CN105218610B - 一种以豆甾醇降解物为原料合成胆固醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种以豆甾醇降解物为原料合成胆固醇的方法，包括步骤：1)3‑羰基‑4‑烯孕甾‑22‑醛与原甲酸三乙酯进行醚化反应，得3‑乙氧基‑3,5‑二烯孕甾‑22‑醛；2)制备3‑甲基丁基三苯基氯化膦溶液；3)3‑甲基丁基三苯基氯化膦溶液中加叔丁醇钾，与3‑乙氧基‑3,5‑二烯孕甾‑22‑醛进行wittig反应，得3‑乙氧基‑3,5,22‑三烯胆甾烷；4)催化3‑乙氧基‑3,5,22‑三烯胆甾烷进行选择性氢化反应，得3‑乙氧基‑5‑烯胆甾烷；5)与醋酐反应得3‑乙酰‑5‑烯胆甾烷；6)3‑乙酰‑5‑烯胆甾烷水解反应得胆固醇。本合成方法工艺简单，利用廉价易得的豆甾醇降解物为原料，胆固醇摩尔收率达85％以上；生产成本低，工艺环保，既经济环保又便于工业化实施。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种甾族化合物的合成方法。
背景技术
甾体药物是用量很广泛的一类药物，这类药物结构极复杂，完全依靠合成法制备是行不通的。通过对已有甾体骨架结构的天然产物进行结构改造，是比较可行的方法。
胆固醇又称胆甾醇，是一种环戊烷多氢菲甾体药物。胆固醇是动物组织细胞所不可缺少的重要物质，它不仅参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸，维生素D以及甾体激素的原料。胆固醇可以从猪、牛、羊等动物的脑和脊椎中提取得到，但由于疯牛病和猪链球菌感染疾病的出现，人们对来自于动物的胆固醇的使用安全性产生了怀疑，需要一种更安全的胆固醇合成方法。
专利CN1772760A采用了从皂素以孕烯醇酮为原料合成胆固醇的路线：
该现有技术以黄姜提取物皂素为原料，经6步反应得胆固醇(化合物01)，步骤长，收率低，原辅料消耗大，污染大，不经济。
豆甾醇是豆油加工副产物中的一种化合物，因我国大量种植大豆，豆甾醇来源丰富。豆甾醇经微生物降解(例如诺卡式菌)可获得有甾体骨架结构的降解产物，以豆甾醇降解产物为起始原料合成胆固醇的途径还没有提出过。
发明内容
针对现有技术存在的不足之处，本发明的目的是提出一种以豆甾醇降解物为原料合成胆固醇的方法。
实现本发明目的的技术方案为：
按照以下合称路线，
一种以豆甾醇降解物为原料合成胆固醇的方法，包括步骤：
1)3-羰基-4-孕甾-22-醛(化合物02)用对甲苯磺酸催化，与原甲酸三乙酯进行醚化反应，反应温度30～50℃，反应3～5小时后用三水醋酸钠终止反应，经水析、过滤得3-乙氧基-3,5-二烯孕甾-22-醛(化合物03)；
2)三苯基膦与1-氯-3-甲基丁烷在非质子溶剂中，加热回流反应得3-甲基丁基三苯基氯化膦溶液；
3)在氮气或惰性气体保护下，3-甲基丁基三苯基氯化膦溶液中加叔丁醇钾，然后与3-乙氧基-3,5-二烯孕甾-22-醛(化合物03)进行wittig反应，经中和、浓缩、过滤，得3-乙氧基-3,5,22-三烯胆甾烷(化合物04)；
4)用钯碳催化剂催化，用醋酸铵做钝化剂，3-乙氧基-3,5,22-三烯胆甾烷(化合物04)进行选择性氢化反应，反应温度40～60℃，反应时间10～15小时，反应后经过滤、浓缩、结晶，得3-乙氧基-5-烯胆甾烷(化合物05)；
5)用路易斯酸作催化剂，3-乙氧基-5-烯胆甾烷(化合物05)与醋酐反应，3-乙氧基-5-烯胆甾烷(化合物05)与醋酐的质量体积比为100g：400～800mL；经分层，水洗，浓缩，甲醇结晶得3-乙酰-5-烯胆甾烷(化合物06)；
6)用氢氧化钠作催化剂，3-乙酰-5-烯胆甾烷(化合物06)在醇水溶液中水解反应，经水析，过滤得胆固醇(化合物01)。
其中，步骤1)所述醚化反应中各反应物的重量比为：3-羰基-4-孕甾-22-醛(化合物02)：对甲苯磺酸：三水醋酸钠＝1.0：0.01～0.04：0.01～0.04。
其中，步骤1)所述醚化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃中的一种，3-羰基-4-孕甾-22-醛与有机溶剂的质量体积比为100g：100～300mL。
其中，步骤2)所述非质子溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或多种，三苯基膦与非质子溶剂的质量体积比为60～150g：1200mL。
其中，步骤3)所述wittig反应中各反应物的摩尔比为：3-乙氧基-3,5-二烯孕甾-22-醛(化合物03)：三苯基膦：1-氯-3-甲基丁烷：叔丁醇钾＝1.0：1.5～3.0：1.5～3.0：1.8～3.6。
