CZ191398A3 - Způsob přípravy 9,11ß-epoxisteroidů - Google Patents
Způsob přípravy 9,11ß-epoxisteroidů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ191398A3 CZ191398A3 CZ981913A CZ191398A CZ191398A3 CZ 191398 A3 CZ191398 A3 CZ 191398A3 CZ 981913 A CZ981913 A CZ 981913A CZ 191398 A CZ191398 A CZ 191398A CZ 191398 A3 CZ191398 A3 CZ 191398A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- temperature
- mixture
- bromoformate
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- ZYSAVXVGWOCMMF-UHFFFAOYSA-N bromo formate Chemical compound BrOC=O ZYSAVXVGWOCMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims abstract description 16
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims abstract description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 48
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- -1 n -hexyl Chemical group 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Substances BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N n-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)NCl HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N pregnane group Chemical group [C@@H]12CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2CCCC[C@]12C JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
ZPŮSOB PŘÍPRAVY 9,1 Ιβ-EPOXYSTEROIDŮ
OBLAST TECHNIKY
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy 9,1 Ιβ-epoxysteroidů z jejich prekurzorů s dvojnou vazbou v poloze 9,11 s velkým výtěžkem a minimem vedlejších produktů.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
Překlad DE 268954 Al popisuje způsob přípravy steroidů skupiny pregnanů, které obsahují 9a-halogen-l^-formyloxy skupinu. Steroidy s těmito substituenty jsou prekurzory příslušných 9a-halogen-l Ιβ-hydroxysteroidů. Vzhledem k důležitosti 9a-halogen-l Ιβ-hydroxysteroidů jsou způsoby produkce jejich prekurzorů s velkým výtěžku a minimem vedlejších produktů vítaným příspěvkem ke stavu techniky. Nárokovaný vynález právě toto umožňuje.
PODSTATA VYNÁLEZU
Nárokovaný vynález je zaměřen na způsob přípravy 9,1 Ιβ-epoxysteroidů z jejich prekurzorů s dvojnou vazbou v poloze 9,11. Použití minimálního množství DME a 70% kyseliny chloristé při reakci těchto prekurzorů s vhodným bromačním a chloračním činidlem produkuje 9a-halogen-11 βformiátsteroid s minimálním vznikem dihalogenových vedlejších produktů. 9a-brom-lipformiátsteroid nebo 9a-chlor-l Ιβ-formiátsteroid pak reaguje za nízké teploty s vhodnou silnou bází ve vhodném směsi organických rozpouštědel za vzniku odpovídajícího 9,1 Ιβ-epoxysteroidu. Nárokovaný vynález je zaměřen na způsob přípravy epoxvsteroidu mající vzorec 1.0:
kde R1 je H, -OH nebo Cl a R2 je vodík nebo nižší alkyl. Výše zmíněný způsob obsahuje: (A) reakci sloučeniny o vzorci 2.0:
s bromačním činidlem, které může být DBH nebo NBS nebo s chloračním činidlem zastoupeným N-chlorimidem nebo N-chloramidem. Zmíněná reakce probíhá v DMF, který obsahuje katalytické množství 70% HC1O4, při teplotě od 0 do +40 °C. Při těchto podmínkách vzniká bromformiát o vzorci 3.0 při použití zmíněného bromačního činidla nebo chlorformiátu o vzorci 3.0A při použití zmíněného halogenačního činidla:
kde R2 je definován výše. Když R1 je H, pak R' je H; když R1 je -OH, pak R3 je vhodně chráněná -OH skupina a když R1 je Cl, pak R3 je také Cl, (B) reakci, při teplotě od -20 do +10 °C, bromformiátu o vzorci 3.0 nebo chlorformiátu o vzorci 3.0A se silnou bází ve směsi organický rozpouštědel, která obsahuje: (a) THF nebo CH2CI2 a (b) C, až C6 alkanol nebo acetonitril. Tímto způsobem se získá epoxysteroid o vzorci 1.0.
Tento vynález je rovněž zaměřen na způsob produkce bromformiátu o vzorci 3.0:
zahrnující reakci sloučeniny o vzorci 2.0
s bromačním činidlem, které může být DBH nebo NBS v DMF, který obsahuje katalytické množství 70% HCIO4, při teplotě od 0 do +40 °C. R2 zbytek označuje vodík nebo nižší alkyl a R3 je buď H, vhodně chráněná -OH skupinu nebo Cl.
Tento vynález je také zaměřen na způsob produkce epoxysteroidu o vzorci 1.0:
zahrnující reakci bromformiátu o vzorci 3.0 nebo chlorformiátu o vzorci 3.0A.
se silnou bází ve směsi organických rozpouštědel, která obsahuje: (a) THF nebo CH2Cl2 a (b) C1 až Có alkanol nebo acetonitril při teplotě od -20 do +10 °C, kde R1 je vybrán z H, -OH nebo Cl, R2 je buď vodík nebo nižší alkyl a kde R3 je H, když R1 je H, vhodně chráněná -OH skupina, když R1 je -OH nebo Cl, když R1 je Cl.
Níže uvedené výrazy, jak byly použity v tomto dokumentu, mají oficiální význam, pokud zde nejsou jinak definovány:
alkyl - představuje nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkový řetězec a obsahuje od jednoho do dvaceti uhlíkových atomů, lépe však jeden až šest uhlíkových atomů,
DBH - l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin,
DMF - dimethylformamid, nižší alkyl - představuje nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec alkylových skupin, které obsahují od 1 do 6 atomů uhlíků, např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sekundární butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl a 2,3-dimethylbutyl.
Meq - molární ekvivalent
NBS - N-bromsukcinimid
THF - tetrahydrofuran.
Lépe, když R1 je -OH a R2 je nižší alkyl, pak skupina -CH3 je nejvhodnější.
R3 je (a) H, když R1 je H, (b) Cl, když R1 je Cl a (c) vhodně chráněná -OH skupina, když R1 je OH. Vhodně chráněná -OH skupina je získána použitím vhodných ochranných skupin, které jsou známé v oboru. Vhodné ochranné skupiny jsou ty skupiny, které jsou za reakčních podmínek epoxidace lehce hydrolyzovatelné a poskytují nechráněnou -OH skupinu na R1. Vhodné ochranné skupiny jsou popsány v Green et al., Protective Groups In Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons lne., New York, 1991, kde je zahrnut i popis vynálezu s citací.
