CN109180767A - 一种制备糠酸莫米松的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一条避免引入潜在基因毒性杂质的糠酸莫米松制备方法,按照本发明的方法条件温和,路线一整条路线摩尔收率可达到80%以上。
Description
技术领域
本发明属于有甾体化学合成领域,具体涉及提供了一种制备糠酸莫米松的方法。
背景技术
糠酸莫米松是一种糖皮质激素,具有抗炎、抗过敏、收缩血管、降低血管通透性、抑制细胞分裂和止痒等作用。具体结构如下:
糠酸莫米松的制备多以9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮为起始物料。方法一(US5886200):起始物料经磺酰化后氯代以形成9β,11β-环氧-17α-羟基21-氯-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮化合物,随后再酰化、环氧开环以获得目标产物。
或者,方法二(CN1030920C):起始物料经磺酰化后氯代以形成9β,11β-环氧-17α-羟基21-氯-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮化合物,随后环氧开环再酰化以获得目标产物,
以上合成路线通过将起始物料21-羟基转为离去基团,譬如-OTs或-OMs,进而实现21-氯代化。而磺酰类化合物具有潜在基因毒性,糠酸莫米松的前述路线不论分步还是“一锅法”都存在比较大的缺陷。
近年来,权威法规机构如ICH、FDA和EMA等相继对基因毒性杂质提出明确要求。ICH指导原则中提及“对于能够产生强的药理活性或毒性,即使其含量低于0.1%,仍然建议进行结构鉴定研究”,之后又进一步明确,“要关注原料药的潜在遗传毒性杂质”;FDA发布原料药和成品药中遗传毒性杂质控制指南;EMA推出《遗传毒性杂质限度指导原则》并建立了毒性物质限量或称为TTC阈值。因基因毒性杂质毒性较大,药企在工艺研发过程中需着重关注潜在基因毒性杂质的控制和检测,如具有潜在基因毒性的原料或试剂的残留,中间体、副产物以及降解杂质的控制和检测。
糠酸莫米松质原料药路线若在起始物料21-位引入磺酰基必然引入潜在基因毒性杂质,对于此类基因独行杂质的测定,除了需要克服灵敏度,选择性以及样品机制干扰等挑战以外,磺酸酯的高反应活性也为分析方法的开发带来了难度,且对于特定的杂质各国药典和标准未有明确规定的限度供参考,这必然会增加质量检测的工作量。另一方面,通过前述方法引入氯基团也无形延长了工艺的路线,即使可以“一锅法”实现,在实际生产中仍存在诸多不便。按照ICH Q8指南“质量不是测试出来;质量应由设计出来的”的原则,寻找一条相对安全的糠酸莫米松制备方法势在必行。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种糠酸莫米松的制备方法,避免引入潜在基因毒性杂质。本发明提供一种制备糠酸莫米松的该方法包括:化合物D与氯化剂反应以形成化合物C的步骤,
本发明提供制备化合物C的具体操作是:
在氩气氛围中,向反应瓶中加入化合物D,(氯硫亚甲基)二甲基氯化铵和二氯甲烷,搅拌反应,TLC监测反应。结束后,加入适量Sat.Na2CO3淬灭反应,分液,二氯甲烷萃取,减压浓缩,水析,干燥后得粗品化合物C。
表1按照以上操作步骤,筛选不同氯化剂
氯化剂 | 所得化合物C收率 | |
1 | POCl<sub>3</sub> | 25% |
2 | SOCl<sub>2</sub> | 10% |
3 | TsCl/LiCl | 50% |
4 | 四丁基氯化铵 | 5%(原料大部分未转化) |
5 | 1-氯-N,N-二异丙基-2-甲基丙烯胺 | 75% |
6 | 1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺 | 78% |
7 | benzoxazo lium | 60% |
8 | (氯硫亚甲基)二甲基氯化铵(CPMA) | 85% |
结论:在化合物D拥有多个羟基和不稳定的环氧官能团的情况下,并不是现有氯化剂都适合将21-羟基转化为氯代物。经筛选,1-氯-N,N-二异丙基-2-甲基丙烯胺(CAS#:65785-45-7),1-氯-N,N,-三甲基丙烯胺(CAS#:26189-59-3),和(氯硫亚甲基)二甲基氯化铵(CPMA,CAS#:3724-43-4)都非常适用化合物D转化为化合物C,尤其是CPMA。
进一步地,本发明所述氯化剂选自但不限于1-氯-N,N-二异丙基-2-甲基丙烯胺,四甲基-α-氯代烯胺,(氯硫亚甲基)二甲基氯化铵,优选为(氯硫亚甲基)二甲基氯化铵;
