CN104327150B - 一种螺内酯中间体坎利酮的合成方法 - Google Patents

一种螺内酯中间体坎利酮的合成方法 Download PDF

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本发明涉及一种化学药物的合成方法，具体是一种螺内酯中间体坎利酮的合成方法。该方法以化合物I 4‑雄烯二酮(4AD)为原料，依次经过炔化反应、氢化反应、氧化环合反应、上溴脱溴反应制得化合物V坎利酮，反应路线如下：

Description

一种螺内酯中间体坎利酮的合成方法
技术领域
本发明涉及一种化学药物的合成方法，具体是一种螺内酯中间体坎利酮的合成方法。
背景技术
坎利酮(canrenone)，化学名为17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4,6-二烯-21-羧酸-γ-内酯，是常用的利尿剂，也是合成醛固酮受体拮抗剂螺内酯的重要中间体。坎利酮还可以广泛应用于心血管疾病药物——依普利酮等重要甾体原料药的制备。坎利酮有2个重要的药效结构：21,17-羧内酯螺环结构和4,6-二烯-3-酮结构。现有的一些制备工艺(可参考：“坎利酮的简便高效合成法”，《中国现代应用药学》；“依普利酮中间体坎利酮的合成工艺改进”，《中国药物化学杂志》)大多以去氢表雄酮或是醋酸去氢表雄酮(重排物)为起始原料，其制备源于双烯醇酮醋酸酯(双烯)经过肟化、重排反应完成，反应式为所用的双烯醇酮醋酸酯(双烯)是以穿地龙、黄姜等为原料，经过提取得到薯蓣皂素(皂素)，再经过几步化学合成而得。目前由于皂素(双烯)价格上涨较快，给相关产品的生产带来极大压力。
另一方面，现有的制备方法在构建21,17-羧内酯螺环结构时，大多数反应条件苛刻，步骤冗长，对设备的要求高，并且所使用的试剂昂贵，总产率较低，成本较高(可参考：全国原料药生产工艺汇编[M]，1979:997～999；DE2404947[P]；US4129564[P]；US4472310[P]；EP1903051(A2)[P])。
发明内容
本发明提供一种螺内酯中间体坎利酮的合成方法，该方法更为简洁高效，具有收率高、选择性好、成本低、反应温和、能够适合工业化的特点，该方法稳定、易于实现。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种螺内酯中间体坎利酮的合成方法，该方法以化合物I4-雄烯二酮(4AD)为原料，依次经过炔化反应、氢化反应、氧化环合反应、上溴脱溴反应制得化合物V坎利酮，反应路线如下：
作为优选，该方法具体包括如下步骤：
a、在惰性气体保护下，用碱金属炔化物对原料4-雄烯二酮的C17位羰基进行加成反应，得到化合物II；
b、在钯炭催化剂作用下，化合物II发生炔的加氢还原反应，得到化合物III；
c、在氧化剂，催化剂和相转移催化剂的作用下，化合物III侧链上的伯羟基发生氧化反应，并顺势环合形成内酯螺环结构，得到化合物IV；
d、在酸性环境下，化合物IV与溴代试剂反应形成6-溴-Δ4-3-酮的结构，然后碱性环境下升温至90～110℃，脱除溴形成Δ4,6-3-酮的结构，得到坎利酮(V)。
作为优选，步骤a中，所述碱金属炔化物为炔化钾、炔化钠或炔化锂，进一步优选为炔化钾。
作为优选，步骤b中，所述钯炭催化剂选自活性炭负载5％钯碳、活性炭负载10％钯碳或活性镍，进一步优选为活性炭负载5％钯碳。活性镍为雷尼镍。
作为优选，步骤c中，所述氧化剂为化学计量的次氯酸盐，进一步优选为次氯酸钠，反应时以水溶液的形式加入体系；所述催化剂由催化量的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基或其衍生物和催化量的碱金属溴化物组成，2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基或其衍生物优选为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(常用缩写为TEMPO)，碱金属溴化物优选自溴化钠或溴化钾，进一步优选溴化钾；反应所需相转移催化剂为烷基卤代季铵盐，优选四丁基氯化铵。