Například, když R1 je -OH, tak vhodnými R3 skupinami jsou -OC(O)R4 (ester) nebo -OC(O)OR5 (karbonát). R4 je vybrán ze skupiny Ci až C6 alkylů, -CF3, -CC13, arylů (jako je fenyl, benzyl nebo naftyl), vinylu (-CH=CH2) nebo allylu (CH2=CHCH2-). R5 je vybrán ze skupiny Ci až Cr, alkylů, arylů (jako je fenyl nebo benzyl), vinylu (-CH=CH2) nebo allylu (CH2=:CHCH2-). Lépe je však R3 -OC(O)OR5, ještě lépe když R3 je -OC(O)OR5, kde R5 je Ci až Cň alkyl, nejlépe pak R3 je -OC(O)OR5, kde R5 je-C2H5.
Počáteční reaktant o vzorci 2.0, kde R3 je H, Cl nebo -OC(O)R4, kde R4 je Cj až C6 alkyl nebo -CF3 a kde R3 je -OC(O)OR5, kde R5 je Ci až C6 alkyl, může být vyroben podle postupů obsažených v International Application No. PCT/US95/06600 registrovaném 30. května 1995 a U.S. Application Seriál No. 08/252.302 registrovaném 1. června 1994, kde je zahrnut i popis vynálezu s citací. Počáteční reaktant o vzorci 2.0, kde R3 je -OC(O)R4, kde R4 je -CC13, aryl (jako je fenyl, benzyl nebo naftyl), vinyl (-CH=CH2), nebo allyl (CH2=CHCH2-) nebo kde R3 je -OC(O)OR5 a kde R5 je aryl • · · · ··· ···· · · · · • · · · · · · · · · • · · · ·· ·· · · · · · • · · · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· (jako je fenyl nebo benzyl), vinyl nebo allyl, může být vyroben odborníky v oboru pomocí postupů popsaných ve výše zmíněných článcích.
Například, když R4 je fenyl, benzyl, naftyl, vinyl nebo allyl, mohou být použity tyto reaktanty C1C(O)C6H5, C1C(O)CH2C6H5, C1C(O)Ci0H7, C1C(O)CH=CH2 nebo popř. C1C(O)CH2CH=CH2, které poskytují žádanou -OC(O)R4 skupinu. Když R5 je fenyl, benzyl, vinyl nebo allyl, mohou být použity tyto reaktanty ClQOjOCóHj, ClC(O)OCH2C6Hs, C1C(O)OCH=CH2 nebo popř. C1C(O)OCH2CH=CH2, které poskytují žádanou -OC(O)OR5 skupinu. Rozpouštědlem pro tyto reakce může být např. dichlormethan v přítomnosti triethylaminu.
Odborníci v oboru ocení informaci, že vazba představuje a nebo β konfiguraci. Například 'zv' R2 nebo CH3 představuje —WR2 nebo -uiir2 nebo -^CH3 nebo -'ICH3 (β-) (α-) (β-) (a-)
Reakce bromformiátu (3.0) nebo chlorformiátu (3.0A), při které vzniká epoxysteroid (1.0), jsou raději prováděny pod inertní atmosférou, jako je např. dusík.
Sloučenina o vzorci 2.0 reaguje s vhodným bromačním nebo chloračním činidlem. Vhodnými bromačními činidly jsou DBH nebo NBS, přičemž DBH je upřednostňováno. Vhodnými chloračními činidly jsou N-chlorimidy nebo N-chloramidy. Příklady chloračních činidel jsou následující: N-chloracetamid, N-chlorsukcinimid, l,3-dichlor-5,5-dimethylhydantoin nebo 1,3,5-trichlorisokyanurová kyselina. Lépe je však použít l,3-dichlor-5,5-dimethylhydantoin nebo 1,3,5-trichlorisokyanurovou kyselinu,'nejlépe pak 1,3,5-trichlorisokyanurovou kyselinu, tj.
O
Cl
Vhodnější je však použití bromačního činidla.
Reakce látky o vzorci 2.0 s bromačním nebo chloračním činidlem se provádí v prostředí DMF, kde je přidáno katalytické množství 70% HC1O4. Použije se vhodné množství látky o vzorci 2.0 a bromačního nebo chloračního činidla tak, aby reakce probíhala dostatečnou rychlostí za vzniku požadovaného bromformiátu o vzorci 3.0 nebo chlorformiátu o vzorci 3.A.
Pro reakci je použito alespoň 0,5 molárního ekvivalentu (Meq) bromačního činidla např. DBH nebo chloračního činidla. Obvykle se používá od 0,5 do 2,0 Meq činidla. Lepší je použít od 0,65 do 1,0 Meq činidla, ještě lépe pak 0,7 až 0,8 Meq a nejlépe pak 0,75 Meq chloračního nebo bromačního činidla.
DMF je použit v relativním přebytku vzhledem k látce o vzorci 2.0. Dostatečného množství DMF je použito jak rozpouštědlo tak reaktant, vhodnější je použití jen množství minimálně nutného. Objem použitého DMF je v 2 až 20 násobném relativním přebytku vzhledem k látce o vzorci 2.0, lepší je pak použít množství 2 až 5 násobné, ještě lépe pak 3 až 4 násobné množství a nejlepší je použít 3,5 násobné množství DMF.
70% HC1O4 je použita v katalytickém množství a je lepší použít jen nezbytně nutné množství. Použije-li se alespoň 0,5 Meq 70% HC1O4, vhodné množství je pak v rozmezí 0,5 až 3,0 Meq HC1O4, lépe je však použít 0,5 až 1,0 Meq kyseliny, ještě lépe 0,5 až 0,7 Meq a nejlépe je použít 0,6 Meq 70% HC1O4.
Reakce látky o vzorci 2.0 s bromačním nebo chloračním činidlem se provádí v teplotním rozmezí od 0 do 40 °C, lépe pak při teplotě 5 až 30 °C, ještě lépe je reakci udržovat na 10 až 25 °C a nejlépe při 10 až 20 °C.