在可选实施方案中,其中所述化合物D与氯化剂的摩尔比为1∶3,优选为1∶1~1∶1.5;同时,反应温度控制在-10~60℃之内,优选方案为-5~30℃,有利于化合物D的转化率。
进一步地,本发明所述反应所用溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮中的至少一种。
进一步地,制备糠酸莫米松的方法还包括化合物C与糠酰氯经步骤b反应以形成化合物B,接着化合物B经a步骤环氧开环,形成糠酸莫米松(化合物A)的步骤。
其中,所述步骤b中还含有促进剂,所述促进剂选自三乙胺、N,N-二甲基吡啶、吡啶、丁胺中的至少一种。
其中,所述步骤c中还含有酸,所述酸选自盐酸、醋酸中的至少一种。
在可选实施方案中,制备糠酸莫米松的方法,包括路线一:
在可选实施方案中,制备糠酸莫米松的方法,还包括路线二:
本发明的有益效果是:提供一条避免引入潜在基因毒性杂质的糠酸莫米松制备方法,按照本发明的方法条件温和,路线一整条路线摩尔收率可达到80%以上。
具体实施方式
下述试验方案仅仅是对本发明内容的示例,而不是对本发明范围的限制。
实施例1:
在氩气氛围中,向反应瓶中加入起始化合物D9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮(74.5g,0.2mol),(氯硫亚甲基)二甲基氯化铵(CPMA,51.9g,0.22mol)和二氯甲烷200mL,25℃搅拌,TLC监测。结束后,加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,分液,二氯甲烷萃取水层两次,合并有机相减压浓缩,水析,干燥后得粗品化合物C66.45g,摩尔收率84.5%,纯度98.1%。
实施例2:
在氩气氛围中,向反应瓶中加入起始化合物D 9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮(74.5g,0.2mol),1-氯-N,N-二异丙基-2-甲基丙烯胺(41.74g,0.22mol)和二氯甲烷200mL,25℃搅拌,TLC监测。结束后,加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,分液,二氯甲烷萃取水层两次,合并有机相减压浓缩,水析,干燥后得粗品化合物C 58.72g,摩尔收率75%,纯度97.9%。
实施例3:
在氩气氛围中,向反应瓶中加入起始化合物D9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮(74.5g,0.2mol),(氯硫亚甲基)二甲基氯化铵(CPMA,77.85g,0.33mol)和THF372mL,搅拌,TLC监测。结束后,加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,减压浓缩,水析,干燥后得粗品化合物C 67.78g,收率86%,纯度98.5%。
实施例4:
步骤2:
在氩气氛围中,向反应瓶中加入由实施例1制得的化合物C(60g,0.15mol)溶于二氯甲烷250mL,4-DMAP 3g,降温至-5~5℃,加入三乙胺(16.6g,0.165mol)和糠酰氯(21.5g,0.165mol),15℃左右搅拌反应,TLC监测反应完成后,加入饱和氯化钠溶液淬灭反应,分液,二氯甲烷150mL分两次萃取,有机相合并,未进一步处理,得含有化合物B的溶液。
步骤3:
将步骤2中得到含有化合物B的溶液降温冷却至0~5℃,滴加浓度为37vt%的浓盐酸调节反应液pH=1-2,然后加入冰醋酸55g,TLC监测至反应完成后,静置,分液,萃取,合并有机相后减压浓缩,经水析,过滤,干燥得糠酸莫米松A 68.1g,纯度98.9%,摩尔收率85%。
Claims (6)
1.一种制备糠酸莫米松的制备方法,其特征在于,其制备步骤包括:在一定的反应温度下,化合物D与氯化剂在适当的有机溶剂中反应得到化合物C的步骤,其中,所述氯化剂选自:1-氯-N,N-二异丙基-2-甲基丙烯胺,1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺,(氯硫亚甲基)二甲基氯化铵中的一种;所述化合物D与氯化剂的摩尔比为1∶3;所述反应温度为-10~60℃,
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,反应所用溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述化合物D与氯化剂的摩尔比为1∶1~1∶1.5,反应温度为-5~30℃。
