CN114456223A - 3-缩酮的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种3‑缩酮的合成方法，将1,2‑双((1,3‑二氧环烷‑2‑基)氧基)乙烷(式(Ⅱ)化合物)、(13S)‑13‑甲基‑1,6,7,8,11,12,13,14,15,16‑十氢‑3H‑环戊烷[a]菲‑3,17(2H)‑二酮(式(Ⅰ)化合物)和乙二醇混合进行缩酮反应，得到3‑缩酮粗品；将3‑缩酮粗品置于乙酸乙酯、甲醇和水的混合溶液中进行析晶，得到3‑缩酮。上述合成方法，式(Ⅱ)化合物可选择性的对式(Ⅰ)化合物的3‑位羰基进行缩酮反应保护，无需先将17‑位羰基进行保护，即可一步反应得到3‑缩酮，有效减少了3‑缩酮的合成步骤；同时，将缩酮反应得到的3‑缩酮粗品置于乙酸乙酯、甲醇和水的混合溶液进行析晶，在保证获得较高收率的基础上，还有效提高3‑缩酮的纯度。

Description

3-缩酮的合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种3-缩酮的合成方法。

背景技术

3-缩酮，是一种常见的甾体药物中间体，广泛应用于甾体药物的合成。传统的3-缩酮的制备包括两种方法；第一种方法是以雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮为起始原料，用丙酮氰醇对17位羰基进行保护后，与乙二醇进行缩酮反应，再在强碱性环境下水解脱去17位氰基，最终得到3-缩酮；第二种方法是以雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮为起始原料，用硼氢化钠将17位羰基还原为羟基，起到保护羰基作用，再在原甲酸三乙酯和对苯甲磺酸的作用下形成3-缩酮，最后用吡啶氯铬酸盐(PCC)将17位羰基氧化成羰基，经3步反应得到3-缩酮。然而，第一种方法用到了剧毒品丙酮氰醇，且在水解脱去17位氰基时用到大量碱液，产生大量含氰碱性废水，对环境很不友好；第二种方法反应步骤较长，且用到吡啶氯铬酸盐(PCC)，会产生含铬废水，而铬是一种重金属，属于工业污染物，不论对环境还是人体的危害都不容小视。

因此，开发一种步骤少且绿色环保的3-缩酮的合成方法具有重要意义。

发明内容

基于此，本发明提供了一种步骤较少，可有效提高原料的转化率和产物的收率的3-缩酮的合成方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下。

一种3-缩酮的合成方法，包括以下步骤：

将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和乙二醇混合进行缩酮反应，得到3-缩酮粗品；

将所述3-缩酮粗品置于乙酸乙酯、甲醇和水的混合溶液中进行析晶，得到3-缩酮；所述3-缩酮如式(Ⅲ)所示；

在其中一些实施例中，3-缩酮的合成方法中，所述式(Ⅰ)化合物、所述式(Ⅱ)化合物和所述乙二醇的摩尔比为1:(0.5～3):(1～5)。

在其中一些实施例中，3-缩酮的合成方法中，所述缩酮反应的溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的至少一种。

在其中一些实施例中，3-缩酮的合成方法中，所述式(Ⅰ)化合物的物质的量与所述溶剂的体积之比为(0.2mmol～0.5mmol):1L。

在其中一些实施例中，3-缩酮的合成方法中，所述缩酮反应在第一催化剂的作用下进行，所述第一催化剂选自氯化氢和氢溴酸中的至少一种。

在其中一些实施例中，3-缩酮的合成方法中，所述缩酮反应的温度为-10℃～-5℃，时间为1h～3h。

在其中一些实施例中，3-缩酮的合成方法中，所述缩酮反应结束后，加入淬灭剂进行淬灭反应，所述淬灭剂选自三乙胺、碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、咪唑和氢氧化钾溶液中的至少一种。