Odborníci v oboru uvítají, že reakce, při které vzniká bromformiát nebo chlorformiát, může být sledována známými technikami, které mohou určit konec reakce. Například, může být použito metody HPLC pro stanovení ukončení reakce, kdy je veškerý počáteční materiál spotřebován. Bromformiát o vzorci 3.0 nebo chlorformiát o vzorci 3.0A je vhodnější izolovat z reakční směsi před dalším reakčním krokem (epoxidace) pomocí v oboru známých technik. Bromformiát nebo chlorformiát může být izolován jako mokrý filtrát a to tak, že se reakce zastaví přidáním vody, která způsobí vysrážení bromformiátu nebo chlorformiátu. Vzniklé vločky produktu se pak zfiltrují. Lepší je pak přidat do vody, která zastavuje reakci, Ci až Cí, alkanol (např. methanol, ethanol nebo isopropanol, kde methanol je upřednostňován).
Například pro zastavení reakcí látek, kde R2 je v β-pozici, se použije alkanol (např. methanol) v množství 3,5 násobném (3,5X) vzhledem k látce o vzorci 2.0, kde množství 3,5X je upřednostňováno.
tut
• « · · · · · ··· • · ··· · · a · · · a a
Používá se zhášecí roztok (voda a alkanol), kde je alespoň 5 % alkanolu, lépe pak methanolu. Obsah alkanolu ve vodě je od 5 do 25 %, vhodnější je použití roztoku o obsahu 10 až 15 % alkanolu, ještě lépe pak 12 až 14 % a nejlépe pak použít roztok o 13 % alkanolu.
Například pro zastavení reakcí látek, kde R2 je v α-pozici, se použije alkanol (např. methanol) v množství alespoň 13 násobném (13X) vzhledem k látce o vzorci 2.0, kde množství 13X je upřednostňováno.
Používá se zhášecí roztok (voda a alkanol), kde je od 5 % do 30 % alkanolu, lépe pak methanolu. Lépe je použít roztok, kde obsah alkanolu ve vodě je od 10 do 20 %, ještě lépe pak 10 až 15 % a nejlépe pak použít roztok o 14 % alkanolu.
Při produkci epoxysteroidu o vzorci 1.0 reaguje bromformiát o vzorci 3.0 nebo chlorformiát o vzorci 3.0A se silnou bázi ve směsi organických rozpouštědel, které obsahují: (a) THF nebo CH2CI2 a (b) Ci až Ce alkanol nebo acetonitril.
Vhodné silné báze jsou ty báze, které poskytují -OH skupinu při disociaci ve vodném roztoku. Silná báze může být jak anorganická, např. NaOH nebo KOH, tak organická, jako je methoxid sodný, methoxid draselný, butoxid sodný, butoxid draselný, ter. butoxid sodný nebo ter. butoxid draselný. Upřednostňuje se však použití NaOH.
Dostatečné množství vody se použije na rozpuštění báze a poskytnutí -OH iontů v roztoku. Báze je přidána do reakční směsi jako vodný roztok nebo je přidána přímo do reakční směsi, která obsahuje dostatečné množství vody pro její rozpuštění. Lépe je však přidat bázi jako čerstvě připravený vodný roztok.
Alespoň kolem 7,5 Meq vody se použije při přípravě vodného roztoku báze. Je možné pak použít množství vody od 7,5 do 50 Meq, lépe je pak použít množství od 10 do 20 Meq, ještě lépe pak 14 až 16 Meq a nejlépe je pak použít 15 Meq vody.
Báze je použita v množství, které účinně způsobí vznik 9,1 Ιβ-epoxidu a které způsobí hydrolýzu R3 esteru nebo chráněné karbonátové skupiny na R1 -OH skupinu.
Když R3 je H nebo Cl, pak se báze, jako je NaOH, použije v množství od 1,0 do 4,0 Meq, lépe je pak použít 1,5 až 2,0 Meq báze.
Když R3 je ester nebo karbonátová chráněná skupina, jako je -OC(O)R4 nebo -OC(O)OR5, pak se báze, např. NaOH, použije v množství od 2,0 do 4,0 Meq, lépe je pak použít množství od 2,5 do 3,5 Meq, nejlépe pak 3,0 Meq báze.
• · ·· · · «· • · · · * · · « · · · • · ·«·· ···· • · · · ·· · · · · · · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9 9 99 99
Co se týče směsi organických rozpouštědel používaných při epoxidaci, dává se přednost CH2CI2 pro látky, kde R2 je v a- nebo β- pozici. Při použití THF se dává přednost látkám, kde R2 je v a- pozici. Příklady Ci až C6 alkanolů obsahují, ale nejsou omezeny na methanol, ethanol nebo isopropanol. Dává se přednost použití methanolu s THF nebo CH2CI2.
CH2C12 nebo THF, lépe však CH2C12, se používá jako rozpouštědlo v relativním přebytku vzhledem k látce o vzorci 2.0. Obvykle se použije rozpouštědlo v množství alespoň 3 násobném (3X) vzhledem k látce o vzorci 2.0. Vhodné množství rozpouštědla je pak v rozmezí od 3X do 20X, lépe je pak použít množství 4X až 10X, ještě lépe pak 5X až 8X a nejlépe je použít 6X až 7X množství rozpouštědla.
Ci až C6 alkanol nebo acetonitril, lépe pak methanol, se používá jako rozpouštědlo v relativním přebytku vzhledem k látce o vzorci 2.0. Obvykle, když R2 je v a- pozici, použije se alkanol nebo acetonitril v množství alespoň 1 násobném (IX) vzhledem k látce o vzorci 2.0. Vhodné množství rozpouštědla je pak v rozmezí od IX do 20X, lépe je pak použít množství IX až 5X, ještě lépe pak IX až 3X a nejlépe je použít 2X množství rozpouštědla.
Když je R2 v β- pozici, použije se alkanol nebo acetonitril v množství alespoň 3 násobném (3X) vzhledem k látce o vzorci 2.0. Vhodné množství rozpouštědla je pak v rozmezí od 3X do 20X, lépe je pak použít množství 3X až 10X, ještě lépe pak 5X až 7X a nejlépe je použít 6X množství rozpouštědla.
Reakce bromformiátu o vzorci 3.0 nebo chlorformiátu o vzorci 3.0A s bází za vzniku epoxidu o vzorci 1.0 se provádí za tak nízké teploty, aby se redukoval vznik vedlejších produktů. Obecně se používá teplota od -20 do +10 °C, lépe je pak použít teplotu od -10 do 0 °C, ještě lépe pak od -6 do -2 °C a nejlépe pak udržovat teplotu reakce na -5 °C.