作为优选，步骤d中，所述酸性环境由加入冰醋酸实现，所述溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或1,3-二溴-5,5-二甲基海因，进一步优选为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)；所述碱性环境由加入碳酸锂与溴化锂按1:1重量比的混合物实现。
作为优选，本发明的惰性气体为不与反应物质发生作用的气体，如氮气、氦气、氖气、氩气、氪气、氙气或氡气等。
步骤a的反应过程为：在惰性气体保护下，将干燥的化合物I、氢氧化钾和溶剂四氢呋喃投入炔化反应瓶中，降温至20℃以下，加丙炔醇，控制温度在15～20℃范围内保温反应至反应完全(6个小时左右)，滴加盐酸水溶液至中性，减压浓缩，水析，过滤，干燥，得化合物II；化合物I和氢氧化钾的重量比(W/W)为1:2～1:3，优选1:2.8,化合物I和丙炔醇的重量体积比(W/V)为1:1.1～1:1.3，优选1W:1.2V。所述W表示重量，V表示体积；当W单位为g时，V的单位为mL；当W单位为kg时，V的单位为L。
步骤b的反应过程为：在氮气保护下，以活性炭负载的5％钯碳为催化剂，化合物II和溶剂乙醇混合后通氢气进行反应，控制反应温度在20～30℃范围内，反应完全(反应5小时左右)后停止通气，过滤，滤液减压浓缩，得化合物III；化合物II和活性炭负载的5％钯碳的重量比为1:0.1～1:0.3，优选1:0.1。
步骤c的反应过程为：碱金属溴化物与2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基或其衍生物或其衍生物混合，加入溶剂二氯甲烷搅拌溶解，随后加入次氯酸盐水溶液和相转移催化剂，控制温度在10～15℃范围内至反应完全(反应时间约6小时)，加入亚硫酸钠中和至氧化剂无氧化性；静置分层，取有机层水洗，减压浓缩至溶剂挥发完全，加入甲醇和稀盐酸溶液，搅拌0.5小时后加入稀氢氧化钠溶液中和至中性，减压浓缩至溶剂挥发完全，加水水析，过滤、干燥得化合物IV。当2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基或其衍生物为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)时，化合物III、碱金属溴化物、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)或其衍生物与相转移催化剂的重量比为1:(0.5～1):(0.003～0.01):(0.04～0.1)，优选化合物III：溴化钾：TEMPO：四丁基氯化铵的重量比为1:0.7:0.005:0.05。化合物III与6-15％次氯酸盐水溶液的重量体积比(W/V)为1:3～1:5.5，优选1:4.0。
步骤d的反应过程为：化合物IV用丙酮和吡啶混合溶剂溶解后加入醋酸钠和水，搅拌并降温至-5～5℃，开始边滴加冰醋酸，边加入溴代试剂N-溴代丁二酰亚胺，控制反应温度在-5～5℃范围内，反应充分后水析、过滤得上溴物；
上溴物用DMF搅拌溶解，然后将碳酸锂与溴化锂按1:1重量配比加入，搅拌加热90～110℃搅拌至反应完毕，降温至室温，过滤，加入水中水析，过滤、干燥得化合物V；
化合物IV和冰醋酸的重量体积比(W/V)为1:0.7～1:1，优选1:0.8；化合物IV和溴代试剂的重量比为1:0.5～1，优选1:0.55；化合物IV、碳酸锂和溴化锂的重量比为1:(0.5～1):(0.5～1)，优选1:0.6:0.6。
本发明的有益效果是：对于重要的21,17-羧内酯螺环结构的构建，采取了与以前工艺不同的方式，开发了一条更简洁高效的合成路线，本发明具有收率高、选择性好、成本低、反应温和、能够适合工业化的特点，该方法稳定，易于实现。
本发明的产物用以合成螺内酯的方法可参考文献“螺内酯的合成”《中国医药工业杂志》以及中国专利CN102321139B等，使化合物V合成螺内酯。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所采用的设备和原料等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。本发明所述次氯酸钠水溶液为市售产品。