在其中一些实施例中，3-缩酮的合成方法中，所述乙酸乙酯、甲醇和水的质量之比为1:(0.1～1):(1～3)。

在其中一些实施例中，3-缩酮的合成方法中，所述式(Ⅰ)化合物的质量与所述乙酸乙酯、所述甲醇和所述水的总质量之比为1:(3～10)。

在其中一些实施例中，3-缩酮的合成方法中，所述式(Ⅱ)化合物的制备包括以下步骤：

将乙二醇、脱水剂和第二催化剂混合发生缩合反应，得到所述式(Ⅱ)化合物。

在其中一些实施例中，3-缩酮的合成方法中，所述脱水剂选自原甲酸三乙酯和原甲酸三甲酯中的至少一种。

在其中一些实施例中，3-缩酮的合成方法中，所述第二催化剂选自对甲苯磺酸、盐酸吡啶盐和甲醇氯化氢中的至少一种。

在其中一些实施例中，3-缩酮的合成方法中，所述脱水剂、所述乙二醇与所述催化剂的摩尔比为(0.60～0.80):1:(0.003～0.004)。

在其中一些实施例中，3-缩酮的合成方法中，将所述缩合反应得到的反应液进行常压蒸馏后，再进行减压蒸馏，得式(Ⅱ)化合物。

在其中一些实施例中，3-缩酮的合成方法中，所述减压蒸馏的压力为-0.04Mpa～-0.09Mpa。

与现有技术相比较，本发明的3-缩酮的合成方法具有如下有益效果：

上述3-缩酮的合成方法，将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅰ)化合物和乙二醇混合，由于式(Ⅰ)化合物17-位羰基旁边有13-位角甲基的存在，位阻较大；在式(Ⅱ)化合物和乙二醇的存在下，可选择性地对式(Ⅰ)化合物的3-位羰基进行保护，无需先将17-位羰基进行保护，即可一步反应得到3-缩酮，有效减少了3-缩酮的合成步骤。将缩酮反应得到的3-缩酮粗品置于乙酸乙酯、甲醇和水的混合溶液中进行析晶，可进一步去除副产物双缩酮，从而在保证获得较高收率的基础上，还有效提高3-缩酮的纯度。

此外，上述3-缩酮的合成方法，避免使用剧毒品丙酮氰醇和吡啶氯铬酸盐，无含氰碱性废水和含铬废水产生，溶剂可回收利用，绿色环保。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为实施例1合成的1,2-双((1,3-二氧环烷-2-基)氧基)乙烷的氢谱图；

图2为实施例1合成的3-缩酮的氢谱图；

图3为实施例1合成的3-缩酮的碳谱图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。应当理解，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“至少一个”的含义是一个、两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

本发明实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围之内。具体地，本发明实施例说明书中所述的重量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。

本发明一实施方式提供了一种3-缩酮的合成方法，包括步骤S10～S20。

步骤S10：将乙二醇、脱水剂和第二催化剂发生缩合反应，得到式(Ⅱ)化合物，其化学名称为1,2-双((1,3-二氧环烷-2-基)氧基)乙烷，反应式如下：

在其中一些示例中，步骤S10中，缩合反应的温度为20℃～30℃。

可以理解，缩合反应的温度可以为20℃、22℃、25℃、28℃、30℃、等。

在其中一些示例中，步骤S10中，脱水剂选自原甲酸三乙酯和原甲酸三甲酯中的至少一种。

在其中一些具体的示例中，步骤S10中，脱水剂为原甲酸三乙酯。

在其中一些示例中，步骤S10中，第二催化剂选自对甲苯磺酸、盐酸吡啶盐和甲醇氯化氢中的至少一种。

在其中一些具体的示例中，步骤S10中，第二催化剂为对甲苯磺酸。

在其中一些示例中，步骤S10中，脱水剂、乙二醇与催化剂的摩尔比为(0.60～0.80):1:(0.003～0.004)。进一步地，脱水剂、乙二醇与第二催化剂的摩尔比为(0.65～0.75):1:(0.0034～0.0038)；进一步地，脱水剂、乙二醇与第二催化剂的摩尔比为(0.67～0.7):1:(0.0034～0.0038)；优选地，脱水剂、乙二醇与第二催化剂的摩尔比为0.7:1:0.0036。

在其中一些示例中，步骤S10中，乙二醇、脱水剂和第二催化剂在氮气氛围下进行反应。

在其中一些示例中，步骤S10中，先将脱水剂和乙二醇混合后，再加入催化剂，加热至反应温度。

在其中一些示例中，步骤S10中，将缩合反应得到的反应液进行常压蒸馏后，再进行减压蒸馏，得式(Ⅱ)化合物。

在其中一些示例中，步骤S10中，减压蒸馏的压力为-0.04Mpa～-0.09Mpa。

进一步地，步骤S10中，将缩合反应得到的反应液加热至78℃～85℃常压蒸馏后，再进行减压蒸馏。

更进一步地，减压蒸馏为梯度减压蒸馏，先于50℃～60℃的温度下，-0.04Mpa～～0.06Mpa减压蒸馏，再65℃～75℃的温度下，-0.08Mpa～～0.09Mpa减压蒸馏。

可以理解，步骤S10反应生成式(Ⅱ)化合物和副产物乙醇，加热至78℃～85℃时，蒸汽温度约78.5℃(乙醇沸点)，可蒸出大部分副产物乙醇；当蒸出大部分乙醇时，反应正向移动，缩合反应继续进行；随后，保持低温高真空状态，继续蒸出剩余乙醇，直到反应完全；无需使用环己烷，即可有效除去副产物乙醇，有效减少了溶剂的用量，所得产物不影响后续反应效果，既简化了操作工序，又节约了成本。

步骤S20：将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和乙二醇混合进行缩酮反应，得到3-缩酮粗品；