Odborníci v oboru ocení, že reakci, při které vzniká epoxid, lze sledovat pomocí známých technik, jako je HPLC a určit konec reakce, tj. určit, kdy už není přítomen žádný počáteční reaktant. Reakce může být přerušena organickou kyselinou při pH od 3 do 5. Vhodné organické kyseliny obsahují, ale nejsou omezeny na kyselinu octovou, mravenčí a tartarovou, kde kyselina octová je upřednostňována.
Epoxysteroid o vzorci 1.0 pak může být izolován pomocí známých technik. Například upřednostňována čistící metoda pro epoxid o vzorci 1.0 je založena na rozpuštění epoxidu za tepla v dostatečném množství směsi CH2CI2 a methanolu. Výsledná směs je poté zfiltrována, • · · · « * zakoncentrována, ochlazena, zfiltrována, promývaná (nejlépe methanolem) a vakuově sušena. Získá se tak čištěný epoxid o vzorci 1.0.
Takto získaný epoxysteroid může být využit při produkci jiných známých steroidů pomocí známých technik. Například epoxysteroid se může použít pro výrobu Betamethasonu, Beclomethasonu, Dexamethasonu nebo Mometason Furoatu.
Následující příklady dokládají nárokovaný vynález a neměly by být chápány jako limitující pro využití objevu nebo nárokovaného vynálezu.
Voda, která se používá v příkladech je deionizována.
PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU
Příklad 1:
A, Vznik bromformiátu
RJ je -OC(O)OC2H5 Rj je -OC(O)OC2H5
16P-methyltrien-21-kathylát o vzorci 2.1 (čistota kolem 90 %) (50 g) byl rozpuštěn v DMF (175 ml) při pokojové teplotě. Tato směs pak byla ochlazena na 10 °C a poté k ní byla přidána 70% HC1O4 (6,25 ml). Tato kyselina byla přidávána po dobu 5 minut za stálého udržování reakční teploty pod 20 °C. Poté byla směs ochlazena na teplotu 10 °C a k ní byl přidán DBH (25,1 g). Toto množství bylo přidáváno po dobu 15 minut a teplota reakce byla udržována pod 20 °C.
Po třech hodinách bylo metodou HPLC zjištěno, že v reakční směsi je stále přítomno určité množství počátečního reaktantů, proto se do reakční směsi přidalo 0,5 g DBH a dále se pokračovalo v třepání směsi po dobu jedné hodiny. Když se metodou HPLC stanovilo, že všechen počáteční materiál je spotřebován, reakční směs byla zředěna 175 ml CH3OH a míchána po dobu 10 minut. Bromformiát o vzorci 3.1 byl vysrážen přidáním 1500 ml vody při pokojové teplotě. Tato směs byla třepána při • · ·· ·· • · pokojové teplotě po dobu 40 minut, poté byla ochlazena pod 10 °C přidáním 700 g ledu. Směs byla třepána při teplotě pod 10 °C po dobu 30 minut, poté zfiltrována a sraženina (mokrý filtrát) byla promyta vodou (asi 1000 ml). Mokrý filtrát byl přes noc vakuově sušen do výtěžku
Π4 g.
Analytický vzorek mokrého filtrátu byl vakuově vysušen pro NMR analýzy. ‘H-NMR (400 MHz, CDCb): 8,12(s, 1H), 6,85 (d, >10 Hz, 1H) 6,34 (dd, >10, 1,7Hz, 1H), 6,10 (d, 1,6 Ηζ,ΙΗ), 5,90 (br s, 1H), 5,02 (d, J=18 Hz, 1H), 4,86 (d, >18Hz, 1H), 4,22 (q, >7 Hz, 2H), 2,89 (dd, >14,8, 3,6 Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,15 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,33 (t, >7 Hz, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,19 (d, > 7Hz, 3H) a 1,00 (s, 3H). I3C-NMR (100,6 MHz, CDC13): 204,8; 186,3; 165,4; 159,6; 155,2; 151,5; 130,1; 125,6; 89,2; 82,2; 75,1; 72,0; 64,9; 49,8; 49,7; 49,5;
44,6; 35,9; 34,5; 33,8; 31,0; 29,1; 25,1; 20,1; 17,9 a 14,6.
B. Vznik epoxidu
R3je -OC(O)OC2H5
Mokrý koláč bromformiátu (113 g) z kroku A byl rozpuštěn ve směsi CH2C12 (350 ml) a methanolu (325 ml). Výsledná směs pak byla ochlazena na -5 °C, třikrát vakuově odplyněna dusíkem a poté uchována pod ochrannou atmosférou dusíku. Roztok NaOH byl připraven rozpuštěním 15 g'NaOH v 15 ml vody a výsledný roztok byl ochlazen na 5 °C. Čerstvě připravený roztok NaOH byl poté přidán do směsi bromformiátu, CH2C12/CH3OH. Roztok NaOH byl ke směsi přidáván velmi opatrně po dobu jedné hodiny (0,3 ml/min) při současném udržování teploty reakční směsi mezi -5 až -3 °C. Výsledná reakční směs byla třepána po dobu dvou hodin při teplotě od -3 do -5 °C. Po stanovení konce reakce na HPLC byla reakční směs zhašena kyselinou octovou (40 ml). Reakční směs byla zakoncentrována na objem 250 ml destilací CH2C12 a vakuovou destilací CH3OH. Poté bylo ke směsi přidáno 175 ml vody a směs byla znovu zakoncentrována na 250 ml. Poté bylo přidáno 500 ml vody a směs ochlazena na 1 °C za vytvoření vysrážených vloček. Vločky byly ponechány po dobu 30 minut
při 1 °C a poté zfiltrovány. Získaný mokrý filtrát byl promyt vodou a vakuově vysušen po dobu 16 hodin při teplotě 50 °C za výtěžku 41,2 g (o čistotě 90.0 % vzhledem ke standardu) surového epoxidu, (vzorec 1.1). Což představuje kolem 97 % molárního výtěžku z trien-21-kathylátu (vzorec 2.1).
Surový epoxid (vzorec 1.1) (41,1 g) byl zahříván ve směsi CH2C12 (697 ml) a methanolu (205 ml) do rozpuštění. Výsledný roztok byl zfiltrován a zakoncentrován na objem kolem 164 ml. Získané vysrážené vločky byly ochlazeny na 1 °C, ponechány po dobu 30 minut při teplotě 1 °C, zfiltrovány a promyty studeným methanolem (2 X 25 ml). Získaný mokrý filtrát pak byl vakuově sušen při teplotě 50 °C do výtěžku 36,0 g epoxidu (vzorec 1.1) o čistotě 99 % vzhledem ke standardu. Což představuje 96 % znovuzískaného a 93 % celkového molárního výtěžku z trien-21-kathylátu (vzorec
2.1).