4.根据权利要求1至3任一项所述的制备方法,其特征在于,还包括化合物C与糠酰氯经步骤b反应形成化合物B,接着化合物B经a步骤环氧开环形成糠酸莫米松化合物A的步骤,
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述步骤b中还含有促进剂,所述促进剂选自有机碱:三乙胺、N,N-二甲基吡啶、吡啶、丁胺中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其中所述步骤c中还含有酸,所述酸选自盐酸、醋酸中的至少一种。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1209138A (zh) * | 1995-12-20 | 1999-02-24 | 先灵公司 | 9,11β-环氧甾族化合物的制备方法 |
CN1252783A (zh) * | 1998-02-17 | 2000-05-10 | 大塚化学株式会社 | 卤化剂和羟基的卤化方法 |
CN103694162A (zh) * | 2014-01-03 | 2014-04-02 | 上海现代制药股份有限公司 | (1s,2r)-1-苯基2-(酞酰亚胺)甲基-n,n-二乙基-环丙甲酰胺的制备方法 |
CN105481933A (zh) * | 2015-12-25 | 2016-04-13 | 山东京卫制药有限公司 | 一种合成糠酸莫米松的方法 |
CN106279340A (zh) * | 2016-08-10 | 2017-01-04 | 山东京卫制药有限公司 | 一种合成糠酸莫米松或其一水合物的方法 |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1209138A (zh) * | 1995-12-20 | 1999-02-24 | 先灵公司 | 9,11β-环氧甾族化合物的制备方法 |
CN1252783A (zh) * | 1998-02-17 | 2000-05-10 | 大塚化学株式会社 | 卤化剂和羟基的卤化方法 |
CN103694162A (zh) * | 2014-01-03 | 2014-04-02 | 上海现代制药股份有限公司 | (1s,2r)-1-苯基2-(酞酰亚胺)甲基-n,n-二乙基-环丙甲酰胺的制备方法 |
CN105481933A (zh) * | 2015-12-25 | 2016-04-13 | 山东京卫制药有限公司 | 一种合成糠酸莫米松的方法 |
CN106279340A (zh) * | 2016-08-10 | 2017-01-04 | 山东京卫制药有限公司 | 一种合成糠酸莫米松或其一水合物的方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
FRANCOIS MUNYEMANA等: ""A mild method for the replacement of a hydroxyl group by halogen.1. Scope and chemoselectivity"", 《TETRAHEDRON》 * |
GYORGY SZEKYLY等: ""Genotoxic Impurities in Pharmaceutical Manufacturing: Sources,Regulations, and Mitigation"", 《CHEMICAL REVIEWS》 * |
LAURENT GOMEZ等: ""(Chloro-phenylthio-methylene)dimethylammonium chloride (CPMA) an efficient reagent for selective chlorination and bromination of primary alcohols"", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
P. G. M. WUTS等: ""An Effective Method for the Preparation of 21-Chlorosteroids Using the Vilsmeier Reagent"", 《SYNTHETIC COMMUNICATIONS》 * |
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