将3-缩酮粗品置于乙酸乙酯、甲醇和水的混合溶液中进行析晶，得到3-缩酮；3-缩酮如式(Ⅲ)所示；

式(Ⅰ)化合物的化学名称为(13S)-13-甲基-1,6,7,8,11,12,13,14,15,16-十氢-3H-环戊烷[a]菲-3,17(2H)-二酮，式(Ⅲ)化合物的化学名称为3-缩酮，又名(13S)-13-甲基-1,4,6,7,8,12,13,14,15,16-十氢螺环[a]菲-3,2'-[1,3]二氧环烷]-17(2H)-酮。

将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅰ)化合物和乙二醇混合，由于式(Ⅰ)化合物17-位羰基旁边有13-位角甲基的存在，位阻较大；在式(Ⅱ)化合物和乙二醇的存在下，可选择性地对式(Ⅰ)化合物的3-位羰基进行保护，无需先将17-位羰基进行保护，即可一步反应得到3-缩酮，有效减少了3-缩酮的合成步骤，且产物3-缩酮的收率和纯度较高。

在其中一些示例中，步骤S20中，式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和乙二醇的摩尔比为1:(0.5～3):(1～5)；可选地，式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和乙二醇的摩尔比为1:(0.8～2):(1.2～4.5)。

在其中一些较优的示例中，步骤S20中，式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物的摩尔比为式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和乙二醇的摩尔比为1:(0.8～1.3):(1.2～4.4)；进一步地，式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物的摩尔比为1:1:1.2。

在其中一些示例中，步骤S20中，缩酮反应的溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的至少一种。可选地，步骤S20中，缩酮反应的溶剂为四氢呋喃或四氢呋喃与二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷的任意组合。

在其中一些较优的示例中，步骤S20中，缩酮反应的溶剂为四氢呋喃。

可以理解，缩酮反应的溶剂中包含四氢呋喃，促使底物更好的溶解和稳定，从而有利于反应的进行。

在其中一些示例中，步骤S20中，式(Ⅰ)化合物的物质的量与溶剂的体积之比为(0.2mmol～0.5mmol):1L；进一步地，式(Ⅰ)化合物的物质的量与溶剂的体积之比为(0.2mmol～0.25mmol):1L；优选地，式(Ⅰ)化合物的物质的量与溶剂的体积之比为0.2mmol:1L。

缩酮反应中反应底物采用特定浓度，即控制式(Ⅰ)化合物的物质的量与溶剂的体积之比，有利于进一步对式(Ⅰ)化合物的3-位羰基进行选择性地保护，从而使得产物的收率和纯度得到提升；如果将反应溶剂的量减少，反应底物的浓度增大，分子碰撞的几率越大，生成副产物双缩酮的几率增加。

在其中一些示例中，步骤S20中，缩酮反应在第一催化剂的作用下进行，第一催化剂选自氯化氢和氢溴酸中的至少一种。

在其中一些示例中，步骤S20中，第一催化剂添加的浓度为20％～50％。

在其中一些具体的示例中，步骤S20中，第一催化剂添加的浓度为30％～35％。

可以理解，第一催化剂先用缩酮反应的溶剂稀释后再加入反应体系中，有利于控制反应速率，避免反应速度过快生成其它杂质。进一步可理解，第一催化剂可以选自氯化氢四氢呋喃溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢二氧六环、氯化氢甲苯溶液、氯化氢二氯甲烷溶液、氯化氢乙醇溶液、氢溴酸四氢呋喃溶液、氢溴酸异丙醇溶液、氢溴酸二氧六环、氢溴酸甲苯溶液、氢溴酸二氯甲烷溶液、氢溴酸乙醇溶液中的至少一种；可选地，第一催化剂选自氯化氢四氢呋喃溶液、氯化氢乙醇溶液和氢溴酸二氧六环中的至少一种；优选地，第一催化剂为氯化氢四氢呋喃溶液。

在其中一些示例中，步骤S20中，缩酮反应的温度为-10℃～-5℃，时间为1h～3h。

通过控制缩酮反应的温度，可进一步促使式(Ⅱ)化合物保护式(I)化合物的3-位羰基。

在其中一些示例中，步骤S20中，缩酮反应结束后，加入淬灭剂进行淬灭反应，淬灭剂选自三乙胺、碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、咪唑和氢氧化钾溶液中的至少一种。

在其中一些较优的示例中，步骤S20中，淬灭剂为三乙胺。

在其中一些示例中，步骤S20中，反应淬灭后，取有机相进行减压浓缩至稠状、析晶。

在其中一些示例中，步骤S20中，于0℃～5℃析晶后，过滤，取固体，即为3-缩酮粗品。

在其中一些示例中，步骤S20中，乙酸乙酯、甲醇和水的质量之比为1:(0.1～1):(1～3)；可选地，乙酸乙酯、甲醇和水的质量之比为1:(0.3～0.8):(1～2)；进一步地，乙酸乙酯、甲醇和水的质量之比为1:0.3:1.2。