其中，步骤3)所述wittig反应后中和所用的酸为质量浓度30～40％的工业浓盐酸或质量浓度50～98％的工业浓硫酸，所述酸溶于水，用冰水降温后，将反应混合物倒入以进行中和；3-乙氧基-3,5-二烯孕甾-22-醛(化合物03)与酸的质量比为50：30～60。
具体可将工业浓盐酸30～60g溶于500mL自来水；或将工业浓硫酸30～40g溶于500mL自来水。
步骤3)判断反应完全的方式可采用常规的点板法，点板看到化合物03的点消失或基本消失，则判断反应完全。
其中，步骤4)所述选择性氢化反应中各反应物的重量比为：3-乙氧基-3,5,22-三烯胆甾烷(化合物04)：钯碳催化剂：醋酸铵＝1.0：0.01～0.03：0.02～0.06。
市售的钯碳催化剂有1％至15％的钯碳含量，本方法可选用1％钯碳催化剂。
其中，所述步骤4)选择性氢化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自乙醇、冰醋酸、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或多种；3-乙氧基-3,5,22-三烯胆甾烷与溶剂的质量体积比为200g：1500～2500mL。
其中，所述步骤5)的路易斯酸为氯化铝、氯化铁、三氟化硼、五氯化铌中的一种，反应物的重量比为：3-乙氧基-5-烯胆甾烷(化合物05)：路易斯酸＝1.0：0.01～0.04。
所述步骤4)选择性氢化反应在充氢气的反应容器中进行，氢气的压力可达1～5大气压(atm)。
其中，步骤6)所述水解反应中各反应物的重量比为：3-乙酰-5-烯胆甾烷(化合物06)：氢氧化钠＝1.0：0.1～0.4。所述醇水溶液可为乙醇和水以体积比4～8：1混合而得。
本发明的有益效果为：
本发明提出的方法，以豆甾醇降解物3-羰基-4-雄甾-22-醛(02)为起始原料合成胆固醇(01)，经醚化反应、wittig反应(魏悌息反应)、选择性氢化反应，省去了以皂素为起始原料路线中消耗大量盐酸和锌粉的开环反应。
本合成方法工艺简单，利用廉价易得的豆甾醇降解物为原料，胆固醇的摩尔收率可高达85％以上；生产成本低，工艺环保，因而既经济环保又便于工业化实施。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不应用来限制本发明的范围。
如无特别说明，所采用的方法和设备均为本领域常规的技术手段。
实施例1化合物(03)的合成
室温下，在2000ml玻璃反应瓶中，加乙醇200ml，搅拌，加原甲酸三乙酯100ml，加对甲苯磺酸1g，加3-羰基-4-孕甾-22-醛(化合物02)100g，加热至40℃保温反应4小时。反应完成后，加三水醋酸钠1g，加水1200ml，过滤，水洗滤饼至洗出液为中性，抽干，烘干，得醚化物(化合物03)105.82g，摩尔收率97.50％。
实施例2化合物(03)的合成
合成方法同实施例1，区别点仅在于本实施例中，将实例1中的对甲苯磺酸和三水醋酸钠的用量分别调整为2g和2g。
得化合物(03)105.63g，摩尔收率97.32％。
实施例3化合物(03)的合成
合成方法同实施例1，区别点仅在于本实施例中，将实例1中的对甲苯磺酸和三水醋酸钠的用量分别调整为4g和4g。
得化合物(03)104.69g，摩尔收率96.46％。
实施例4化合物(04)的合成
在2000ml玻璃反应瓶中，加甲苯1200ml，搅拌，加三苯基膦63g，加热至回流，蒸馏、分水至甲苯澄清。停止加热，氮气保护下降温至40℃以下，加入1-氯-3-甲基丁烷26g，加完后，再加热回流反应2小时。
停止加热，氮气保护降温至20℃以下，保温分次加叔丁醇钾32g，搅拌30分钟后，加化合物(03)56g，加完后，再加热回流反应4小时。展开剂为苯/丙酮＝5/1，点板测试反应完全；冰水浴降温至10℃以下，缓慢转入冰水浴降温的酸溶液中(自来水500ml，加30％的工业浓盐酸39g)，调PH至中性，搅拌30分钟，升温常压浓缩至无溶剂气味，降温至40℃以下，过滤，水洗滤饼至洗出液为中性，抽干，烘干，得化合物(04)59.15g，摩尔收率91.71％。
实施例5化合物(04)的合成
合成方法同实施例4，区别点仅在于本实施例中，将实例4中的三苯基膦、1-氯-3-甲基丁烷、叔丁醇钾、30％的工业浓盐酸的用量分别调整为94g、39g、48g和58g。
得化合物(04)58.89g，摩尔收率91.31％。
实施例6化合物(04)的合成
合成方法同实施例4，区别点仅在于本实施例中，将实例4中的三苯基膦、1-氯-3-甲基丁烷、叔丁醇钾的用量分别调整为125g、58g和42.5g。30％的工业浓盐酸换成32g的浓硫酸。
得化合物(04)58.23g，摩尔收率90.29％。
