외로, 본 발명자들은 역용매, 예를 들어 물을 첨가함으로써 화학식(I)의 화합물이 석출되는 조건을 조절하는 것이 매우 바람직하다는 것을 발견하였다. 결정화가 냉각수 (예를 들어 0 내지 5℃의 물/얼음 혼합물)를 사용하여 수행되는 경우, 더욱 우수한 역용매 특성이 기대될 수 있다고 하더라도 본 발명자들은 생성된 결정성 생성물이 매우 부피가 크고, 연질 겔과 유사하며, 여과하기 매우 어렵다는 것을 밝혀내었다. 이론에 의해 한정시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 이러한 저밀도 생성물이 결정 격자속에 다량의 용매화된 용매 (solvated solvent)를 함유한다고 믿는다. 대조적으로, 약 10℃ 이상의 조건이 사용되는 경우 (예를 들어 주위 온도 근처), 매우 쉽게 여과되는 모래와 유사한 컨시스턴시(consistency)를 지닌 과립형 생성물이 생성된다. 이들 조건하에서, 결정화는 전형적으로 약 1시간 후에 시작하여, 전형적으로 수 시간 (예를 들어, 2시간)내에 완료된다. 이론에 의해 한정시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 이러한 과립형 생성물은 결정 격자속에 용매화된 용매를 거의 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않는다고 믿는다.

본 발명의 또 다른 일면으로서, 본 발명은,

(a) 화학식(II)의 화합물을 함유하는 용매를 산화시키는 단계 및

(b) 약 10℃ 이상의 온도 조건하에서 역용매를 첨가함으로써 화학식(I)의 화합물을 결정 형태로 반응 혼합물로부터 석출시키는 단계를 포함하여, 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

바람직하게는, 역용매는 물이다. 바람직하게는, 단계(b)의 온도는 주위 온도 (예를 들어, 약 18 내지 22℃) 또는 그 이상 (예를 들어, 40℃ 이하) 이다.

또한, 본 발명자들은 본 발명의 한 가지 일면으로서,

(a) 물/테트라하이드로푸란 중의 화학식(II)의 화합물의 용액을 약 20 내지 30℃에서 물 중의 과요오드산으로 산화시킨 후,

(b) 물을 약 22℃에서 첨가함으로써 화학식(I)의 화합물을 석출하는 것을 포함하는 방법에 의해 수득할 수 있는, 용이하게 여과되는 과립 고형물 형태의 화학식(I)의 화합물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 일면으로서, 본 발명은 하기 단계를 포함하여 화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 단계(a)는 화학식(II)의 화합물을 함유하는 용액을 산화시키는 것을 포함한다:

본 발명의 한 가지 바람직한 구체예는 하기 단계들을 포함하여 화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법이다:

상기 식에서, 단계(a)는 화학식(II)의 화합물을 함유하는 용액을 산화시키는 것을 포함한다.

단계(b)는, 예를 들어, 적합한 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드의 존재하에서 황화수소 가스를 적합한 커플링제, 예를 들어 카르보닐디이미다졸 (CDI)과 함께 사용하여 카르복실산을 카르보티오산으로 전환시키기에 적합한 시약을 첨가하는 것을 전형적으로 포함할 것이다.

단계(c)는 적합한 용매, 예를 들어 디에틸아민, 트리에틸아민, 디클로로메탄 및 아세톤의 존재하에서 에스테르화반응을 수행하여 에틸 에스테르를 생성시키기에 적합한 시약, 예를 들어 프로피오닐 클로라이드를 첨가하는 것을 전형적으로 포함한다. 단계(d)는 예를 들어 할로알킬 화합물의 첨가에 의한 직접 전환에 의해 또 는 요오드화된 중간 화합물을 통해 알킬화를 수행하기에 적합한 시약을 첨가하는 것을 전형적으로 포함한다.