在其中一些示例中，步骤S20中，式(Ⅰ)化合物的质量与乙酸乙酯、甲醇和水的总质量之比为1:(3～10)；可选地，式(Ⅰ)化合物的质量与乙酸乙酯、甲醇和水的总质量之比为1:(4～6)；进一步地，式(Ⅰ)化合物的质量与乙酸乙酯、甲醇和水的总质量之比为1:5。

在其中一些具体的示例中，步骤S20中，将3-缩酮粗品先与乙酸乙酯混合，再与甲醇水溶液混合，析晶。

在其中一些示例中，步骤S20中，甲醇水溶液的质量百分浓度为10％～30％；可选地，甲醇水溶液的质量百分浓度为15％～20％。

在其中一些示例中，步骤S20中，析晶的温度为0℃～5℃。

缩酮反应得到的3-缩酮粗品由于含有副产物双缩酮，采用饱和碳酸氢钠水溶液进行后处理难以获得纯度较高的产品；本发明的技术人员通过创造性地思考和大量的研究发现，通过将3-缩酮粗品在乙酸乙酯、甲醇和水的混合溶液中进行析晶，可以获得较高收率和高纯度的产物。

在其中一些示例中，步骤S20中，将3-缩酮粗品进行析晶步骤之前，还包括将3-缩酮粗品在活性炭的作用下进行脱色的步骤。

在其中一些具体示例中，步骤S20中，将3-缩酮粗品与有机溶剂混合，在活性炭的作用下脱色，过滤，取滤液进行减压浓缩后再进行析晶。进一步地，将甲醇水溶液采用滴加至浓缩液中的方式进行混合析晶。

在其中一些示例中，步骤S20中，有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、乙醇和丙酮中的至少一种。可选地，有机溶剂为乙酸乙酯。

在其中一些示例中，步骤S20中，将3-缩酮粗和有机溶剂混合于60℃～65℃溶清后再加入活性炭进行脱色。

在其中一些示例中，步骤S20中，减压浓缩的温度为45℃～55℃。

在其中一些示例中，步骤S20中，将析晶后的混合液进行过滤，干燥，得3-缩酮精制品。

本发明的技术人员研究发现，若单纯采用乙二醇作为羰基保护试剂，将式(I)化合物和过量乙二醇反应时，由于乙二醇的浓度过大会导致3-羰基和17-羰基均发生反应产生副产物双缩酮的含量大幅度增加。故而，本发明的技术人员经过大量的分析研究发现，将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅰ)化合物和乙二醇混合，在酸性条件下，由于式(Ⅰ)化合物17-位羰基旁边有13-位角甲基的存在，位阻较大；在式(Ⅱ)化合物和乙二醇同时存在的情况下，进一步控制反应温度和反应浓度，可选择性地对式(Ⅰ)化合物的3-位羰基进行保护，无需先将17-位羰基进行保护，即可一步反应得到3-缩酮，有效减少了3-缩酮的合成步骤。将缩酮反应得到的3-缩酮粗品置于乙酸乙酯、甲醇和水的混合溶液中进行析晶，可进一步去除副产物双缩酮，从而在保证获得较高收率的基础上，还有效提高3-缩酮的纯度。

此外，上述3-缩酮的合成方法，避免使用剧毒品丙酮氰醇和吡啶氯铬酸盐，无含氰碱性废水和含铬废水产生，溶剂可回收利用，绿色环保，原料易得。

具体实施例

以下按照本发明的3-缩酮的合成方法举例，可理解，本发明的3-缩酮的合成方法并不局限于下述实施例。

实施例1

(1)缩合反应

将原甲酸三乙酯130kg、乙二醇78kg抽入反应釜中，氮气保护下，20℃～30℃，加入对甲苯磺酸780g，进行缩合反应1～3h；加热至78℃～85℃常压蒸馏3h，蒸汽温度约78.5℃(乙醇沸点)；当蒸汽温度升至80℃时，停止加热，将釜内温度降至50℃～60℃，控制真空度-0.04Mpa～～0.06Mpa减压蒸馏1h，再加热至65℃～75℃，至无液体蒸出时，蒸汽温降至40℃，控制真空度-0.08Mpa～-0.09Mpa继续减压蒸馏至无液体蒸出，蒸出乙醇约117kg(理论量121kg)，降至20℃～25℃，得1,2-双((1,3-二氧环烷-2-基)氧基)乙烷(式(Ⅱ)化合物)；氮气保护，备用；式(Ⅱ)化合物的氢谱图见图1。