实施例7化合物(05)的合成
在3000mL的不锈钢氢化反应釜中，加入1％钯碳催化剂2g、醋酸铵4g、化合物(04)200g和乙醇2000ml，氮气置换反应釜内气体3次，通氢气达3个大气压，在50℃反应12小时，反应完毕后，停止保温，排出氢气，用氮气置换，将反应混合物过滤，再用少量乙醇洗涤滤饼，减压浓缩滤液至滤液体积约400mL，冷冻结晶，过滤，再用乙醇洗涤，抽干，得化合物(05)182.54g，摩尔收率90.39％。
实施例8化合物(05)的合成
合成方法同实施例7，区别点仅在于本实施例中，将实例10中的5％的钯碳催化剂和醋酸铵分别调整为4g和8g。
得化合物(05)182.32g，摩尔收率90.28％。
实施例9化合物(05)的合成
合成方法同实施例7，区别点仅在于本实施例中，将实例10中的5％的钯碳催化剂和醋酸铵分别调整为6g和12g。
得化合物(05)181.86g，摩尔收率90.05％。
实施例10化合物(06)的合成
室温下，在2000ml玻璃反应瓶中，加醋酐500ml，搅拌，加氯化铁催化剂1g，加化合物(05)100g，加热至50℃保温反应72小时。反应完全后，加石油醚1000ml，萃取分层后，水洗有机相(上层)，浓缩干燥，甲醇结晶得酯化物(06)88.82g，摩尔收率85.91％。
实施例11化合物(06)的合成
合成方法同实施例10，区别点仅在于本实施例中，将实例10中的氯化铁催化剂调整为2g。
得化合物(06)88.56g，摩尔收率85.66％。
实施例12化合物(06)的合成
合成方法同实施例10，区别点仅在于本实施例中，将实例10中的氯化铁催化剂调整为4g。
得化合物(06)88.13g，摩尔收率85.25％。
实施例13胆固醇(01)的合成
室温下，在2000ml玻璃反应瓶中，加乙醇500ml，自来水100ml，氢氧化钠10g，熔清后，加化合物(06)100g，加热至50℃保温反应2小时。反应完全后，加水1000ml，过滤，得胆固醇(01)87.26g，摩尔收率96.75％。
实施例14胆固醇(01)的合成
合成方法同实施例13，区别点仅在于本实施例中，将实例13中的氢氧化钠分别调整为20g。
得胆固醇(01)86.57g，摩尔收率95.99％。
实施例15胆固醇(01)的合成
合成方法同实施例13，区别点仅在于本实施例中，将实例13中的氢氧化钠分别调整为40g。
得胆固醇(01)86.06g，摩尔收率95.42％。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方案及物性测试对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种以豆甾醇降解物为原料合成胆固醇的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)3-羰基-4-孕甾-22醛用对甲苯磺酸催化，与原甲酸三乙酯进行醚化反应，反应温度30～50℃，反应3～5小时后用三水醋酸钠终止反应，经水析、过滤得3-乙氧基-3,5-二烯孕甾-22-醛；
2)三苯基膦与1-氯-3-甲基丁烷在非质子溶剂中，加热回流反应得3-甲基丁基三苯基氯化膦溶液；
3)在氮气保护下，3-甲基丁基三苯基氯化膦溶液中加叔丁醇钾，然后与3-乙氧基-3,5-二烯孕甾-22-醛进行wittig反应，经中和、浓缩、过滤，得3-乙氧基-3,5,22-三烯胆甾烷；
4)用钯碳催化剂催化，用醋酸铵做钝化剂，3-乙氧基-3,5,22-三烯胆甾烷进行选择性氢化反应，反应温度40～60℃，反应时间10～15小时，反应后经过滤、浓缩、结晶，得3-乙氧基-5-烯胆甾烷；
5)用路易斯酸作催化剂，3-乙氧基-5-烯胆甾烷与醋酐反应，3-乙氧基-5-烯胆甾烷与醋酐的质量体积比为100g：400～800mL；经分层，水洗，浓缩，甲醇结晶得3-乙酰-5-烯胆甾烷；
6)用氢氧化钠作催化剂，3-乙酰-5-烯胆甾烷在醇水溶液中水解反应，经水析，过滤得胆固醇。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述醚化反应中各反应物的重量比为：3-羰基-4-孕甾-22-醛：对甲苯磺酸：三水醋酸钠＝1.0：0.01～0.04：0.01～0.04。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述醚化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃中的一种，3-羰基-4-孕甾-22-醛与有机溶剂的质量体积比为100g：100～300mL。