본 발명의 또 다른 일면으로서, 본 발명은 하기 단계를 포함하여 화학식(B)의 화합물을 제조하는 방법을 또한 제공하며, 단계(a)는 화학식(II)의 화합물을 함유하는 용액을 산화시키는 것을 포함한다:

본 발명의 한 가지 바람직한 구체예는 하기 단계들을 포함하여 화학식(B)의 화합물을 제조하는 방법이다:

단계(b) 및 (c)에 대한 전형적인 조건은 앞서 기재한 바와 같다. 전형적으로, 단계(e)는, 예를 들어 적합한 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드와 적합한 염기, 예를 들어 2,4,6-콜리딘, 피리딘 또는 탄산세슘의 존재하에서, 화학식(IV)의 화합물을 화학식(V)의 화합물과 커플링시키기에 적합한 시약을 포함할 것이다. 그 후, 화학식(B)의 화합물은 적합한 재결정화 공정, 예를 들어 적합한 용매, 예를 들어 이소프로파놀, 디에틸케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤으로부터의 재결정화에 의해 임의로 정제될 수 있다.

화학식(V)의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다:

상기 식에서, 단계(i)는 용매, 예를 들어 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘 및 에틸 아세테이트의 존재하에서 적합한 시약, 예를 들어 메탄설포닐 클로라이드를 첨가하는 것을 전형적으로 포함한다.

단계(e)에 있어서, MsO 그룹이 또 다른 이탈 그룹으로 치환된 화학식(V)의 화합물의 유사체가 또한 사용될 수 있다.

이러한 본 발명의 방법은 또 다른 출발 물질, 즉, 플루메타손 (화학식(II))을 이용하는 것으로 이해될 것이다. 의외로, 이러한 출발 물질을 플루티카손 프로 피오네이트 및 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일) 에스테르를 제조하는 방법에 사용하는 것이 이들 스테로이드의 제조 비용을 상당히 감소시켜주는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 또 다른 일면으로서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물의 제조에 사용되는 하기 화학식(II)의 용도를 또한 제공한다:

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본 발명의 또 다른 일면으로서, 본 발명자들은 화학식(A)의 화합물의 제조에 사용되는 화학식(II)의 용도를 또한 제공한다:

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본 발명의 또 다른 일면으로서, 본 발명자들은 하기 화학식(B)의 화합물의 제조에 사용되는 하기 화학식(II)의 화합물의 용도를 또한 제공한다:

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본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.

중간물 1: 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산

무수 디메틸포름아미드(250㎖) 중의 실시예 1(12.0g)의 용액을 교반시키고, 실온에서 질소하에서 N,N'-카르보닐디이미다졸(9.94g)로 처리하였다. 4시간 후, 황화수소를 0.5시간 동안 상기 용액에 통과시켰다. 반응 혼합물을 얼음(약 250g)을 함유하는 2M 염산(500㎖)에 부었다. 생성된 석출물을 모으고, 물로 세척하고, 진공 건조시켜서, 표제 화합물을 백색 고형물 (11.47g)로서 수득하였다: m.p. 230 - 232℃, [α]_D +94℃ (c 0.91).

중간물 2: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산

디클로로메탄(140㎖) 중의 중간물 1(5.0g) 및 트리에틸아민(6.15㎖)의 용액을 빙염(ice-salt)으로 냉각시키고, 프로피오닐 클로라이드(4.74㎖)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 약 0℃에서 0.75시간 동안 더 교반시킨 후, 2M 탄산나트륨, 물, 2M 염산, 물 및 염수로 연속 세척하였다. 건조시킨 후, 용매를 제거하여 백색 고형물 (6.35g)을 수득하였다. 이 고형물을 아세톤(120㎖) 및 디에틸아민(12.5㎖)에 재용해시켰으며; 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 부피를 약 75㎖로 감소시켰다. 이 용액을 얼음(약 300g)을 함유하는 2M 염산(200㎖)에 붓고, 생성된 석출물을 모으고, 물로 세척시키고, 진공 건조시켜서, 백색 고형물 (5.17g)을 수득하였다: m.p. 152 - 155℃. 에틸 아세테이트로부터 일부분(400㎎)을 재결정화시켜서 분석적으로 순수한 표제 화합물을 무색 결정(290㎎)으로서 수득하였다: m.p. 161 - 164℃, [α]_D -27℃ (c 0.95).