(2)缩酮反应

将四氢呋喃1300kg抽入反应釜，加入式(I)化合物100kg，氮气保护下，降温至-10℃～-5℃，滴加乙二醇80kg、式(Ⅱ)化合物60kg、四氢呋喃/氯化氢溶液(10kg，氯化氢质量浓度30％～35％)；滴加完毕后，-10℃～-5℃保温反应1h～3h。TLC监测，反应完全后加入三乙胺6kg淬灭反应，取有机相-0.06Mpa～-0.09Mpa减压浓缩至稠状，降温至0℃～5℃析晶，过滤，取固体，得3-缩酮粗品湿料，无需干燥，直接投精制。

(3)精制

反应釜中抽入乙酸乙酯800kg，投入步骤(2)所得的3-缩酮粗品湿料中，加热至60℃～65℃溶清，加入活性炭5kg脱色1h，趁热过滤掉活性炭，将滤液转移至浓缩析晶釜，45℃～55℃减压浓缩至粘稠状300kg，降温至35℃～38℃，缓慢滴加15％～20％的甲醇水溶液300kg，乙酸乙酯、甲醇和水的质量比为1:0.3:1.2；式(I)化合物与乙酸乙酯、甲醇和水的总质量之比为1:5。滴加完毕后，降温至0℃～5℃析晶，过滤，50℃～60干燥，得3-缩酮精制品100kg。

以起始原料式(I)化合物计算，3-缩酮精制品的收率为100％，纯度≥99％，最大单杂≤0.5％(双缩酮)；3-缩酮的氢谱图如图2所示，碳谱图如图3所示。

实施例2

(1)缩合反应

将原甲酸三乙酯52kg、乙二醇33kg抽入反应釜中，氮气保护下，20℃～30℃，加入对甲苯磺酸320g，进行缩合反应1h；加热至78℃～85℃常压蒸馏3h，蒸汽温度约78.5℃(乙醇沸点)；当蒸汽温度升至80℃时，停止加热，将釜内温度降至50℃～60℃，控制真空度-0.04Mpa～～0.06Mpa减压蒸馏1h，再加热至65℃～75℃，至无液体蒸出时，蒸汽温降至40℃，控制真空度-0.08Mpa～-0.09Mpa继续减压蒸馏至无液体蒸出，降至20℃～25℃，得式(Ⅱ)化合物；氮气保护，备用。

(2)缩酮反应

将四氢呋喃520kg抽入反应釜，加入式(I)化合物40kg，氮气保护下，降温至-10℃～-5℃，滴加乙二醇12kg、式(Ⅱ)化合物32kg、四氢呋喃/氯化氢溶液(4kg，氯化氢质量浓度30％～35％)；滴加完毕后，-10℃～-5℃保温反应1.5h～2h。TLC监测，反应完全后加入三乙胺2.5kg淬灭反应，取有机相-0.06Mpa～-0.09Mpa减压浓缩至稠状，降温至0℃～5℃析晶，过滤，取固体，得3-缩酮粗品湿料，无需干燥，直接投精制。

(3)精制

反应釜中抽入乙酸乙酯330kg，投入步骤(2)所得的3-缩酮粗品湿料中，加热至60℃～65℃溶清，加入活性炭2kg脱色1h，趁热过滤掉活性炭，将滤液转移至浓缩析晶釜，45℃～55℃减压浓缩至粘稠状120kg，降温至35℃～38℃，缓慢滴加15％～20％的甲醇水溶液120kg，乙酸乙酯、甲醇和水的质量比为1:0.3:1.2；式(I)化合物与乙酸乙酯、甲醇和水的总质量之比为1:5。滴加完毕后，降温至0℃～5℃析晶，过滤，50℃～60干燥，得3-缩酮精制品39.6kg。

以起始原料式(I)化合物计算，3-缩酮精制品的收率为99％，纯度≥99％，最大单杂≤0.5％(双缩酮)。

实施例3

(1)缩合反应

将原甲酸三乙酯1.30kg、乙二醇0.78kg抽入反应釜中，氮气保护下，20℃～30℃，加入对甲苯磺酸7.80g，进行缩合反应1h；加热至78℃～85℃常压蒸馏3h，蒸汽温度约78.5℃(乙醇沸点)；当蒸汽温度升至80℃时，停止加热，将釜内温度降至50℃～60℃，控制真空度-0.04Mpa～～0.06Mpa减压蒸馏1h，再加热至65℃～75℃，至无液体蒸出时，蒸汽温降至40℃，控制真空度-0.08Mpa～-0.09Mpa继续减压蒸馏至无液体蒸出，降至20℃～25℃，得式(Ⅱ)化合物；氮气保护，备用。

