CN105399790B - 一种3‑酮‑4‑雄烯‑17β羧酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化学领域，提供一种3‑酮‑4‑雄烯‑17β羧酸的合成方法，包括步骤：1)3β‑乙醚‑3，5‑雄甾二烯‑17‑酮中，缓慢加入2‑氯乙酸乙酯，发生加成、环合反应得3β‑乙醚‑3，5‑雄甾二烯‑17,20‑环氧‑20‑羧酸乙酯；2)3β‑乙醚‑3，5‑雄甾二烯‑17,20‑环氧‑20‑羧酸乙酯经高温脱羧、水解反应得3‑酮‑4‑雄烯‑20‑醛；3)3‑酮‑4‑雄烯‑20‑醛经氧化反应得到3‑酮‑4‑雄烯‑17β羧酸。本发明提出的方法，改变合成路线和起始的合成原料，采用廉价的4AD的衍生物原料3β‑乙醚‑3，5‑雄甾二烯‑17‑酮，减少了合成反应步骤，反应条件温和；本发明提出的合成方法更简单、经济、环保，便于工业化实施。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种甾族化合物的制备方法。
背景技术
非那雄胺、度他雄胺是治疗良性前列腺增生及脱发的药物，临床医学证明其疗效确切、副作用小。3-酮-4-雄烯-17β羧酸是合成非那雄胺和度他雄胺的重要中间体。传统的3-酮-4-雄烯-17β羧酸合成方法是以黄姜提取物皂素为原料，经多步反应得到(Journal ofChinese Pharmaceutical Sciences 2007(16)233–235；Fine ChemicalsVol.20.No.50May 2003 307-309)，其反应通式如下：
式(1)反应的主要原料-皂素是从黄姜中提取。随着中国劳动力成本和环保成本的增加，用黄姜提取黄姜皂素的成本从二十年以前20万元/吨以下已涨至当前的80万元/吨。加之，从皂素往后合成各种甾体化合物，一般步骤较长，基本上分子量是大大减小的，因此，收率较低，成本较高。
因此，开发一种适合工业化生产的，以4AD或与4AD结构相似的化合物(4AD的衍生物)为原料合成3-酮-4-雄烯-17β羧酸的方法就显得尤其重要。
发明内容
针对本领域的不足之处，本发明的目的是提供一种3-酮-4-雄烯-17β羧酸的合成新方法。
实现本发明目的的技术方案为：
1、一种3-酮-4-雄烯-17β羧酸的合成方法，包括步骤：
1)3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮(化合物02)在溶有强碱的溶剂中，缓慢加入2-氯乙酸乙酯，发生加成、环合反应得3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-羧酸乙酯(化合物03)；
2)在氮气或惰性气体保护下，在含有氯化锂的溶剂中，，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-羧酸乙酯(化合物03)经高温脱羧、水解反应得3-酮-4-雄烯-20-醛(化合物04)；
3)3-酮-4-雄烯-20-醛(化合物04)在氧化剂存在条件下发生氧化反应得到3-酮-4-雄烯-17β羧酸。
本发明合成方法的反应路线为：
起始的化合物02可按文献Steroids,77(3),250-254；2012公开的方法制备。
其中，步骤1)中所述强碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠或氨基钠中的一种，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚或乙醚中的一种或多种；强碱以质量体积比40～50g/L溶于有机溶剂中。
优选地，所述步骤1)中按摩尔比，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮：强碱：2-氯乙酸乙酯＝1.0：(1.2～1.4)：(2.4～2.8)。
3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮(化合物02)可按照文献Steroids,77(3),250-254；2012公开的方法制备。
进一步地，所述步骤1)中，加入2-氯乙酸乙酯后在室温下搅拌反应20～30小时，然后升温至60～80℃反应5-8小时，反应结束后将反应混合物倒入水中(常温的水即可)，过滤得到的滤饼用于下一步反应。
其中，所述步骤2)中的溶剂选自二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中的一种，所述溶剂中加有水，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-羧酸乙酯与水的质量比为100：8～15，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-羧酸乙酯与溶剂的质量体积比为90～120g：1000mL。
其中，所述步骤2)中，按摩尔比，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-羧酸乙酯：氯化锂＝1：(0.5～1.5)。
其中，所述步骤3)中氧化剂选自亚氯酸钠、次氯酸钠或高氯酸中的一种，优选为亚氯酸钠；按摩尔比，3-酮-4-雄烯-20-醛：氧化剂＝1.0：(1.5～2.5)。
本申请的发明人对氧化剂进行了比较和探索，其中次氯酸钠氧化性太强，副产物稍多分解时产生游离氯对A环的双键有影响；高氯酸氧化性稍差，需要高温，同时高氯酸的酸性太强，对甾体的A环有一定的破坏性，所以，反应质量更差些；亚氯酸氧化性比较适中、温和、副反应较少，因此氧化剂优选为亚氯酸钠。
其中，步骤3)反应在溶剂中进行，所述溶剂为四氢呋喃、丙酮或乙腈中的一种或几种；每1000mL溶剂中加有400～600mL水和40～60g磷酸二氢钠。
由于溶剂化作用，不同的溶剂对反应影响不一样，则反应效率和质量不一样，本发明方法中优选溶剂为乙腈。
其中，所述步骤3)中3-酮-4-雄烯-20-醛与溶剂的质量体积比为80～120g：1000mL。
本发明的有益效果在于：
本发明提出的方法，改变合成路线和起始的合成原料，采用廉价的4AD的衍生物原料3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮，减少了合成反应步骤，反应条件温和；本发明提出的合成方法更简单、经济、环保，便于工业化实施。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
实施例中，化合物02制备方法采用文献(Antimo Gioiello et.al.Steroids,77(3),250-254；2012)的方法。
如无特别说明，实施例中采用的手段为本领域常规的技术手段。
实施例1
(1)化合物03的合成