중간물 3: 메탄설폰산 2-옥소-테트라하이드로-푸란-3R-일 에스테르

에틸아세테이트(2부피) 중의 트리에틸아민(1.5부피, 1.1당량) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘(0.012중량, 0.01당량)을 20℃+/-3℃에서 질소하에서 에틸 아세테이트(12부피) 중의 (R)-(+)-α-하이드록시-γ-부티로락톤(1중량, 1당량)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 용액을 10℃ 미만으로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(0.79부피, 1.05당량)를 35℃ 미만의 반응 온도를 유지하기에 충분한 속도로 15분 이상의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 20℃+/-3℃로 냉각시키고, 질소하에서 20℃+/-3℃에서 7시간 이하 동안 교반시켰으며, TLC (EtOAc, 사이클로헥산; 1:1; 염색 용액: 3g KMnO₄, 20g K₂CO₃, 0.5g NaOH, 및 300㎖ 물) 또는 GC에 의해 완료 여부에 대해 모니터링하였다. 완료시에, 반응 혼합물을 1M HCl (3부피)로 처리하고, 모든 고형물이 용해될 때까지 교반시켰다. 상들을 분리하고, 유기상을 추가의 1M HCl (3부피)로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 회전증발기를 사용하여 감압하에서 약 4부피로 증류시켰다. 유기 용액을 40 내지 50℃로 가열하고, 사이클로헥산(12부피)으로 처리하였다. 혼합물을 15℃ 미만으로 냉각시키고, 10 내지 15℃에서 15분 이상 동 안 노화시켰다. 혼합물을 여과하고, 모아진 고형물을 사이클로헥산(2x3부피)으로 세척하고, 30 내지 35℃에서 진공하에서 건조시켜서, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. 예상 수율: 150% w/w, 이론치의 85%.

실시예 1: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-하이드록시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산

테트라하이드로푸란(199㎖) 중의 플루메타손(40g)의 현탁액을 실험실등급의 물(13.2㎖)로 처리하고, 맑은 용액이 얻어질 때까지 20℃에서 교반시켰다 (약 2분). 이 용액을 10℃ 미만으로 냉각시키고, 물(68㎖) 중의 과요오드산(99% 순도, 33.32g (1.5 몰당량))의 수용액을 6분에 걸쳐 적가하였다. 맑은 용액을 주위 온도 (약 20℃)로 가온시키고, 주위 온도에서 2시간 5분간 교반시켰다. 90분째의 HPLC 분석 결과, 97.4 면적%의 표제 화합물이 반응 혼합물에 존재하는 것으로 나타났다. 물(1000㎖)을 15분에 걸쳐 적가하여 생성물의 결정화/석출을 유도시켰다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 외부에서 냉각시키고, 약 10℃에서 100분간 노화시키고, 생성물을 여과시켰다. 베드(bed)를 물(3x140㎖)로 세척하고, 70℃ (하우스 진공(house vacuum))에서 26시간 40분간 건조시켜서, 표제 화합물을 백색 과립 고형물 (37.98g, 이론치의 98.3%)로서 수득하였다.

실시예 1A: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-하이드록시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산

디옥산(22㎖) 및 실험실등급의 물(3㎖) 중의 플루메타손(5g, 12.2mmol)의 현탁액을 과요오드산(50% w/w 순도, 6.65g, 14.6mmol (1.2 몰당량))의 수용액으로 45분에 걸쳐 처리하면서 온도를 25 내지 30℃로 유지시켰다. 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 약 2시간째의 HPLC 분석 결과, 98.1 면적%의 표제 화합물이 반응 혼합물에 존재하는 것으로 나타났다. 물(70㎖)을 45분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시키고, 생성물을 여과시켰다. 베드를 물(2x15㎖)로 세척하고, 60℃ (하우스 진공)에서 18시간 동안 건조시켜서, 표제 화합물을 백색 과립 고형물 (4.65g, 이론치의 96.3%)로서 수득하였다.

실시예 1B: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-하이드록시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산

디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(22㎖) 및 실험실등급의 물(4.4㎖) 중의 플루메타손(5g, 12.2mmol)의 현탁액을 과요오드산(50% w/w 순도, 6.65g, 14.6mmol (1.2 몰당량))의 수용액으로 45분에 걸쳐 처리하면서 온도를 25 내지 30℃로 유지시켰다. 현탁액을 주위 온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 약 5시간째의 HPLC 분석 결과, 95.8 면적%의 표제 화합물이 반응 혼합물에 존재하는 것으로 나타났다. 물(70㎖)을 45분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시키고, 생성물을 여과시켰다. 베드를 물(2x15㎖)로 세척하고, 60℃ (하우스 진공)에서 72시간 동안 건조시켜서, 표제 화합물을 백색 과립 고형물 (4.66g, 이론치의 96.5%)로서 수득하였다.