(2)缩酮反应

将四氢呋喃14kg抽入反应釜，加入式(I)化合物1kg，氮气保护下，降温至-10℃～-5℃，滴加乙二醇280g、式(Ⅱ)化合物760g、四氢呋喃/氯化氢溶液(100g，氯化氢质量浓度30％～35％)；滴加完毕后，-10℃～-5℃保温反应1h～3h。TLC监测，反应完全后加入三乙胺65g淬灭反应，取有机相-0.06Mpa～-0.09Mpa减压浓缩至稠状，降温至0℃～5℃析晶，过滤，取固体，得3-缩酮粗品湿料，无需干燥，直接投精制。

(3)精制

反应釜中抽入乙酸乙酯800g，投入步骤(2)所得的3-缩酮粗品湿料中，加热至60℃～65℃溶清，加入活性炭50g脱色1h，趁热过滤掉活性炭，将滤液转移至浓缩析晶釜，45℃～55℃减压浓缩至粘稠状3kg，降温至35℃～38℃，缓慢滴加15％～20％的甲醇水溶液3kg，乙酸乙酯、甲醇和水的质量比为1:0.3:1.2；式(I)化合物与乙酸乙酯、甲醇和水的总质量之比为1:5。滴加完毕后，降温至0℃～5℃析晶，过滤，50℃～60干燥，得3-缩酮精制品102g。

以起始原料式(I)化合物计算，3-缩酮精制品的收率为102％，纯度≥99％，最大单杂≤0.5％(双缩酮)。

实施例4

与实施例3其他相同，不同点如下：

(2)缩酮反应

将二氧六环14kg抽入反应釜，加入式(I)化合物1kg，氮气保护下，降温至-10℃～-5℃，滴加乙二醇1kg、式(Ⅱ)化合物1kg、二氧六环/氢溴酸溶液100g，(氢溴酸质量浓度30％～35％)；滴加完毕后，-10℃～-5℃保温反应1h～3h。TLC监测，反应完全后加入三乙胺200g淬灭反应，取有机相-0.06Mpa～-0.09Mpa减压浓缩至稠状，降温至0℃～5℃析晶，过滤，取固体，得3-缩酮粗品湿料，无需干燥，直接投精制。精制过程中，乙酸乙酯、甲醇和水的质量比为1:0.8:2；式(I)化合物与乙酸乙酯、甲醇和水的总质量之比为1:6。

实施例5

与实施例3其他相同，不同点在于反应底物的浓度不同，具体如下：

(2)缩酮反应

将四氢呋喃8kg抽入反应釜，加入式(I)化合物1kg，氮气保护下，降温至-10℃～-5℃，滴加乙二醇280g、式(Ⅱ)化合物760g、四氢呋喃/氯化氢溶液(100g，氯化氢质量浓度30％～35％)；滴加完毕后，-10℃～-5℃保温反应1.5h～2h。TLC监测，反应完全后加入三乙胺65g淬灭反应，取有机相-0.06Mpa～-0.09Mpa减压浓缩至稠状，降温至0℃～5℃析晶，过滤，取固体，得3-缩酮粗品湿料，无需干燥，直接投精制。精制过程中，乙酸乙酯、甲醇和水的质量比为1:0.3:2.7；式(I)化合物与乙酸乙酯、甲醇和水的总质量之比为1:10。

实施例6

与实施例3其他相同，不同点如下：

(1)缩合反应

将原甲酸三乙酯82g、乙二醇49g、环己烷250ml抽入反应釜中，氮气保护下，加入对甲苯磺酸0.50g，于20℃～30℃下反应1小时，缓慢加热至90℃～100℃，通过环己烷-乙醇共沸，蒸出体系中乙醇和环己烷，根据蒸出溶剂的体积，继续补加环己烷，直到将乙醇和环己烷蒸干净，降至20℃～25℃，加入2.5g碳酸钾，搅拌10分钟，过滤掉不溶物，收集滤液，得式(II)化合物40g；HPGC检测含量75％。氮气保护，备用。

(2)缩酮反应

将四氢呋喃650g抽入反应釜，加入式(I)化合物50g，氮气保护下，降温至-10℃～-5℃，滴加乙二醇14g、式(II)化合物40g，氯化氢四氢呋喃溶液5g(氯化氢质量分数30％)，滴加完毕后，-10℃～-5℃保温反应1h～3h。TLC监测，反应完全后加入三乙胺10g淬灭反应，取有机相-0.06Mpa～-0.09Mpa减压浓缩至稠状，降温至0℃～5℃析晶，过滤，取固体，得3-缩酮粗品湿料，无需干燥，直接投精制。精制过程中，乙酸乙酯、甲醇和水的质量比为1:0.5:1.5；式(I)化合物与乙酸乙酯、甲醇和水的总质量之比为1:4。

