CN106397519A - 一种烯丙孕素的制备方法 - Google Patents

一种烯丙孕素的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106397519A
CN106397519A CN201610776400.0A CN201610776400A CN106397519A CN 106397519 A CN106397519 A CN 106397519A CN 201610776400 A CN201610776400 A CN 201610776400A CN 106397519 A CN106397519 A CN 106397519A
Authority
CN
China
Prior art keywords
altrenogest
described step
preparation
solvent
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610776400.0A
Other languages
English (en)
Inventor
崔志刚
王建
程雪娇
余贵菊
王勇
姜淋洁
杨雪
王猛
焦晓军
朱士江
张立会
甄盼盼
李丽琴
于小婷
王宇鹏
杜宁宁
范庆增
李玲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TIANJIN ZHONGSHENG TIAOZHAN BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
TIANJIN ZHONGSHENG TIAOZHAN BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TIANJIN ZHONGSHENG TIAOZHAN BIOTECHNOLOGY Co Ltd filed Critical TIANJIN ZHONGSHENG TIAOZHAN BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201610776400.0A priority Critical patent/CN106397519A/zh
Publication of CN106397519A publication Critical patent/CN106397519A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0092—Alkenyl derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供一种烯丙孕素的制备方法，包括如下步骤：a)甲基双烯双酮和乙二醇或甲醇在酸性催化剂作用下反应得到化合物(1)；b)化合物(1)与烯丙基溴化镁反应得到化合物(2)；c)化合物(2)与二氯二氰基苯醌(DDQ)反应得到烯丙孕素。本发明所述烯丙孕素的制备方法，缩短了反应处理时间，收率也很高，原料便宜并且处理简单，所用溶剂均为常规溶剂，反应完全，适合批量生产。

