CN110698527B - 一种高纯度氢化可的松-17-戊酸酯的制备方法 - Google Patents

一种高纯度氢化可的松-17-戊酸酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于一种甾体激素制备技术领域，具体是涉及到一种高纯度氢化可的松‑17‑戊酸酯的制备方法，将化合物1溶解在溶液中，添加氯化铝水溶液，反应，处理，得到氢化可的松‑17‑戊酸酯，反应路线如下：

Description

一种高纯度氢化可的松-17-戊酸酯的制备方法
技术领域
本发明属于一种甾体激素制备技术领域，具体是涉及到一种高纯度氢化可的松-17-戊酸酯的制备方法。
背景技术
氢化可的松-17-戊酸酯具有抗炎、止痒和血管收缩作用。通常认为皮质类固醇通过诱导磷脂酶A2抑制蛋白(统称为脂皮质激素)起作用，据推测，这些蛋白质通过抑制它们共同的前体花生四烯酸的释放来控制炎症的有效介质如前列腺素和白三烯的生物合成，花生四烯酸通过磷脂酶A2从膜磷脂释放。目前氢化可的松-17-戊酸酯未见文献报道。
新型植物甾醇法合成氢化可的松关键中间体的研究，吴红卫，浙江工业大学硕士学位论文，第六章，公开了17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-17-戊酸酯的制备，路线如下，
Figure BDA0002279666990000011
反应主要有两步：一是17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮(V)与原戊酸三甲酯发生环酯化反应生成环原戊酸酯(VI)；二是环原戊酸酯(VI)选择性单酯水解生成化合物(VII)。其副产物为21-酯，为了抑制副产物的生成，必须使用的酸为弱酸，H+离子浓度越低越好，温度越低越好。为了平衡反应速度和抑制副产物，其优选的酸为醋酸，温度为0℃。上述反应路线是建立在降低反应速度的基础上的，工业适用性较差。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种高纯度氢化可的松-17-戊酸酯的制备方法，其选择性高，收率好，反应速度快。
本发明的高纯度氢化可的松-17-戊酸酯的制备方法，步骤为，将化合物1溶解在溶液中，和氯化铝混合，在有水参与的情况下发生反应，处理，得到氢化可的松-17-戊酸酯，反应路线如下：
Figure BDA0002279666990000021
R为甲基或乙基。
优选的，反应温度为0～30℃，更优选为13～17℃。
所述溶液为乙醇，溶液和水的体积比为1:(0.8～1.2)，优选1:1。
优选的，氯化铝溶解在水中，形成氯化铝水溶液，氯化铝水溶液中，氯化铝的重量浓度为0.2％-0.6％。
化合物1和溶剂乙醇的重量体积比(g/ml)优选为1:(8-12)，化合物1和氯化铝的重量比优选为(10-40):1。
化合物1的制备方法为，氢化可的松分散在N,N-二甲基甲酰胺中，在对甲苯磺酸催化下与原戊酸三甲酯或原戊酸三乙酯反应生成化合物1，反应完全用三乙胺中和后，水析至碳酸氢钠水溶液中。所述对甲苯磺酸的加入量为氢化可的松质量的1.5～4％；所述原戊酸三甲酯或原戊酸三乙酯与氢化可的松的质量比为1.0～1.4g/g，反应温度为0～30℃，优选18～22℃。
优选的，乙醇与氢化可的松的体积质量比为15～25ml/g。
处理方法为，将处理前的氢化可的松-17-戊酸酯粗品加入乙酸乙酯，升温溶清后加入活性炭，升温回流，趁热过滤，乙酸乙酯洗涤活性炭，合并乙酸乙酯，减压浓缩(优选浓缩至氢化可的松-17-戊酸酯粗品重量的2倍体积)，降温至0-5℃析晶，抽滤，母液收集，洗涤，烘料，得到氢化可的松-17-戊酸酯。