对比例1

与实施例3其他相同，不同点在于，不添加乙二醇，且缩小反应量，以及式(II)化合物为76g，具体如下：

(2)缩酮反应

将四氢呋喃1400g抽入反应釜，加入式(I)化合物1 00g，氮气保护下，降温至-10℃～-5℃，滴加2,2’-[1,2-乙二基双(氧)]-双-1,3-二氧戊环76g、四氢呋喃/氯化氢溶液(10g，氯化氢质量浓度30％～35％)；滴加完毕后，-10℃～-5℃保温反应1h～3h。TLC监测，反应完全后加入三乙胺20g淬灭反应，取有机相-0.06Mpa～-0.09Mpa减压浓缩至稠状，降温至0℃～5℃析晶，过滤，取固体，得3-缩酮粗品湿料，无需干燥，直接投精制。

对比例2

与实施例3其他相同，不同点在于，不添加式(Ⅱ)化合物，且缩小反应量，以及乙二醇的质量为56g，具体如下：

(2)缩酮反应

将四氢呋喃14 00g抽入反应釜，加入式(I)化合物1 00g，氮气保护下，降温至-10℃～-5℃，滴加乙二醇56g、四氢呋喃/氯化氢溶液(10g，氯化氢质量浓度30％～35％)；滴加完毕后，-10℃～-5℃保温反应1h～3h。TLC监测，反应完全后加入三乙胺20g淬灭反应，取有机相-0.06Mpa～-0.09Mpa减压浓缩至稠状，降温至0℃～5℃析晶，过滤，取固体，得3-缩酮粗品湿料，无需干燥，直接投精制。

双缩酮产量达25％。不添加式(II)化合物的情况下，乙二醇与式(I)化合物的3位和17位羰基生成双缩酮。

对比例3

与实施例3其他相同，不同点在于，将式II化合物替换成式V化合物，且缩小反应量，具体如下：

将四氢呋喃280g抽入反应釜，加入式(I)化合物20g，氮气保护下，降温至-10℃～-5℃，滴加乙二醇6.0g、2-[(1,3-二氧戊环-2-氧)基)]乙醇22g、四氢呋喃/氯化氢溶液(2g，氯化氢质量浓度30％～35％)；滴加完毕后，-10℃～-5℃保温反应1h～3h。TLC监测，反应完全后加入三乙胺5g淬灭反应，取有机相-0.06Mpa～-0.09Mpa减压浓缩至稠状，降温至0℃～5℃析晶，过滤，取固体，得3-缩酮粗品湿料，无需干燥，直接投精制。

2-[(1,3-二氧戊环-2-氧)基)]乙醇如式(V)所示：

对比例4

与实施例3其他相同，不同点在于，将式II化合物替换成原甲酸三乙酯，且缩小反应量。

将四氢呋喃420g加入反应瓶中，加入式(I)化合物30g，氮气保护下，降温至-10℃～-5℃，滴加乙二醇8.2g、原甲酸三乙酯17g、四氢呋喃/氯化氢溶液(3g，氯化氢质量浓度30％～35％)；滴加完毕后，-10℃～-5℃保温反应1h～3h。TLC监测，反应完全后加入三乙胺8g淬灭反应，取有机相-0.06Mpa～-0.09Mpa减压浓缩至稠状，降温至0℃～5℃析晶，过滤，取固体，得3-缩酮粗品湿料，无需干燥，直接投精制。

对比例5

(1)17位-氰化反应

向反应瓶投入180g乙酸乙酯，再投入50g式(I)化合物和40g丙酮氰醇,1g三乙胺，于35℃～42℃保温反应约5～6小时。TLC检测反应完全，45℃以下减压浓缩至糊状。加入50g正庚烷继续浓缩，浓缩至近干。降温至0～5℃,过滤，压干，得中间体17α氰基-17β-羟基-4,9-雄甾二烯-3-酮。于35～40℃真空干燥35～40小时，纯度≥85.0％，原料≤5.0％，β氰化异构体≤10.0％，收率：100.0％～115.0％。

(2)缩酮反应

在缩酮反应釜中投入60g乙二醇、200g二氯甲烷、全部17α氰基-17β-羟基-4,9-雄甾二烯-3-酮，加入0.7g对甲苯磺酸，搅拌加热至回流，慢慢加入35g原甲酸三乙酯，回流反应30～45分钟。慢慢加入38g(质量浓度30％～33％)氢氧化钾溶液，继续保温回流反应1～1.5小时左右，TLC反应完全，有机相分层至萃取釜中，水相用0.5倍量的二氯甲烷提取一次。有机相合并水洗3次，每次1.5倍量左右水，洗至有机相PH≈7～8。有机相转入浓缩釜中，控制温度50℃以下减压浓缩至干，加入2倍量的乙酸乙酯继续减压浓缩至糊状，降温至0℃～5℃，离心，得3-缩酮粗品，无需干燥，直接投精制。往脱色反应瓶中加入400g乙酸乙酯，搅拌下加入2g活性炭和3-缩酮湿料，升温至50～60℃溶清，热过滤，收集滤液于单口烧瓶中，温度≤50℃浓缩乙酸乙酯，浓缩至粘稠状。降温至0℃～5℃，析晶2小时，过滤，于50～60℃干燥20～24小时，得类白色结晶状固体3-缩酮精制品。