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述非质子溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或多种，三苯基膦与非质子溶剂的质量体积比为60～150g：1200mL。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，参与所述wittig反应的各反应物的摩尔比为：3-乙氧基-3,5-二烯孕甾-22-醛：三苯基膦：1-氯-3-甲基丁烷：叔丁醇钾＝1.0：1.5～3.0：1.5～3.0：1.8～3.6。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述wittig反应后用酸中和，中和所用的酸为质量浓度30～40％的工业浓盐酸或质量浓度50～98％的工业浓硫酸，所述酸溶于水，用冰水降温后，将反应混合物倒入以进行中和；3-乙氧基-3,5-二烯孕甾-22-醛与酸的质量比为50：30～60。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)所述选择性氢化反应中各反应物的重量比为：3-乙氧基-3,5,22-三烯胆甾烷：钯碳催化剂：醋酸铵＝1.0：0.01～0.03：0.02～0.06。
8.根据权利要求1～7任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤4)选择性氢化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自乙醇、冰醋酸、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或多种；3-乙氧基-3,5,22-三烯胆甾烷与溶剂的质量体积比为200g：1500～2500mL。
9.根据权利要求1～7任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤5)的路易斯酸为氯化铝、氯化铁、三氟化硼、五氯化铌中的一种，反应物的重量比为：3-乙氧基-5-烯胆甾烷：路易斯酸＝1.0：0.01～0.04。
10.根据权利要求1～7任一项所述的方法，其特征在于，步骤6)所述水解反应中各反应物的重量比为：3-乙酰-5-烯胆甾烷：氢氧化钠＝1.0：0.1～0.4。
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Denomination of invention: Method for synthesizing cholesterol by using stigmasterol degradation products as raw materials Effective date of registration: 20190702 Granted publication date: 20170111 Pledgee: Wuhan Zhongtaihe Finance Leasing Co.,Ltd. Pledgor: HUNAN KEREY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: 2019420000030 |
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Date of cancellation: 20220713 Granted publication date: 20170111 Pledgee: Wuhan Zhongtaihe Finance Leasing Co.,Ltd. Pledgor: HUNAN KEREY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: 2019420000030 |
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Denomination of invention: A method for synthesizing cholesterol from degradation products of stigmasterol Granted publication date: 20170111 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Shaoyang Beita Branch Pledgor: HUNAN KEREY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2024980006163 |