Retenční čas změřený metodou HPLC a ^-NMR spektrum epoxidu byly stejné jak u připraveného epoxidu tak u standardu.
'H-NMR (400 MHz, DMSO): 6,62(d, J=10 Hz, IH), 6,10 (br s, IH), 6,09 (dd, J=10; 1,8 Hz, IH), 5,26 (s, IH), 4,52 (t, J=5,8 Hz, IH), 4,37 (dd, J=19,4; 5,9 Hz, IH), 4,10 (dd, J=19,3; 5,8 Hz, IH), 3,19 (br s, IH), 2,67 (m, IH), 2,45 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,59 (m, IH), 1,52 (m, IH), 1,37 (s, 3H), 1,33 (m, IH), 1,01 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,86 (s, 3H).
Příklad 2:
A. Vznik bromformiátu
R3 je -OC(0)OC2H5 R3 je -OC(O)OC2H5
16a-mehyltrien-21-kathylát o vzorci 2.2 (o čistotě kolem 86 %) (10 g) byl rozpuštěn v DMF (50 ml) při pokojové teplotě. Ke směsi pak bylo přidáno 1,25 ml 70% HCIO4. Poté k ní byl přidáván při pokojové teplotě DBH (4,5 g) po dobu 15 minut. Výsledná směs byla třepána při pokojové
teplotě po dobu jedné hodiny a sledována na HPLC. Když HPLC prokázala, že reakce kompletně neproběhla, bylo přidáno 0,2 g DBH a pokračovalo se v třepání dalších 30 minut. Když HPLC ukázala, že reakce kompletně proběhla, přidalo se do směsi 100 ml CH30H. Bromformiát o vzorci 3.2 byl vysrážen v 1000 ml vody, která obsahovala 100 ml CH3OH. Směs byla zfiltrována a mokrý filtrát bromformiátu byl promyt vodou.
B. Vznik epoxidu
R3je -OC(O)OC2H5
Mokrý filtrát bromformiátu z kroku A byl rozpuštěn ve směsi THF (80 ml) a CH3OH (80 ml). Výsledný roztok byl vakuově odplyněn dusíkem a uchován pod ochrannou atmosférou dusíku při teplotě -3 °C. Roztok NaOH byl připraven rozpuštěním 1,75 g NaOH v 7,5 ml vody a výsledný roztok byl ochlazen na teplotu 0 až 5 °C. Čerstvě připravený roztok NaOH byl pak přidán do směsi bromformiátu, THF, CH30H. Roztok NaOH byl k směsi přidáván velmi opatrně po dobu jedné hodiny při současném udržováni teploty reakční směsi mezi -4 až -2 °C. Když HPLC prokázala, že reakce neproběhla kompletně (zbývalo 17 % výchozího materiálu po dvou hodinách třepání při -3 °C), byl k reakční směsi přidáván po dobu 15 minut roztok NaOH (0,6 g NaOH ve 3 ml vody). Když HPLC ukázala, že reakce je kompletní (asi za 30 minut), byla reakce zastavena přídavkem roztoku kyseliny octové (4 ml) ve vodě (4 ml). Rozpouštědla byla odstraněna destilaci. Během destilace pak byla ke směsi přidávaná voda, aby odstranila zbytky rozpouštědel. Výsledný objem směsi pak byl 150 ml. Poté byla směs ochlazena na teplotu 0 až 5 °C a třepána po dobu 30 minut, zfiltrována a mokrý filtrát byl promyt vodou. Mokrý filtrát byl vakuově vysušen při 60 °C do výtěžku 8,06 g surového epoxidu (vzorec 1.2) o čistotě 86,7 %.
< · · • · · · ·
Surový epoxid (8,05 g) byl rozpuštěn za použití refluxu v roztoku CH3OH (60 ml) a CH2C12 (40 ml). Směs byla třepána po dobu 30 minut a pak byla zakoncentrována na 40 ml (bylo sebráno 45 ml rozpouštědla). Poté byl roztok pomalu ochlazen na pokojovou teplotu a pak na teplotu 0 až 5 °C. Směs byla zfiltrována a sraženina byla promyta studeným CH3OH (2 X 6 ml) a vakuově vysušena. Epoxid o vzorci 1.2 byl získán ve formě bílých krystalků, výtěžek 6,6 g měl čistotu 99 % a celkový molámí výtěžek byl 87 % (vztaženo k počátečnímu množství trien-21-kathylátu o vzorci 2.2). ‘H-NMR (400 MHz, DMSO): 6,47 (d, J=10 Hz, IH), 5,96 (br s, IH), 5,93 (dd, J=10, 1,7 Hz, IH), 4,89 (s, IH), 4,54 (t, J=5,9 Hz, IH), 4,31 (dd, J=19,3; 6,4 Hz, IH), 3,88 (dd, J=19,3; 6,4 Hz, IH), 3,05 (br s, IH), 2,74 (m, IH), 2,51 (m, IH), 2,32 (m, IH), 2,10 (m, 3H), 1,61 (m, IH), 1,47 (m, IH), 1,34 (m, IH), 1,22 (s, 3H), 1,14 (m, IH), 1,05 (m, IH), 0,60 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,59 (s, 3H).
Příklad 3:
A. Vznik bromformiátu
R3 je -OC(O)OC2H5
R3 je-OC(O)OC2H5
16a-methyltrien-21-kathylát o vzorci 2.2 (86,9 % čistý)-(50 g) byl suspendován v DMF (175 ml) při pokojové teplotě. Poté byla ke směsi přidána 70% HC1O4 (6,5 ml). Dále bylo přidáváno 25 g DBH při pokojové teplotě po dobu 10 minut. Výsledná směs byla třepána při pokojové teplotě, dokud HPLC nezjistila konec reakce (kolem jedné hodiny).
Reakční směs byla zředěna CH3OH (150 ml). Bromformiát o vzorci 3.2 byl vysrážen po dobu 40 minut vodou (4000 ml), která obsahovala CH3OH (500 ml) a Na2SO3 (6 g). Výsledná směs byla třepána po dobu 30 minut, ochlazena na 4 °C a třepána při této teplotě dalších 30 minut. Bromformiát byl získán filtrací ve formě mokrého filtrátu a byl promyt vodou (2000 ml).
