NO140825B

NO140825B - Analogifremgangmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pregnan-21-syrederivater

Info

Publication number: NO140825B
Application number: NO491873A
Authority: NO
Inventors: Henry Laurent; Rudolf Wiechert; Helmut Hofmeister; Klaus Mengel; Hans Wendt; Klaus Annen
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1972-12-22
Filing date: 1973-12-21
Publication date: 1979-08-13
Also published as: BE808985A; CS168467B2; HU171521B; NO140825C; DE2264003C2; RO75386A; SU555856A3; RO72490A; DE2264003A1; SU615863A3; PH10908A; RO71549A; ZA739656B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte

for fremstilling av terapeutisk aktive pregnan-21-syrederivater av den generelle formel I

hvori X betegner et hydrogenatom, et fluoratom eller en methyl-

gruppe, Y betegner et hydrogenatom, et fluoratom eller et klor-

atom, Z betegner en hydroxygruppe eller, såfremt Y er et kloratom,

et fluor- eller kloratom, R 1 og R 2betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en fenylgruppe, og R 3 betegner et hydro-

genatom, et natriumatom eller en alkylgruppe med 1-8 carbonato-

mer, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at

a) en forbindelse av generell formel II

hvori X, Y, Z, R 1 og R 2 har de samme betydninger som angitt for

formel I, eller hydrater eller hemiacetaler av denne forbindelse oxyderes med oxyderende tungmetalloxyder i nærvær av alkoholer, eller

b) en forbindelse av generell formel III

12 3

hvori X, Y, Z, R , R og R har de samme betydninger som formel I, og hvori 20-hydroxygruppen kan være a- eller 3-stillet, oxyderes i et inert oppløsningsmiddel med oxyderende metall-oxyder eller metallsalter.,

og om ønsket at estere med den generelle formel I omsettes med den til den ønskede ester svarende alkohol i nærvær av basiske katalysatorer, eller hydrolyserer og om ønsket forestrer påny.

For fremgangsmåten ifølge alternativ a) kan der som oxyderende tungmetalloxyd eksempelvis anvendes sølv, bly(IV)-oxyd, møn-je, vanadium(V)-oxyd, mangan(IV)-oxyd eller krom(VI)-oxyd, det si-ste imidlertid bare når forbindelsene av generell formel II ikke inneholder en 11-hydroxygruppe. Reaksjonen utføres ved at der fortrinnsvis anvendes 0,5 g til 50 g, fortrinnsvis 1 g til 10 g tungmetalloxyd pr. gram forbindelse II.

For dette fremgangsmåtealternativ anvendes det som alkohol fortrinnsvis lavere eller midlere, primære eller sekundære alkoholer med 1-8 carbonatomer. Som alkoholer kan eksempelvis nevnes: methanol , ethanol , propanol , isopropanol , butanol , isobutanol , sek.-butanol, amylalkohol, isoamylalkohol , hexanol, heptanol eller octanol. Disse alkoholer kan også samtidig anvendes som løsnings-middel. Selvsagt er det også mulig i tillegg til alkoholen å til-sette reaksjonsblandingen ytterligere inerte løsningsmidler. Slike inerte løsningsmidler er eksempelvis: hydrocarboner slik som benzen, cyclohexan eller toluen, klorerte hydrocarboner slik som methylenklorid, kloroform eller tetraklorethan, ether, slik som diethyl-ether , diisopropylether, dibutylether, glycoldimethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, eller dipolare, aprotiske løsningsmidler slik som dimethylformamid, N-methylacetamid eller N-methylpyrrolidon. Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge alternativ a) opp-nåes det ganske overraskende en betydelig økning i reaksjonshastig-heten og en betydelig økning av utbyttet når denne reaksjon ut-føres under tilsats av cyanidioner som katalysator. Som cyanidion-givende reagenser anvendes fortrinnsvis alkalicyanider slik som natrium- eller ka 1 iumcyanid. Fortrinnsvis anvendes det 0,01 mol - 10 mol, fortrinnsvis 0,1 - 1,0 mol cyanid pr. mol forbindelse av formel II. Anvendes det alkalicyanider som cyanidion-givende reagenser, utføres reaksjonen fortrinnsvis slik at reaksjonsblandingen ytterligere tilsettes bare den for nøytralisering av alkalicyanidet nødvendige mengde mineralsyrer (slik som f.eks. svovelsyre, fosfor-syre eller saltsyre), sulfonsyre (som p-toluensulfonsyre) eller carbonsyre (som maursyre eller eddiksyre).