在三口反应瓶中加化合物02(100g)，四氢呋喃1000毫升，叔丁醇钾42.8克，室温搅拌，慢慢滴加氯乙酸乙酯80.7ml，加毕室温搅拌24小时，然后70℃反应6小时，展开剂为苯/丙酮＝5/1，点板测试得知反应完成，反应液倾入3000毫升水中，过滤得化合物(03)121.34g，摩尔收率95.25％。
(2)化合物04的合成
在氮气保护下，将化合物03(100g)、氯化锂(10.7g)和水(10mL)溶于二甲亚砜(1000mL)中，在130～140℃温度下反应，点板测试得知反应完毕，降至室温，缓慢倾入10L的冷稀盐酸中，搅拌3小时，过滤得3-酮-4-雄烯-20醛(化合物04)70.12g，摩尔收率93.49％。
(3)3-酮-4-雄烯-17β羧酸的合成
在反应容器中，加入乙腈1000ml、水500ml、磷酸二氢钠50g，搅拌溶解，加化合物04(100g)，室温下，分次加入亚氯酸钠76g，室温反应1～2小时至点板反应完全，缓慢倒入3000ml冰水中，稀盐酸酸化，过滤、洗涤、干燥得3-酮-4-雄烯-17β羧酸98.85g，摩尔收率93.84％。
实施例2
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中叔丁醇钾和氯乙酸乙酯的用量不同，在本实施例中叔丁醇钾和氯乙酸乙酯的用量为46.4g和87.4ml，最终得到化合物03121.65g，摩尔收率为95.50％。
实施例3
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中叔丁醇钾和氯乙酸乙酯的用量不同，在本实施例中叔丁醇钾和氯乙酸乙酯的用量为49.9g和94.2ml，最终得到化合物03120.21g，摩尔收率为94.36％。
实施例4
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(2)中氯化锂调整为5.4g，最终得一种3-酮-4-雄烯-17β羧酸69.60g，摩尔收率为92.80％。
实施例5
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(2)中氯化锂调整为16.1g，最终得一种3-酮-4-雄烯-17β羧酸70.67g，摩尔收率为94.23％。
实施例6
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(3)中亚氯酸钠调整为38g，最终得一种3-酮-4-雄烯-17β羧酸97.93g，摩尔收率为92.97％。
实施例7
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(3)中亚氯酸钠调整为114g，最终得一种3-酮-4-雄烯-17β羧酸98.06g，摩尔收率为93.09％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种3-酮-4-雄烯-17β羧酸的合成方法，其特征在于，包括步骤：
1)3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮在溶有强碱的溶剂中，缓慢加入2-氯乙酸乙酯，发生加成、环合反应得3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-羧酸乙酯；
2)在氮气保护下，在含有氯化锂的溶剂中，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-羧酸乙酯经高温脱羧、水解反应得3-酮-4-雄烯-20-醛；
3)3-酮-4-雄烯-20-醛在氧化剂存在条件下发生氧化反应得到3-酮-4-雄烯-17β羧酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中所述强碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠或氨基钠中的一种，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚或乙醚中的一种或多种；强碱以质量体积比40～50g/L溶于有机溶剂中。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中按摩尔比计，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮：强碱：2-氯乙酸乙酯＝1.0：1.2～1.4：2.4～2.8。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，加入2-氯乙酸乙酯后在室温下搅拌反应20～30小时，然后升温至60～80℃反应5～8小时，反应结束后将反应混合物倒入水中，过滤得到的滤饼用于下一步反应。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中的溶剂选自二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中的一种，向所述溶剂中加入水以发生水解反应，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-羧酸乙酯与水的质量比为100：8～15，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-羧酸乙酯与溶剂的质量体积比为90～120g：1000mL。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中，按摩尔比计，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-羧酸乙酯：氯化锂＝1：0.5～1.5。
7.根据权利要求1～6任一所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中氧化剂选自亚氯酸钠、次氯酸钠或高氯酸中的一种；按摩尔比计，3-酮-4-雄烯-20-醛：氧化剂＝1.0：1.5～2.5。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述氧化剂为亚氯酸钠。
9.根据权利要求1～6任一所述的合成方法，其特征在于，步骤3)反应在溶剂中进行，所述溶剂为四氢呋喃、丙酮或乙腈中的一种或几种；每1000mL溶剂中加有400～600mL水和40～60g磷酸二氢钠。
10.根据权利要求1～6任一所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中3-酮-4-雄烯-20-醛与溶剂的质量体积比为80～120g：1000mL。
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