本发明的有益效果是，本方案采用氯化铝对化合物1水解，显著提高反应的选择性。从氢化可的松计算，重量收率可以达到85％以上，纯度99.5％以上，单个杂质均小于0.1％。采用本发明的氯化铝对化合物1进行水解，在保证纯度和收率的情况下，可以极大的提高反应温度，最高可以到30℃，极大的提高了反应速度。
具体实施方式
实施例1
制备化合物1
500ml三口烧瓶中加入330ml N,N-二甲氨基甲酰胺，投入30g氢化可的松，36g原戊酸三甲酯或原戊酸三乙酯，氮气置换三次，在氮气保护的条件下加入对甲苯磺酸0.6g，控制温度20±2℃反应。反应现象：固体很快溶解，反应液体系澄清。控温20±2℃，计时40min后，取样TLC检测直至反应完全，加入三乙胺淬灭反应，关氮气，搅拌10min，将体系缓缓倒入已降温至0-5℃的碳酸氢钠水溶液中(1800ml水加入36g碳酸氢钠)，有大量白色固体析出，搅拌10min，抽滤，水洗滤饼，抽干，得化合物1湿品，直接用于下一步。
制备氢化可的松-17-戊酸酯粗品
将600ml乙醇加入到2L三口烧瓶中，搅拌下加入上述化合物1湿品，体系浑浊，降温至10℃以下，缓缓滴加已配制好的氯化铝水溶液(2.52g AlCl3，600ml水)，控温10℃以下，半小时左右滴完。控制内部温度15±2℃反应过夜，取样TLC直至反应完全。体系40℃减压浓缩至无乙醇流出，抽滤，水洗收料，45℃烘料，得到氢化可的松-17-戊酸酯粗品33.6g，收率：112％，纯度97.7％，21位异构杂质1.2％。
精炼
将氢化可的松-17-戊酸酯粗品加入到反应瓶中，加入乙酸乙酯，升温45±2℃溶清后加入活性炭，升温至65±2℃回流0.5h，趁热过滤，乙酸乙酯洗涤活性炭，合并乙酸乙酯，40℃减压浓缩至剩余约为氢化可的松戊酸酯粗品重量的2倍体积，降温至0-5℃析晶，抽滤，母液收集，少许乙酸乙酯洗涤滤饼，取样送检，剩余滤饼重复上述操作，50℃烘料，得到氢化可的松-17-戊酸酯精品，总收率85-95％，纯度99.5％，单个杂质小于0.1％。
对比例1
本对比例1和实施例1相比，区别在于制备氢化可的松-17-戊酸酯粗品的方法步骤中，用醋酸水溶液代替氯化铝水溶液，其他内容和实施例1相同。测量粗品的收率和纯度，收率：110％，纯度90.2％，21位异构杂质3.9％。
对比例2
和实施例1相比，本对比例2在制备氢化可的松-17-戊酸酯粗品时，采用四氢呋喃做溶剂，替代乙醇，其他和实施例1相同。得到氢化可的松-17-戊酸酯粗品，收率：108％，纯度95.3％，21位异构杂质3.4％。

Claims (3)

1.一种氢化可的松-17-戊酸酯的制备方法，其特征是，将化合物1溶解在溶液中，和氯化铝混合，在有水参与的情况下发生反应，反应温度为13～17℃，处理，处理方法为，将处理前的氢化可的松-17-戊酸酯粗品加入乙酸乙酯，升温溶清后加入活性炭，升温回流，趁热过滤，乙酸乙酯洗涤活性炭，合并乙酸乙酯，减压浓缩，降温至0-5℃析晶，抽滤，母液收集，洗涤，烘料，得到氢化可的松-17-戊酸酯；得到氢化可的松-17-戊酸酯，反应路线如下：
Figure FDA0003663694620000011
R为甲基或乙基；所述溶液为乙醇；乙醇和水的体积比为1:(0.8～1.2)。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，氯化铝溶解在水中，形成氯化铝水溶液，氯化铝水溶液中，氯化铝的重量浓度为0.2％-0.6％。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是，化合物1的制备方法为，氢化可的松分散在N,N-二甲基甲酰胺中，在对甲苯磺酸催化下与原戊酸三甲酯或原戊酸三乙酯反应生成化合物1，反应完全用三乙胺中和后，水析至碳酸氢钠水溶液中。
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