Den foretrukne utførelsesform av fremgangsmåtealternativ a) utføres hensiktsmessig ved en reaksjonstemperatur mellom -20° og +100°C, og fortrinnsvis ved en reaksjonstemperatur mellom 0° og +50°C. Reaksjonstiden er avhengig av reaksjonstemperatur og valget av reaksjonspartner, og utgjør ved den foretrukne utførelsesform av fremgangsmåtealternativ a) gjennomsnittlig 5 - 120 minutter.

Utgangsmaterialer for fremgangsmåtealternativ a) kan fremstilles på enkel måte fra det tilsvarende 21-hydroxysteroid,

idet dette omsettes med lavere alkoholer slik som methanol, ethan-

ol eller butanol, i nærvær av kobber(II)-acetat i 10 - 120 minut-

ter ved romtemperatur. Efter opparbeidelse av reaksjonsblandingen kan de erholdte forbindelser anvendes direkte som utgangsmateria-

ler ved den nye fremgangsmåte.

Forbindeslene av generell formel I kan også fremstilles ifølge alternativ b).

Fremgangsmåten ifølge alternativ b) kan utføres i slike inerte oppløsningsmidler som vanligvis anvendes innen steroidkjemien ved oxydasjoner. Egnede oppløsningsmidler er eksempelvis: Hydrocarboner, slik som cyclohexan, benzen, toluen eller xylen, klorerte hydrocarboner slik som methylenklorid, kloroform, tetra-klorcarbon, tetraklorethylen eller klorbenzen, ether slik som di-ethylether, diisopropylether, dibutylether, tetrahydrofuran, dioxan, glycoldimethylether eller anisol, ketoner slik som aceton, methylethylketon, methylisobutylketon eller acetofenon eller alkoholer slik som methanol, ethanol, isopropanol eller t-butanol.

Den nye fremgangsmåte kan også utføres i blandinger av de ovenfor angitte oppløsningsmidler.

Fremgangsmåten ifølge alternativ b) kan utføres under anvendelse av mangan(IV)-oxyd eller bly(IV)-oxyd. For denne fremgangsmåtevariant anvendes der for å oppnå høyere utbytter fortrinnsvis aktivt mangan(VI)-oxyd, hvilket er funnet vanlig ved oxydasjons-reaksjoner innen steroidkjemien.

Gjennomføring av reaksjonen ifølge variant b) skjer fortrinnsvis ved en reaksjonstemperatur mellom 0° og 150°C. Således er det eksempelvis mulig å oxydere forbindelsene av generell for-mell III ved romtemperatur eller ved koketemperaturen til det an-vendte oppløsningsmiddel.

Konfigurasjonen av 20-hydroxylgruppen i utgangsmaterialet av generell formel III er uten betydning ved anvendelse av foreliggende fremgangsmåte. Derfor kan 20a-hydroxysteroidet av generell formel III, 203-hydroxysteroidet av generell formel III og også blandingen av disse omdannes til pregnansyrederivatet av generell formel III ifølge fremgangsmåten.

Utgangsmaterialet for fremgangsmåtevariant b) kan fremstilles fra de tilsvarende 21-hydroxy-20-oxo-pregnan-derivater. Disse forbindelser oppløses i en alkohol, oppløsningen tilsettes kobber(II)-acetat og omrøres flere dager ved romtemperatur. Derefter tilsettes blandingen vandig ammoniakk, hvorefter man ekstra-herer eksempelvis med methylenklorid, vasker den organiske fase med vann, tørker denne og inndamper den i vakuum. Der erholdes et urent produkt som består av en blanding av 20a-hydroxysteroidet. Denne blanding kan uten videre rensning anvendes som utgangsmate-riale ved fremgangsmåtevariant b).