实施例1：炔化反应
反应式如下：
在氮气保护下，在三口瓶中加入28g预先粉碎的氢氧化钾，加入200mL溶剂四氢呋喃和10g4AD(I)，搅拌均匀，温度控制在15～20℃，滴加12mL丙炔醇，滴加时间约0.5小时，随后温度控制在15～20℃，反应约6小时，TLC监控至反应完全。向反应液中滴加约9mL盐酸水溶液(浓度约2N)，调pH值至中性，减压浓缩后加入100mL水进行水析，静置0.5小时，过滤，60℃干燥24小时得11.5g化合物(II)，质量收率约115％。实施例2：炔化反应
在氮气保护下，在三口瓶中加入25g预先粉碎的氢氧化钠，加入200mL溶剂2-甲基四氢呋喃和10g4AD(I)，搅拌均匀，温度控制在15～20℃，滴加12mL丙炔醇，滴加时间约0.5小时，随后温度控制在15～20℃，反应约10小时，TLC监控至反应完全。向反应液中滴加约12mL盐酸水溶液(浓度2N)，调pH值至中性，减压浓缩后加入100mL水进行水析，静置0.5小时，过滤，60℃干燥24小时得10.8g化合物(II)，质量收率约108％。
实施例3：氢化反应
反应式如下：
在氮气保护下，在三口瓶中加入10g化合物(II)和200mL乙醇，加入1g活性炭负载5％钯碳，通入氢气，20～30℃反应约5小时，反应完全，停止通气，过滤，滤液减压浓缩至近干，加入50mL水进行水析，过滤，60℃干燥得9.3g化合物(III)；质量收率约93％。
实施例4：氧化环合反应
反应式如下：
将10g化合物(III)溶解在150mL二氯甲烷中，依次加入0.05g2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)和7g溴化钾，加入40mL10％次氯酸钠水溶液和0.5g相转移催化剂——四丁基氯化铵，10～15℃搅拌反应约6小时，反应完全，加入亚硫酸钠溶液(9g/9mL水)中和氧化剂，静置、分去水层。浓缩至无二氯甲烷，加入30mL甲醇和10mL10％稀盐酸，20～25℃搅拌0.5小时，用0.5N氢氧化钠溶液中和至pH值约6.5，减压浓缩，加入100mL水，搅拌0.5小时，过滤，60℃干燥24小时得8.7g化合物(IV)，质量收率约87％。
实施例5：氧化环合反应
将10g化合物(III)溶解在150mL二氯甲烷中，依次加入0.1g4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基和7g溴化钾，加入40mL14.5％次氯酸钠水溶液和0.5g相转移催化剂——四丁基溴化铵，10～15℃搅拌反应约6小时，反应完全，加入亚硫酸钠溶液(9g/9mL水)中和氧化剂，静置、分去水层。浓缩至无二氯甲烷，加入30mL甲醇和10mL10％稀盐酸，20～25℃搅拌0.5小时，用0.5N氢氧化钠溶液中和至pH值约6.5，减压浓缩，加入100mL水，搅拌0.5小时，过滤，60℃干燥24小时得8.2g化合物(IV)，质量收率约82％。
实施例6：上溴、脱溴反应
反应式如下：
将10g化合物(IV)溶解在100mL丙酮和1.5mL吡啶中，加入6.8g/20mL醋酸钠水溶液，搅拌均匀，降温至0℃，分批加入总量为8mL醋酸和5.5g N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，约15分钟加完，-2～2℃温度范围内反应约1.5小时，反应完全。反应液加入预先冷至0℃的150mL水中，搅拌0.5小时，过滤，水冲洗至中性，得上溴物。
将上一步得到的上溴物溶解在60mL DMF中，加入固体6.3g碳酸锂和6.3g溴化锂，搅拌加热至100℃，温度控制在100-105℃范围内搅拌3小时，反应完全，降温至80℃，过滤，少量DMF浇洗滤饼，滤液加入250mL水中，搅拌0.5小时，过滤，水冲洗至中性，得约8.9g坎利酮(V)粗品，精制后得到7.8g坎利酮精品，质量收率：78％，HPLC纯度98.5％。
产品波谱数据UV:λmax＝288nm；IR:1776cm-1(C＝O,Lacton),1658cm-1(C＝O,3-Keton),1620cm-1，1588cm-1(C＝C)；ESI MS:341(M+1)。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (5)