B. Vznik epoxidu
R3 je -OC(O)OC2H5
Bromformiát z kroku A byl rozpuštěn ve směsi CH2C12 (300 ml) a CH3OH (25 ml). Vodná fáze byla oddělena od fáze organické a poté byla extrahována CH2C12 (100 ml). Obě organické fáze byly smíchány a bylo k nim přidáno 100 ml CH3OH za vzniku organického roztoku. Takto připravený roztok byl ochlazen na -4 °C, čtyřikrát vakuově odplyněn pod dusíkem a uchován pod ochrannou vrstvou dusíku.
Roztok NaOH byl připraven rozpuštěním 15 g NaOH v 30 ml vody. Tento roztok byl ochlazen a po dobu jedné hodiny pomalu přidáván do roztoku bromformiátu-CH2Cl2/CH3OH. Teplota reakční směsi se po celou dobu udržovala pod -2 °C. Reakční směs pak byla třepána při teplotě -4 °C, dokud HPLC neprokázala konec reakce (asi jednu hodinu).
Poté byla reakce zastavena přidáním směsi kyseliny octové (10 ml) a vody (10 ml). Voda (125 ml) byla přidávána ke směsi za stálého třepání po dobu 5 minut. Vodná fáze byla oddělena od fáze organické a poté byla dvakrát extrahována 125 ml CH2C12. Obě organické fáze byly smíchány a bylo k nim přidáno 200 ml CH3OH. Směs byla destilována do odstranění 250 ml rozpouštědla. Poté byla směs zfiltrována a zbytky byly promyty CH2C12 (kolem 50 ml), který byl poté přidán do koncentrovaného roztoku. Výsledný organický roztok byl zakoncentrován na objem 150 ml. Získaná kašovitá směs byla ochlazena na -2 °C a třepána při této teplotě po dobu 30 minut, poté byla zfiltrována, promyta chlazeným CH3OH (30 ml) a pak promyta směsí (30 ml) CH3OH a vody (1:1). Sraženina byla vakuově vysušena při 60 °C do výtěžku 35,5 g epoxidu (vzorec 1.2) o čistotě 99,2 % a celkovém molárním výtěžku 93,3 % vztaženém na trien o vzorci 2.2.
Retenční čas změřený metodou HPLC a ‘H-NMR spektrum pro tuto a referenční látku byly identické.
Příklad 4:
A. Vznik bromformiátu rcl rcl
Trienchlorid (1 g) o vzorci 2.3 byl rozpuštěn v DMF (3,5 ml) a výsledný roztok byl ochlazen na 13 °C. Do roztoku byla přidána 70% kyselina perchlorová (0,13 ml) a následně pak DBH (0,7 g). Směs byla třepána při pokojové teplotě, dokud HPLC neprokazovala konec reakce (asi po dvou hodinách).
Poté bylo do reakční směsi přidáno 3,5 ml CH3OH a výsledná směs byly třepána po dobu 5 minut. Takto vzniklý bromformiát o vzorci 3.3 krystalizoval z roztoku. Poté byla ke směsi přidána voda (70 ml) obsahující CH3OH (7 ml) a vzniklá směs byla třepána po dobu 30 minut. Směs byla zfiltrována a sraženina (mokrý filtrát) byla promyta vodou. Poté byl mokrý filtrát vysušen do výtěžku 1,26 g bromformiátu o vzorci 3.3 a čistotě kolem 97 % (podle HPLC). 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 8,13 (s, 1H), 6,80 (d, J=10 Hz, 1H), 6,36 (dd, J=10; 1,8 Hz, 1H), 6,11 (br s, 1H), 5,92 (br s, 1H), 4,59 (d, J=16 Hz, 1H), 4,23 (d, J=16 Hz, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,17 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,30 (m, 1H), 0,98 (d, J=7 Hz, 3H), 0,96 (s, 3H). 13C-NMR (100,6 MHz, CDCL): 202,9; 185,9; 164,6; 159,3, 150,8; 130,0; 125,5; 91,2; 81,7; 74,7; 49,5; 48,1 48,2; 44,9; 36,1; 36,0; 33,4: 3 1,8; 30,7; 28,6; 24,9; 17,8 a 14>
B. Vznik epoxidu
HC(O)Q«
.0
| r | Γ > | |||
| I Br | (3.3) | r i |
o (1-3)
Bromformiát (1 g) z kroku A byl rozpuštěn ve směsi CH2C12 (10 ml) a CH3OH (5 ml). Roztok byl ochlazen na -5 °C, čtyřikrát vakuově odplyněn a uchován pod dusíkem. Roztok NaOH byl připraven rozpuštěním 0,2 g NaOH v 1 ml vody. Tento roztok NaOH byl pomalu přidáván po dobu 30 minut do roztoku bromformiátu-CH2Cl2/CH3OH při udržování reakční teploty v rozmezí od -5 do -3 °C. Reakce byla sledována do jejího konce pomocí HPLC (asi jedna hodina). Poté byla reakce přerušena kyselinou octovou (0,5 ml).
Následně bylo ke směsi přidáno 5 ml CH2C12 a 5 ml vody a byla oddělena organická a vodná fáze. Vodná fáze byla extrahována 5 ml CH2C12, organické fáze pak byly smíchané a promyty 10 ml vody. Organická fáze byla zahuštěna do sucha a poskytla 0,70 g epoxidu o vzorci 1.3. Epoxid měl čistotu 97 % (podle HPLC) a celkový molární výtěžek z trienchloridu (vzorec 2.3) byl kolem 93 %. 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 6,61 (d, J=10 Hz, 1H), 6,22 (dd, J=10; 1,8 Hz, 1H), 6,17 (br s, 1H), 4,58 (d, J=16 Hz, 1H), 4,21 (d, J=16 Hz, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,60 (m, 4H), 1,37 (s, 3H), 1,28 (m, 1H), 0,86 (s, 3H), 0,92 (d, J=7 Hz, 3H). Retenční čas změřený pomocí HPLC a *H-NMR spektrum epoxidu byly pro tuto látku i pro referenční standard totožné.