Den eventuelle etterfølgende hydrolyse av 21-esteren skjer efter kjente metoder. Eksempelvis kan nevnes hydrolyse av esteren i vann eller vandig alkohol i nærvær av sure katalysatorer, slik som saltsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre eller av basiske katalysatorer, som kaliumhydroencarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd.

Den eventuelt efterfølgende forestring av den frie syre skjer efter kjente metoder. Således kan syren eksempelvis omsettes med diazomethan eller diazoethan, hvorved der erholdes den tilsvarende methyl- eller ethylester. En generelt anvendbar metode er omsetning av syren med alkoholen i nærvær av carbonyldi-imidazol, dicyclohexylcarbodiimid eller trifluoreddiksyreanhydrid. Ennvidere er det eksempelvis mulig å omsette syren med alkylhalo-genider i nærvær av kobber(I)-oxyd eller sølvoxyd.

En ytterligere metode består i at den frie syre overfø-res med det tilsvarende dimethylformamidalkylacetal til den tilsvarende syrealkylester. Videre kan syren i nærvær av sterkt

sure katalysatorer slik som klorhydrogen, svovelsyre, perklorsyre, trifluormethylsulfonsyre eller p-toluensulfonsyre omsettes med alkoholen eller med den lavere alkancarboxylsyre av alkoholen. Det er imidlertid også mulig å overføre carbonsyren til syrekloridet eller syreanhydridet og omsette dette i nærvær av basiske katalysatorer med alkoholen.

Saltene av carboxylsyrene fåes eksempelvis ved forsåp-ning av esteren ved hjelp av basiske katalysatorer eller ved nøy-tralisasjon av syren ved hjelp av alkalicarbonater eller alkali-hydroxyder, slik som f.eks. natriumcarbonat, natriumhydrogencarb-onat, natriumhydroxyd, kaliumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat eller kaliumhydroxyd.

Ennvidere er det mulig å omsette esteren av generell

formel I i nærvær av basiske katalysatorer med den endelig ønskede alkohol. Herved anvendes der som basiske katalysatorer fortrinnsvis alkali-, jordalkali- eller aluminiumalkoholater. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis ved en reaksjonstemperatur mellom 0 og 180°C. Ved denne reaksjon anvendes den endelig ønskede alkohol i overskudd, der anvendes fortrinnsvis 10 - 1000 mol alkohol pr. mol steroid. Alkoholen kan eventuelt fortynnes med ytterligere oppløsningsmidler, slik som f.eks. ether, di-n-butylether, tetrahydrofuran, dioxan, glycoldimethylether, eller dipolare aprotiske oppløsningsmidler slik som dimethylformamid, N-methylacetamid, dimethylsulfoxyd, N-methylpyrrolidon eller acetonitril. Denne reaksjonsvariant utføres på slik måte at der pr. mol steroid fortrinnsvis anvendes mindre enn 1 mol basisk katalysator. Særlig anvendes der ved utførelse av reaksjonen 0,0001 - 0,5 mol basisk katalysator pr. mol steroid.

Forbindelsene av generell formel I er verdifulle terapeutisk aktive forbindelser eller verdifulle utgangsmaterialer ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.

De farmakologisk virksomme forbindelser av generell for-mell I utviser ved lokal anvendelse en utmerket antiinflammatorisk aktivitet og medfører den fordel at de ved systemisk anvendelse praktisk talt er uvirksomme.

Vasokonstriksjonsforsøk

På menneskehud ble der på følgende måte frembragt en hyperemi.

På ryggen av frivillige mannlige og kvinnelige forsøks-personer ble hudens hornlag fjernet ved hjelp av 20 ganger over hverandre utførte avrivninger med en 2 cm bred "Tesa"-film, og der ble således frembragt en utpreget hyperemi.

På merkede 4 cm store felter innenfor det avrevne område ble der påført ca. 50 mg av salvepreparatene. Salvegrunnlaget (uten aktivt stoff) tjente som blindverdi.

Foruten iakttagelsen ble ryggene 1, 4, 6 og 8 timer efter påføring fotografert med en "Kodak" farvefilm.