실시예 1C: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-하이드록시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산

테트라하이드로푸란(22㎖) 및 실험실등급의 물(4.4㎖) 중의 플루메타손(5g, 12.2mmol)의 현탁액을 염산(12molar, 1.46㎖ 17.5mmol (1.43 당량)) 및 물(8.5㎖) 중의 과요오드산 나트륨(99% w/w 순도, 3.13g, 14.6mmol (1.2 몰당량))의 수용액으로 30분에 걸쳐 처리하면서 온도를 25 내지 30℃로 유지시켰다. 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 약 2시간째의 HPLC 분석 결과, 98.4 면적%의 표제 화합물이 반응 혼합물에 존재하는 것으로 나타났다. 물(65㎖)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 20℃에서 2시간 동안 교반시키고, 생성물을 여과시켰다. 베드를 물(2x15㎖)로 세척하고, 60℃ (하우스 진공)에서 18시간 동안 건조시켜서, 표제 화합물을 백색 과립 고형물 (4.65g, 이론치의 96.3%)로서 수득하였다.

실시예 1D: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-하이드록시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산

테트라하이드로푸란(4.4부피) 및 물(0.9부피) 중의 플루메타손(1중량)의 현탁액을 맑은 용액이 수득될 때까지 22+/-3℃에서 교반시켰다. 과요오드산(50% w/w 순도, 1.33중량, 1.2당량)의 수용액을 반응 온도를 25+/-5℃로 유지하기에 충분한 속도로 약 45분에 걸쳐 첨가하였다. 물의 또 다른 부분(0.1부피)을 라인 워시 (line wash)로서 첨가하고, 혼합물을 22+/-3℃에서 2시간 동안 교반시켰다 (교반시킨 지 약 1시간 후에 하이드록시산 생성물이 결정화하기 시작함을 주목하라). 물(14부피)을 30분 이상에 걸쳐 현탁액에 첨가하면서 반응 온도를 22+/-3℃로 유지시켰다. 혼합물을 약 10℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 이상 동안 교반시켰 다. 고형물을 여과시키고, 베드를 22+/-5℃에서 물(2x3부피)로 세척하였다. 생성물을 60+/-5℃에서 진공하에서 건조시켜서, 하이드록시산을 백색 과립 고형물 (예상 수율 이론치의 97%)로서 수득하였다.

실시예 2: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-프로피오닐옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산, S-플루오로메틸 에스테르

실시예 2의 화합물은 GB 특허 2288877B호에 기재된 방법에 따라 중간물 2로부터 제조될 수 있다.

실시예 3: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일) 에스테르

중간물 2(1중량), 중간물 3, 및 DMF(3.5부피)의 혼합물을 2,4,6-콜리딘(0.268중량, 1.04당량)으로 처리하였다. 생성된 용액을 HPLC에 의해 완료될 때까지 약 4시간 동안 39 내지 43℃에서 가열하였다. 2M 염산(0.2부피)을 첨가하고, 잔류 에틸 아세테이트를 진공 증류에 의해 제거하였다. 용액을 60℃로 가온시키고, 물(약 2부피)을 60 내지 65℃에서 5 내지 30분에 걸쳐 첨가하고, 세립 현탁액이 형성되었을 때 시딩(seeding)하였다. 현탁액을 55 내지 65℃에서 5분 이상 동안 노화시키고, 물(약 8부피; 전체 10부피의 물이 첨가됨)을 49 내지 60℃에서 서서히 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 30분 이상 동안 (전형적으로 하룻밤) 노화시켰다. 표제 화합물을 여과시키고, 물(3 x 2부피)로 세척하고, 건조시켰다.

그 후, 표제 화합물을 이소프로파놀 재결정화를 사용하여 정제시켰는데, 이러한 재결정화는 이소프로파놀(13.4부피) 중의 표제 화합물의 현탁액을 가열하여 환류시키고 환류하에서 5분 이상 동안 유지시키는 것을 포함한다 (이 단계에서, 반응 혼합물은 고온 여과될 수 있다). 용액을 가열하여 60℃ 보다 높게 유지하면서, 여과된 정제수(5.6부피)를 10분 이상에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 0 내지 10℃로 냉각시킨 후, 30분 이상 동안 10℃ 미만에서 노화시켰다. 고형물을 진공 여과에 의해 모으고, 여과된 정제수(2 x 3.4부피)로 세척하고, 필터 베드를 사용하여 15분 이상 동안 진공하에서 건조시켰다. 생성물을 70℃ 이하에서 진공하에서 하룻밤 건조시켰다. 예상 수율: 중간물 2로부터 99% w/w, 이론치의 84% (보정되지 않음).