Ačkoli byl předkládaný vynález popsán ve spojení s charakteristickými příklady uvedenými výše, je pro odborníky v oboru patrno mnoho alternativ, modifikací a variací tohoto vynálezu. Všechny takové alternativy, modifikace a variace jsou odsouzeny k nezdaru z důvodu podstaty a rozsahu předkládaného vynálezu.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKYZpůsob výroby epoxysteroidu podle^vzorce 1.0, kde R1 je H, -OH nebo Cl, R2 je vodík nebo nižší alkyl, vyznačující se tím, že zahrnuje:cXacAe/o (A) reakci látky pedleÁ^zorce 2.0:s bromačním činidlem vybraným z DBH nebo NBS, nebo chloračním činidlem vybraným z N-chlorimidu nebo N-chloramidu, zmíněná reakce probíhá v DMF, který obsahuje katalytické é/e&cta&o množství 70% HC1O4, při teplotě od 0 do 40 °C, čímž vzniká bromformiát .podle rýzorce 3.0 ze c/gís/Xo zmíněného bromačního činidla nebo chlorformiát pedle-/ýzorce 3.0A ze zmíněného chloračního činidla:O (3.0A), kde R2 je definováno výše a když R1 je H, pak R3 je H, když R1 je -OH, pak R3 je vhodně chráněná -OH skupina a když R1 je Cl, pak R3 je Cl, a / // (B) reakci, při teplotě od -20 do +10 °C, při které bromformiát peéle-/ýzorce 3.0 nebo chlorformiát porHe· vzorce-Z+OA reaguje se silnou bází ve směsi organických rozpouštědel zahrnujících: (a) THF nebo CH2C12 a (b) Ci až Cg alkanol nebo acetonitril, čímž vzniká epoxysteroid ^erdt^žýzorce 1.0.
- 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že když R1 je -OH, potom R3 je -OC(O)OR5 a R3 je Ci až Ca alkylová skupina.
- 3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že R3 je -OC(O)OC2HS.
- 4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zmíněné bromační činidlo je DBH a reakce tvorby bromformiátu je prováděna při teplotě od +10 do +20 °C.
- 5. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že silná báze je NaOH nebo KOH.
- 6. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že silná báze je NaOH.
- 7. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zmíněná směs organických rozpouštědel v kroku (B) je směs CH2C12 a CH3OH.
- 8. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že reakce v kroku (B) je prováděna při teplotě od -10 do 0 °C.
- 9. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že R3 je Cl.
- 10. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že když (1) R1 je -OH, potom R3 je -OC(O)OR5, kde R3 je Ci až C6 alkylová skupina, (2) v kroku (A) je DBH použité bromační činidlo a reakce vzniku bromformiátu je prováděna při teplotě od +10 do +25 °C a (3) v kroku (B) je silná báze φφφφ φφ φφφφ · · · · • ΦΦΦΦ Α Φ · ·A ΦΦ ΦΦ Φ Φ ΦΦΦΦ Φ φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ· ··NaOH nebo KOH, zmíněná organická směs rozpouštědel je směs CH2C12 a methanolu a reakce, při které vzniká epoxid, probíhá při teplotě od -10 do 0 °C.
- 11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že když R1 je -OH skupina, potom R3 je -OC(O)OC2H5 a zmíněná báze v kroku (B) je NaOH.
- 12. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že R2 je methyl.
- 13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že bromační činidlo je použito v množství od 0,5 do 2,0 Meq, 70% HC1O4 je použita v množství od 0,5 do 3,0 Meq, báze je použita v množství od 1,0 do 4,0 Meq, když R3 je H nebo Cl a když R3 je -OC(O)OC2H5, tak báze je použita v množství od 2,5 do 3,5 Meq.
- 14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že R1 je -OH nebo -Cl.
- 15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že reakce v kroku (A) probíhá při teplotě od +10 do +20 °C a reakce v kroku (B) při teplotě od -6 do -2 °C.
- 16. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím, že R1 je -OH.
- 17. Způsob přípravy bromformiátu^odle-vzorce 3.0 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci látky-peélé^zorce 2.0:s bromačním činidlem (DBH nebo NBS) v DMF/obsahujícím katalytické množství 70% HC1O4, při teplotě od 0 do 40 °C, kde R2 je buď vodík nebo nižší alkyl, a kde R3 je H, chráněná -OH skupina nebo Cl.
- 18. Způsob podle nároku 17 se vyznačuje tím, že zmíněné bromační činidlo je DBH, zmíněná reakce probíhá při teplotě od +10 do +20 °C, R2 je methyl a R3 je -OC(O)OC2H5 nebo Cl.
- 19. Způsob přípravy epoxidu peďle-ýzorce 1.0 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci bromformiátu pedle+vzorce 3.0 nebo chlorformiátu peďicvzorce 3.0A:(3.0A) φφφφ · ·Φ ·· φφ φφ φ φφ φφφφ φφφφ • · φ φ · φ φφφφ φ φ · φ φφ φφ φφφ · φ φφφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φφ φφ φφ se silnou bází ve směsi organických rozpouštědel zahrnujících: (a) THF nebo CH2CI2 a (b) Cj až C6 alkanol nebo acetonitril, při teplotě od -20 od +10 °C, kde R1 je H, -OH nebo Cl, R2 je vodík nebo nižší alkyl, a kde R3 je H když R1 je H, vhodně chráněná -OH skupina, když R1 je -OH, nebo Cl, když R1 je Cl.