1.一种螺内酯中间体坎利酮的合成方法，其特征在于：该方法以化合物I4-雄烯二酮(4AD)为原料，依次经过炔化反应、氢化反应、氧化环合反应、上溴脱溴反应制得化合物V坎利酮，反应路线如下：
该方法具体包括如下步骤：
a、在惰性气体保护下，将干燥的化合物I、氢氧化钾和溶剂四氢呋喃投入炔化反应瓶中，降温至20℃以下，加丙炔醇，控制温度在15～20℃范围内保温反应至反应完全，滴加盐酸水溶液至中性，减压浓缩，水析，过滤，干燥，得化合物II；化合物I和氢氧化钾的重量比为1:2～1:3，化合物I和丙炔醇的重量体积比为1:1.1～1:1.3；
b、在钯炭催化剂作用下，化合物II发生炔的加氢还原反应，得到化合物III；
c、在氧化剂、催化剂和相转移催化剂的作用下，化合物III侧链上的伯羟基发生氧化反应，并顺势环合形成内酯螺环结构，得到化合物IV；所述氧化剂为化学计量的次氯酸盐，所述催化剂由催化量的2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(缩写为TEMPO)和催化量的碱金属溴化物组成，碱金属溴化物选自溴化钠或溴化钾；反应所需相转移催化剂为四丁基氯化铵；
d、在酸性环境下，化合物IV与溴代试剂反应形成6-溴-Δ4-3-酮的结构，然后碱性环境下升温至90～110℃，脱除溴形成Δ4,6-3-酮的结构，得到坎利酮(V)；所述酸性环境由加入冰醋酸实现，所述溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或1,3-二溴-5,5-二甲基海因；所述碱性环境由加入碳酸锂与溴化锂按1:1重量比的混合物实现。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤b中，所述钯炭催化剂选自活性炭负载5％钯碳、活性炭负载10％钯碳。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤b的反应过程为：在氮气保护下，以活性炭负载的5％钯碳为催化剂，化合物II和溶剂乙醇混合后通氢气进行反应，控制反应温度在20～30℃范围内，反应完全后停止通气，过滤，滤液减压浓缩，得化合物III；化合物II和活性炭负载的5％钯碳的重量比为1:0.1～1:0.3。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤c的反应过程为：催化量的碱金属溴化物与TEMPO混合，加入溶剂二氯甲烷搅拌溶解，随后加入次氯酸盐水溶液和相转移催化剂，控制温度在10～15℃范围内至反应完全，加入亚硫酸钠中和至氧化剂无氧化性；静置分层，取有机层水洗，减压浓缩至溶剂挥发完全，加入甲醇和稀盐酸溶液，搅拌0.5小时后加入稀氢氧化钠溶液中和至中性，减压浓缩至溶剂挥发完全，加水水析，过滤、干燥得化合物IV；化合物III、碱金属溴化物、TEMPO与相转移催化剂的重量比为1:(0.5～1):(0.003～0.01):(0.04～0.1)。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤d的反应过程为：化合物IV用丙酮和吡啶混合溶剂溶解后加入醋酸钠和水，搅拌并降温至-5～5℃，开始边滴加冰醋酸，边加入溴代试剂N-溴代丁二酰亚胺，控制反应温度在-5～5℃范围内，反应充分后水析、过滤得上溴物；上溴物用DMF搅拌溶解，然后将碳酸锂与溴化锂按1:1重量配比加入，搅拌加热90～110℃搅拌至反应完毕，降温至室温，过滤，加入水中水析，过滤、干燥得化合物V；
化合物IV和冰醋酸的重量体积比为1:0.7～1:1；化合物IV和溴代试剂的重量比为1:0.5～1；化合物IV、碳酸锂和溴化锂的重量比为1:(0.5～1):(0.5～1)。
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Denomination of invention: A synthetic method of spironolactone intermediate canrenone

Effective date of registration: 20210915

Granted publication date: 20160824

Pledgee: China Construction Bank Corporation Xianju sub branch

Pledgor: ZHEJIANG SHENZHOU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2021330001637