Til bedømmelsen av hyperemi og vasokonstriksjon ble farven av de enkelte hudfelt omsatt til lyshetsverdier på farvefilmen. De fra farvefilmen gjennom en hullblender på et interferensfilter projiserte partier adskiller seg ved sin lyshet. Som lyshetsindi-kator ble anvendt en sekundærelektromultiplikator av typen FS 9A. Til bestemmelsen av farveverdien ble sekundærelektronmultiplikato-rens anodestrøm målt.

For å oppnå sammenlignelige utgangsverdier ble der anvendt forholdstall, da farven på den ubehandlede hud såvel som de hyperemiske områders rødmen er individuelt forskjellige.

Den ubehandlede huds farveverdi ble anslått til 100, og av den avstrimlede hud til 0.

Hudfarveverdien av den i vasokonstriksjon værende hud (<100>) ble oppnådd ved en forholdstallsdannelse.

Dårlig, middelstor og kraftig vasokonstriksjon ble tilsvarende vurdert mellom 0 og 100.

I den etterfølgende tabell er anført middelverdiene som skriver seg fra undersøkelser av de forskjellige observasjonspa-sienter og av forskjellige ryggregioner.

Vasokonstriksjon på den eksperimentelt hypermiserte hud. Vasokonstriksjonsvirkningen (hudfarveverdi) er angitt i forholdstall. Den ubehandlede huds farveverdi ble anslått til 100, mens hyperemien i hudens avstrimlede område ble anslått til 0. n angir antallet enkeltiakttagelser.

Av tabellen vil det fremgå at den ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstillede methylester III har en signifi-kant kraftigere antiinflammatorisk virkning enn den tidligere kjente methylester I (beskrivelsen i norsk patentsøknad 581 / 72) . Likeledes utviser de ifølge oppfinnelsen fremstillede butylestere IV-VI en kraftigere virkning enn den tidligere kjente butylester

II (likeledes kjent fra beskrivelsen i norsk patentsøknad 581/ 72).

De nye forbindelser egner seg i kombinasjon med de innen den galeniske farmasi vanlige bærere til lokal behandling av kon-taktdermatitis, eksemer av forskjellig art, neurodermatoser, ery-throdermie, forbrenninger, Pruritis vulvae et ani, rosacea, Ery-thematodes cutaneus, psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus og lignende hudsykdommer.

Fremstillingen av legemidlene foregår efter kjente metoder, idet den aktive bestanddel med egnede tilsetningsstoffer overføres til den ønskede administreringsform, slik som f.eks. oppløsninger, lotions, salver, kremer eller plastere. I de således formulerte legemidler er konsentrasjonen av aktiv bestanddel avhengig av administreringsformen. I lotions og salver anvendes fortrinnsvis en konsentrasjon av den aktive bestanddel på 0,001 - 1 %.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

a) En oppløsning av 2,0 g 9a-fluor-llp,21-dihydroxy-16a,

17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion i 250 ml methanol

ble tilsatt 500 mg kobber(II)-acetat i 250 ml methanol, og blandingen ble omrørt 30 minutter under gjennomblåsning av luft. Re-aks jonsblnadingen ble fortynnet med diklormethan, vasket med fortynnet ammoniumkloridoppløsning og vann, tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Utbyttet var 2,1 g 9a-fluor-113-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al som

urent produkt.

b) 1,0 g av det således erholdte aldehyd ble løst i 50 ml methanol og 10 ml diklormethan, og løsningen ble etter tilsats av l60 mg

kaliumcyanid, 1,0 ml eddiksyre og 2,0 g mangan(IV)-oxyd omrørt i 5 minutter. Mangan(IV)-oxydet ble filtrert fra, filtratet ble fortynnet med diklormethan, vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 30% aceton). Utbytte: 578 mg 9n-fluor-11 (3-hydroxy -16c. , 17a -isopropyl idendioxy -3 ,20 -dioxo -1 , 4-pregnadien -21 - syre-methylester. Smeltepunkt 325°C (under spaltning).

[a]p<5>: +55° (kloroform). UV:£23g = 15600 (methanol).