- 20. Způsob podle nároku 19 vyznačující se tím, že zmíněná báze je NaOH a zmíněná směs organických rozpouštědel je směs CH2C12 a methanolu, zmíněná reakce probíhá při teplotě od -6 do -2 °C, a kde je R3 -OC(O)OC2H5 nebo Cl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57556295A | 1995-12-20 | 1995-12-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ191398A3 true CZ191398A3 (cs) | 1998-11-11 |
Family
ID=24300812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ981913A CZ191398A3 (cs) | 1995-12-20 | 1996-12-18 | Způsob přípravy 9,11ß-epoxisteroidů |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0873352A1 (cs) |
| JP (1) | JP2000502102A (cs) |
| KR (1) | KR20000064495A (cs) |
| CN (1) | CN1209138A (cs) |
| AU (1) | AU1331097A (cs) |
| BR (1) | BR9612064A (cs) |
| CZ (1) | CZ191398A3 (cs) |
| IL (1) | IL125004A0 (cs) |
| MX (1) | MX9804957A (cs) |
| NO (1) | NO982877L (cs) |
| PL (1) | PL327141A1 (cs) |
| WO (1) | WO1997022616A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101591482B1 (ko) | 2008-05-28 | 2016-02-03 | 레베라겐 바이오파마 인코포레이티드 | 질환의 치료를 위한 ＮＦ-κＢ 의 비호르몬성 스테로이드 조절제 |
| EP2556083A4 (en) | 2010-04-05 | 2013-12-04 | Validus Biopharma Inc | NONHORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-KAPPA-B FOR DISEASE TREATMENT |
| CN103588853A (zh) * | 2013-11-28 | 2014-02-19 | 浙江省天台县奥锐特药业有限公司 | 制备9,11β-环氧甾族化合物的方法 |
| US10799514B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-10-13 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease |
| CN107266519B (zh) * | 2016-04-08 | 2021-06-29 | 天津金耀集团有限公司 | 一种9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-21-氯代-1，4孕甾二烯-3，20-二酮新晶型及其制备方法 |
| CN109180767A (zh) * | 2018-09-04 | 2019-01-11 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 一种制备糠酸莫米松的方法 |
| US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1145170B (de) * | 1959-03-13 | 1963-03-14 | Scherico Ltd | Verfahren zur Herstellung von 9,11-Oxidosteroiden der Androstan- und Pregnanreihe |
| GB1244604A (en) * | 1967-08-25 | 1971-09-02 | Organon Labor Ltd | Substituted methylene steroids and their preparation |
| GB1416427A (en) * | 1972-01-12 | 1975-12-03 | Akzo Nv | Alkylated pregnanes and process for obtaining same |
| DE2617655C2 (de) * | 1976-04-21 | 1984-11-08 | F. Hoffmann-La Roche & Co Ag, Basel | Kortikoide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP0014005B1 (en) * | 1979-01-24 | 1983-08-03 | Akzo N.V. | Novel alkylated pregnanes, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same |
| DD268954A1 (de) * | 1983-04-22 | 1989-06-14 | Jenapharm Veb | Verfahren zur herstellung von 9alpha-halogen-11beta-formyloxysteroiden der pregnanreihe |
| FR2675146A1 (fr) * | 1991-04-10 | 1992-10-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides de la pregna-1,4-diene-3,20-dione, leur preparation, leur application a la preparation de derives 16,17-methylene dioxy substitues et nouveaux intermediaires. |
-
1996
- 1996-12-18 IL IL12500496A patent/IL125004A0/xx unknown
- 1996-12-18 CZ CZ981913A patent/CZ191398A3/cs unknown
- 1996-12-18 EP EP96944777A patent/EP0873352A1/en not_active Withdrawn
- 1996-12-18 PL PL96327141A patent/PL327141A1/xx unknown
- 1996-12-18 CN CN96180071A patent/CN1209138A/zh active Pending
- 1996-12-18 JP JP09522872A patent/JP2000502102A/ja active Pending
- 1996-12-18 WO PCT/US1996/019600 patent/WO1997022616A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-12-18 KR KR1019980704706A patent/KR20000064495A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-18 AU AU13310/97A patent/AU1331097A/en not_active Abandoned
- 1996-12-18 BR BR9612064A patent/BR9612064A/pt not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-06-19 NO NO982877A patent/NO982877L/no unknown
- 1998-06-19 MX MX9804957A patent/MX9804957A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20000064495A (ko) | 2000-11-06 |
| EP0873352A1 (en) | 1998-10-28 |
| IL125004A0 (en) | 1999-01-26 |
| BR9612064A (pt) | 1999-02-23 |
| CN1209138A (zh) | 1999-02-24 |
| MX9804957A (es) | 1998-09-30 |
| PL327141A1 (en) | 1998-11-23 |
| JP2000502102A (ja) | 2000-02-22 |
| AU1331097A (en) | 1997-07-14 |
| NO982877D0 (no) | 1998-06-19 |
| WO1997022616A1 (en) | 1997-06-26 |
| NO982877L (no) | 1998-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR1449628A (fr) | Procédé de préparation d'indoles polynucléaires désacylés, notamment d'esters de la série de la désacétyl-vincaleucoblastine et de la désacétyl-vincristine | |
| EP2238152A2 (en) | Solid and crystalline dutasteride and processes for preparation thereof | |
| EP1133511B1 (en) | Novel intermediates, process for preparing macrolide antibiotic agent therefrom | |
| KR100787293B1 (ko) | 중간물인 6.알파.,9.알파.-디플루오로-11.베타.,17.알파.-디히드록시-16.알파.-메틸-안드로스트-1,4-디엔-3-온 17.베타.-카르복실산을 제조하기 위한 산화 방법 | |
| CN112028956A (zh) | 合成21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法 | |
| JP2003506425A (ja) | ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法 | |
| RU2208616C2 (ru) | Способ получения фуроата мометазона | |
| EP3854800B1 (en) | High-yield preparation method for novel vascular leakage blocker | |
| CZ191398A3 (cs) | Způsob přípravy 9,11ß-epoxisteroidů | |
| US20170114088A1 (en) | Process for the preparation of 17-desoxy-corticosteroids | |
| AU775831B2 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-(dimethylamino)phenyl)-21- methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| ES2741505T3 (es) | Procedimiento para la preparación de acetato de abiraterona y sus productos intermedios | |
| CA1212940A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF LOWER ALKYL ESTERS OF N-L-.alpha.-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE AND OF NEW INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION THEREOF | |
| JP2863715B2 (ja) | エステル及びエステル交換可能キサンテートの合成のために有用な方法及び反応体 | |
| JP2001521498A (ja) | Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
| JP3193597B2 (ja) | グリシン誘導体の製造方法 | |
| EP0127217B1 (en) | New process for the preparation of 20-keto-delta16-steroids and new intermediate compounds formed in this process | |
| KR100900177B1 (ko) | 트리테르펜 유도체의 제조 방법 | |
| US4459415A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| JPH11512114A (ja) | 二置換チアゾールの製造法 | |
| JPH049799B2 (cs) | ||
| JP2000229934A (ja) | １３ｃ含有尿素の製造法 | |
| JPS58216159A (ja) | キノリン誘導体の製造方法 | |
| EP1004591A1 (en) | Process for preparing roxithromycin and derivatives thereof | |
| EP0018732A1 (en) | An alpha-methyl-4(2'-thienyl-carbonyl)phenyl acetic acid derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use |