Description

一种烯丙孕素的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，尤其涉及一种烯丙孕素的制备方法。
背景技术
烯丙孕素(Altrenogest)，又称四烯雌酮，是一种孕激素。结构上与兽用药类固醇群勃龙有关，是一种合成的trienic C21甾类孕激素，属于19-去甲睾丸素类。它是具有口服活性的促孕激素。与所有类固醇一样，烯丙孕素可通过自身脂溶性渗透入靶细胞中然后与特定受体结合来发挥作用，类似于天然孕酮的作用模式来抑制促性腺激素的释放，可作为家畜同期发情的药物。
FR518319670724中公开了烯丙孕素的合成路线，主要分为四步。
第一步：分别称取群勃龙3.62g，乙酸钠10.4g，盐酸羟胺4.6g，水46ml，乙醇90ml，将其混合，回流2小时后，冷却，倒入冰水中，有沉淀产生，用DCM萃取，干燥，旋干，得到粗品3.75g，其为异构体混合物；将粗品3.75g溶于50ml乙酸乙酯，回流，结晶，得到1.535克化合物Ⅰ。
第二步：将2.49g化合物Ⅰ溶于400ml甲苯和70ml环己酮，氮气保护下，搅拌回流，缓慢滴加4.1g异丙醇铝的甲苯溶液330ml，蒸出溶剂300ml，冷却，过滤，甲醇洗，水洗，得到粗品2.04克，用20ml DCM溶解，用硅酸镁过柱子，DCM：CH3OH＝100:1，得到1.34克化合物Ⅱ。
第三步：将2.5克化合物Ⅱ溶于310ml甲苯中，搅拌，7℃下，将烯丙基溴化镁溶液滴加到上述溶液中，维持温度，40min，将化合物Ⅱ导入冰的饱和氯化铵溶液中，低温过夜，过柱子得到2.45克化合物Ⅲ。
第四步：将1.1g化合物Ⅲ溶解于30ml醋酸，3ml丙酮酸，30ml水中，反应完倒入冰水中，过滤，得到烯丙孕素。
该合成路线存在以下缺点：(1)中间体是混合物不容易区分开来；(2)所用溶剂种类较多，并且溶剂量很大，不适合生产；(3)中间体和最终产品的反应都不完全，分离麻烦；(4)所需原料价格昂贵。
发明内容
有鉴于此，为克服上述现有技术的不足，本发明提出一种烯丙孕素的制备方法。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种烯丙孕素的制备方法，包括如下步骤：
a)甲基双烯双酮和乙二醇或甲醇在酸性催化剂作用下反应得到化合物(1)；
b)化合物(1)与烯丙基溴化镁反应得到化合物(2)；
c)化合物(2)与二氯二氰基苯醌(DDQ)反应得到烯丙孕素。
进一步地，所述步骤a)的反应温度为10～30℃。
进一步地，所述步骤a)中酸性催化剂为对甲苯磺酸、醋酸、丙二酸或丁二酸中的一种，优选对甲苯磺酸。
进一步地，所述步骤a)的反应时间为4～6h，优选5h；所述步骤a)在溶剂中进行，所述溶剂为乙二醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮或NMP中的一种，优选乙二醇。
进一步地，所述步骤b)的反应时间为1～5h，优选2h。
进一步地，所述步骤b)在溶剂中进行，所述溶剂为乙醚或四氢呋喃，当溶剂为乙醚时，选用烯丙基溴化镁的乙醚溶液，当溶剂为四氢呋喃时，选用烯丙基溴化镁的四氢呋喃溶液。
进一步地，所述步骤b)中烯丙基溴化镁的乙醚溶液或烯丙基溴化镁的四氢呋喃溶液加入时温度为0～10℃。
进一步地，所述步骤c)的反应时间为2～6h，优选2h；
进一步地，所述步骤c)在溶剂中进行，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或氯仿中的一种，优选四氢呋喃。
进一步地，所述步骤c)中原料反应完全后放入盐酸溶液中酸解。
相对于现有技术，本发明所具有的有益效果：
按照本发明的制备方法合成烯丙孕素，缩短了反应处理时间，收率也很高，原料便宜并且处理简单，所用溶剂均为常规溶剂，反应完全，适合批量生产。
附图说明
图1为烯丙孕素的核磁谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做详细说明。
实施例1：制备化合物(1)
将原料甲基双烯双酮20g(0.074mol)溶于300ml乙二醇中，加入5g(0.029mol)对甲苯磺酸，室温搅拌5小时，TLC检测，原料反应完全后，用二氯甲烷萃取两次，每次二氯甲烷用量为100ml，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，用乙酸乙酯和石油醚结晶得到化合物(1)10.0克，收率为50％。
实施例2：制备化合物(2)
将化合物(1)10.0g(0.03mol)溶于100ml乙醚中，在0-10℃下加入1M烯丙基溴化镁的乙醚溶液60ml(0.06mol)，加毕，维持温度继续搅拌2小时，TLC检测，原料反应完全后，将反应液倒入200ml氯化铵的饱和溶液中，搅拌1小时，用二氯甲烷萃取两次，每次二氯甲烷用量为100ml，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物(2)8.0克，收率80％。
实施例3：制备烯丙孕素
将8.0g(0.02mol)化合物(2)加入50ml四氢呋喃中溶解，搅拌，加入含二氯二氰基苯醌(DDQ)5.0g(0.02mol)的四氢呋喃溶液10ml，室温搅拌2小时，TLC检测，原料反应完全后，倒入100mL 1M的盐酸溶液中搅拌，用二氯甲烷萃取两次，每次二氯甲烷用量为100ml，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得到烯丙孕素产品5.0克，收率62.5％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种烯丙孕素的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)甲基双烯双酮和乙二醇或甲醇在酸性催化剂作用下反应得到化合物(1)；
b)化合物(1)与烯丙基溴化镁反应得到化合物(2)；
c)化合物(2)与二氯二氰基苯醌(DDQ)反应得到烯丙孕素。
2.根据权利要求1所述烯丙孕素的制备方法，其特征在于：所述步骤a)的反应温度为10～30℃。
3.根据权利要求1所述烯丙孕素的制备方法，其特征在于：所述步骤a)中酸性催化剂为对甲苯磺酸、醋酸、丙二酸或丁二酸中的一种，优选对甲苯磺酸。
4.根据权利要求1所述烯丙孕素的制备方法，其特征在于：所述步骤a)的反应时间为4～6h，优选5h；所述步骤a)在溶剂中进行，所述溶剂为乙二醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮或NMP中的一种，优选乙二醇。
5.根据权利要求1所述烯丙孕素的制备方法，其特征在于：所述步骤b)的反应时间为1～5h，优选2h。
6.根据权利要求1所述烯丙孕素的制备方法，其特征在于：所述步骤b)在溶剂中进行，所述溶剂为乙醚或四氢呋喃，当溶剂为乙醚时，选用烯丙基溴化镁的乙醚溶液，当溶剂为四氢呋喃时，选用烯丙基溴化镁的四氢呋喃溶液。
7.根据权利要求1所述烯丙孕素的制备方法，其特征在于：所述步骤b)中烯丙基溴化镁的乙醚溶液或烯丙基溴化镁的四氢呋喃溶液加入时温度为0～10℃。
8.根据权利要求1所述烯丙孕素的制备方法，其特征在于：所述步骤c) 的反应时间为2～6h，优选2h。
9.根据权利要求1所述烯丙孕素的制备方法，其特征在于：所述步骤c)在溶剂中进行，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或氯仿中的一种，优选四氢呋喃。
10.根据权利要求1所述烯丙孕素的制备方法，其特征在于：所述步骤c)中原料反应完全后放入盐酸溶液中酸解。
CN201610776400.0A 2016-08-30 2016-08-30 一种烯丙孕素的制备方法 Pending CN106397519A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610776400.0A CN106397519A (zh) 2016-08-30 2016-08-30 一种烯丙孕素的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610776400.0A CN106397519A (zh) 2016-08-30 2016-08-30 一种烯丙孕素的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106397519A true CN106397519A (zh) 2017-02-15