본 발명의 이점은 하기 비교예를 참조해 볼때 알 수 있다.

비교예

저온 단리 (cold isolation)에 의해 데스-16 알파 메틸 덱사메타손을 상응하는 하이드록시산으로 전환시키는 것에 관한 문헌[J. Med. Chem. (1994), 37, 3717, example 2b, (half scale)]에 기재된 절차와 유사한 절차를 수행하여 본 예를 준비하였다.

테트라하이드로푸란(27.5㎖) 및 실험실등급의 물(3㎖) 중의 플루메타손(5.42g, 13.2mmol)의 현탁액을 15분에 걸쳐 실험실등급의 물(45㎖) 중의 과요오드산(99% 순도, 4.5g, 19.8mmol (1.5 몰당량))의 용액으로 처리하면서 온도를 20 내지 30℃로 유지시켰다. 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켜서, 본질적으로 맑은 용액을 생성시켰다. 약 2시간째의 HPLC 분석 결과, 98.9 면적%의 표제 화합물이 반응 혼합물에 존재하는 것으로 나타났다. 그 후, 반응 혼합물을 5분에 걸쳐 물(75㎖)과 분쇄된 얼음(125g)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 현탁액을 0 내지 2℃에서 10분간 교반시키고, 고형물을 여과시켜서, 매우 부피가 큰 겔(약 100㎖)을 수득하였다.

본 비교예는 고수준의 결합된 용매를 지닌 부피가 큰 생성물을 생성시켰으며, 저온 여과와 같은 통상적인 용매 제거 기술에 의해서는 이러한 용매를 제거할 수 없었다. 대조적으로, 실시예 1A, 1B, 1C 및 1D의 경우, 표제 화합물은 용이하게 여과되는 형태의 과립 고형물로서 비교적 작은 부피 (약 4㎖)로 수득되었다. 보다 큰 규모로 수행되는 실시예 1의 경우, 동일한 작은 부피의 고형물이 수득되었다 (약 32㎖).

명세서 및 후속하는 청구의 범위 전반에 걸쳐, 문맥상 명백히 다른 의미를 가지지 않는 경우, "포함한다"라는 용어 및 "포함하는(포함하여)"라는 용어는 명시된 정수 또는 단계, 또는 정수의 군이 산입됨을 암시하지만 임의의 그 밖의 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군이 배제되지 않는 것으로 이해될 것이다.

상기 언급된 특허 및 특허 출원은 본원에 참조로서 인용되어 있다.

Claims

하기 단계를 포함하여 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

(a) 화학식(II)의 화합물을 함유하는 용액을 산화시키는 단계(여기서, 상기 화학식(II)의 화합물을 함유하는 용액은 물과 테트라하이드로푸란의 혼합물로 형성된다); 및

(b) 10-40℃의 온도 조건하에서 역용매(anti-solvent)를 첨가함으로써 반응 혼합물로부터 화학식(I)의 화합물을 결정 형태로 석출시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 산화 단계가 화학적 산화제를 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 2항에 있어서, 산화제가 과요오드산 또는 요오드산, 또는 이의 염임을 특징으로 하는 방법.
제 3항에 있어서, 산화제가 과요오드산 또는 과요오드산 나트륨임을 특징으로 하는 방법.
제 4항에 있어서, 산화제가 과요오드산임을 특징으로 하는 방법.
삭제
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 역용매가 물임을 특징으로 하는 방법.
제 7항에 있어서, 단계(b)의 온도가 18-40℃임을 특징으로 하는 방법.
삭제
제 1항에 있어서, 산화 단계가 공기, 산소 또는 둘 모두를 사용하는 산화반응을 포함하고, 상기 산화 단계 후 10-40℃의 온도 조건하에서 물을 첨가함으로써 반응 혼합물로부터 화학식(I)의 화합물을 결정 형태로 석출시키는 단계(b)를 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
삭제
제 10항에 있어서, 단계(b)의 온도가 18-40℃임을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 5항, 제8항, 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(a)가 실온에서 인큐베이션됨을 특징으로 하는 방법.
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제 7항에 있어서, 단계(a)가 실온에서 인큐베이션됨을 특징으로 하는 방법.
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