对比例6

与实施例3其他相同，不同点在于，3-缩酮粗品精制过程中将甲醇水溶液替换成等浓度和等质量的丙酮水溶液。

(3)精制

反应釜中抽入乙酸乙酯800g，投入步骤(2)所得的3-缩酮粗品湿料中，加热至60℃～65℃溶清，加入活性炭50g脱色1h，趁热过滤掉活性炭，将滤液转移至浓缩析晶釜，45℃～55℃减压浓缩至粘稠状，降温至35℃～38℃，缓慢滴加15％～20％的丙酮水溶液3kg，滴加完毕后。降温至0℃～5℃析晶，过滤，50℃～60干燥，得3-缩酮精制品95g。

以起始原料式(I)化合物计算，3-缩酮精制品的收率为95％，纯度96.5％，最大单杂1.31％(双缩酮)。

对比例7

与实施例3其他相同，不同点在于步骤(2)缩酮反应和精制过程有所区别，具体如下：

(2)缩酮反应

将四氢呋喃140g抽入反应釜，加入式(I)化合物10g，氮气保护下，降温至-10℃～-5℃，滴加乙二醇2.8g、式(Ⅱ)化合物7.6g、四氢呋喃/氯化氢溶液(1g，氯化氢质量浓度30％～35％)；滴加完毕后，-10℃～-5℃保温反应1h～3h。TLC监测，反应完全后将反应液倒入500ml饱和碳酸氢钠水溶液中，过滤，洗涤，干燥，得3-缩酮10.5g。用无水乙醇纯结晶，得3-缩酮精制品，干燥后得9g。

以起始原料式(I)化合物计算，3-缩酮精制品的收率为90％，纯度97.2％，最大单杂1.53％(双缩酮)。

各实施例和对比例步骤(1)缩合反应和步骤(2)缩酮反应添加的部分试剂及其质量如表1所示。

表1

各实施例和对比例步骤(1)缩合反应中式(Ⅰ)、式(Ⅱ)与乙二醇的质量比，步骤(2)缩酮反应中脱水剂、乙二醇与催化剂的质量比，以及收率和纯度如表2所示。

表2

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。

Claims (10)

1.一种3-缩酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和乙二醇混合进行缩酮反应，得到3-缩酮粗品；

将所述3-缩酮粗品置于乙酸乙酯、甲醇和水的混合溶液中进行析晶，得到3-缩酮；所述3-缩酮如式(Ⅲ)所示；

2.如权利要求1所述的3-缩酮的合成方法，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、所述式(Ⅱ)化合物和所述乙二醇的摩尔比为1:(0.5～3):(1～5)。

3.如权利要求1所述的3-缩酮的合成方法，其特征在于，所述缩酮反应的溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的至少一种；和/或

所述式(Ⅰ)化合物的物质的量与所述溶剂的体积之比为(0.2mmol～0.45mmol):1L。

4.如权利要求1所述的3-缩酮的合成方法，其特征在于，所述缩酮反应在第一催化剂的作用下进行，所述第一催化剂选自氯化氢和氢溴酸中的至少一种；和/或

所述缩酮反应的温度为-10℃～-5℃，时间为1h～3h。

5.如权利要求1～4任一项所述的3-缩酮的合成方法，其特征在于，所述乙酸乙酯、甲醇和水的质量之比为1:(0.1～1):(1～3)。

6.如权利要求5所述的3-缩酮的合成方法，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物的质量与所述乙酸乙酯、所述甲醇和所述水的总质量之比为1:(3～10)。

7.如权利要求1～4任一项所述的3-缩酮的合成方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物的制备包括以下步骤：

将乙二醇、脱水剂和第二催化剂发生缩合反应，得到所述式(Ⅱ)化合物。

8.如权利要求7所述的3-缩酮的合成方法，其特征在于，所述脱水剂选自原甲酸三乙酯和原甲酸三甲酯中的至少一种；和/或所述第二催化剂选自对甲苯磺酸、盐酸吡啶盐和甲醇氯化氢中的至少一种。

9.如权利要求7所述的3-缩酮的合成方法，其特征在于，所述脱水剂、所述乙二醇与所述第二催化剂的摩尔比为(0.60～0.80):1:(0.003～0.004)。

10.如权利要求7所述的3-缩酮的合成方法，其特征在于，将所述缩合反应得到的反应液进行常压蒸馏后，再进行减压蒸馏，得式(Ⅱ)化合物；和/或

所述减压蒸馏的压力为-0.04Mpa～-0.09Mpa。

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