Family

ID=58002979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610776400.0A Pending CN106397519A (zh) 2016-08-30 2016-08-30 一种烯丙孕素的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106397519A (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106946961A (zh) * 2017-03-13 2017-07-14 厦门欧瑞捷生物科技有限公司 一种四烯雌酮的合成方法
CN110407901A (zh) * 2019-07-04 2019-11-05 天津市中升挑战生物科技有限公司 一种烯丙孕素单晶型物及其制备方法
CN110950920A (zh) * 2019-10-30 2020-04-03 浙江神洲药业有限公司 一种四烯雌酮的制备方法
CN114456223A (zh) * 2022-01-24 2022-05-10 湖南科益新生物医药有限公司 3-缩酮的合成方法
CN115109111A (zh) * 2022-07-29 2022-09-27 天津市中升挑战生物科技有限公司 一种孕激素的生产工艺

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5183M (zh) * 1966-03-04 1967-06-19
CN1248262A (zh) * 1997-01-15 2000-03-22 阿克佐诺贝尔公司 16－羟基－(11)－(取代的苯基)－雌－4,9－二烯衍生物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5183M (zh) * 1966-03-04 1967-06-19
CN1248262A (zh) * 1997-01-15 2000-03-22 阿克佐诺贝尔公司 16－羟基－(11)－(取代的苯基)－雌－4,9－二烯衍生物

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106946961A (zh) * 2017-03-13 2017-07-14 厦门欧瑞捷生物科技有限公司 一种四烯雌酮的合成方法
CN110407901A (zh) * 2019-07-04 2019-11-05 天津市中升挑战生物科技有限公司 一种烯丙孕素单晶型物及其制备方法
CN110950920A (zh) * 2019-10-30 2020-04-03 浙江神洲药业有限公司 一种四烯雌酮的制备方法
CN114456223A (zh) * 2022-01-24 2022-05-10 湖南科益新生物医药有限公司 3-缩酮的合成方法
CN115109111A (zh) * 2022-07-29 2022-09-27 天津市中升挑战生物科技有限公司 一种孕激素的生产工艺
CN115109111B (zh) * 2022-07-29 2023-10-24 天津市中升挑战生物科技有限公司 一种孕激素的生产工艺

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106397519A (zh) 一种烯丙孕素的制备方法
CN103910775A (zh) 17α-羟基黄体酮的合成方法
CN105399791B (zh) 一种倍他米松中间体的制备方法
CN104693260A (zh) 一种去氢表雄酮母液物的处理方法
CN103524588A (zh) 一种制备黄体酮的方法
CN105693802A (zh) 16β-甲基甾族化合物的制备方法
CN105622696A (zh) 一种乳化浸取法纯化去氢表雄酮的方法
CN105367618A (zh) 氢化可的松的制备方法
CN115466300A (zh) 一种胆酸中间体a7及其合成方法
CN102659638B (zh) 一种益母草碱的合成方法
CN101560237A (zh) 14β-氢-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-3-氧代-17β-孕甾-4-烯-21,17-羧内酯及其合成方法
CN104910235A (zh) 醋酸乌利司他工业生产新方法及其中间体
CN111944004B (zh) 一种卤米松的制备方法
CN103421070A (zh) 一种改进的孕甾烯类化合物c21-乙酰氧基化方法
CN105399790B (zh) 一种3‑酮‑4‑雄烯‑17β羧酸的合成方法
CN111320664B (zh) 一种24-胆烯烯酸乙酯的制备方法
CN103833821A (zh) 一种3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯合成方法
CN111018936B (zh) 一种氟维司群有关物质e的合成方法
CN107383137A (zh) 一种鹅去氧胆酸的合成方法
CN106632578B (zh) 5α-氯-3β-羟基-6β,19β-环氧植物甾醇
CN106083971A (zh) 一种(E)‑3α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑酮‑5β‑胆烷‑24‑酸的制备方法
CN105566437A (zh) 一种8dm衍生物及利用其合成糠酸莫米松的方法
CN109160934A (zh) 一种维库溴铵位置异构体杂质制备方法
CN110256519A (zh) 一锅法制备醋酸乌利司他的方法
CN104109185A (zh) 一种醋酸阿比特龙的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170215