Eksempel 2

En løsning av 10 g 9a-fluor-lip,21-dihydroxy46a,17a-isopropy1-idendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion i lOOO ml methanol ble tilsatt 5 g kopper(II)-acetat, og blandingen ble omrørt i 120 timer ved romtemperatur. Løsningen ble inndampet i vakuum, og residuet ble tatt opp i diklormethan. Løsningen ble vasket med 10%-ig ammoniumhydroxyd-løsning og vann, tørket og inndampet. Den således erholdte blanding av 9a-fluor-llp,20a-dihydroxy-l6a,l7a-isopropylidendioxy-3-oxo-l,4-pregnadien-21-syre-methylester og 9a-f luor-ll(3,206-dihydroxy-l6a,17a-isopropylidendioxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-syre-methylest er ble løst i 500 ml diklormethan, tilsatt 500 g mangan(IV)-oxyd og omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Etter filtrering ble filtratet inndampet og residuet kromatografert på kiselgel. Med 8 - 12% aceton-methylenklorid ble det etter omkrystallisasjon fra aceton-hexan, erholdt 1,73 g 9a-fluor-lip-hydroxy-l6a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-syre-methylester. Smeltepunkt 324°C (under spaltning). [a]D : +53° (kloroform). UV : £238 = l6l0° (methanol).

Eksempel 3

2,1 g 9a-fluor-lip-hydroxy-l6a,17a-isopropylidendioxy-3,20-di-oxo-1 ,Zf-pregnadien-21-al ble omsatt under de i eksempel lb beskrevne betingelser, imidlertid i butanol. Utbytte 585 mg 9a-fluor-lip-hydroxy-l6a , 17a.-isopropylidendioxy-3 ,20-dioxo-1 ,4-pregnadien-21 -syre-but yle st er med smeltepunkt 281°C (under spaltning). ["•<->Iq"' +^7°

(kloroform). UV "-£238 = 16000 (methanol).

Eksempel 4

5, 0 g 9a-f luor-ll(3-hydroxy-l6a,17a-isopropylidendioxy-3 ,20-dioxo-l ,4-pregnadien-21-al ble i pentanol omsatt under de i eksempel lb beskrevne betingelser. Utbytte 2,58 g 9a- fluor-lip-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-syre - pentylest er med smeltepunkt 247°C. [a]^ : +45° (kloroform).

UV: 6238 = 15900 (methanol).

Eksempel 5

En løsning av 500 mg 9a-fluor-118-hydroxy-16a,17a-isopropyl-idendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-syre-pentylester i 80 ml propanol ble tilsatt lOO mg kalium-t-butylat og omrørt i 5 timer ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Løsningen ble fortynnet med diklormethan, vasket med fortynnet eddiksyre, natriumhydrogencarbonat-løsning og vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum.

Det urene produkt ble omkrystallisert fra aceton-hexan. Utbytte

230 mg 9a-fluor-118-hydroxy-l6a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-syre-propylester med smeltepunkt 285°C (under spaltning). [a]^<5> : +49° (kloroform). UV: 23$ = l5900.

Eksempel 6

Under de i eksempel 5 angitte betingelser ble 500 mg -9a-fluor-11P-hydroxy-l6a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 - syre-pentylester overført til 9a-fluor-118-hydroxy-l6a,17a-isopropyl-idendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-syre-isopropylester med iso-propylalkohol. Utbytte 291 mg med smeltepunkt 286°C (under spaltning), [a]^ : +51° (kloroform). UV:^ 238 = 1^900 (methanol).

Eksempel 7

Under de i eksempel 5 angitte betingelser ble 350 mg 9a-fluor-118-hydroxy-16a ,17'i-isopropyl idendioxy-3 ,20-dioxo-l ,4-pregnadien-21 - syre-pentylester overført til 9a-fluor-118-hydroxy-l6a,1 7a-isopropyl-idendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-syre-ethylester med ethanol.

Utbytte 119 mg med smeltepunkt 288°C (under spaltning).

[a]^<5> : +46° (kloroform). UV; 23g <=> 15700 (methanol).

Eksempel 8

En oppløsning av 810 mg 9a-f luor-ll|3-hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-syre-pentylester i 50 ml diklormethan og 60 ml methanol ble tilsatt en oppløsnign av 960 mg kaliumhydroxyd i 5 ml vann, og blandingen ble omrørt 30 minutter under nitrogenatmosfære ved romtemperatur. Den alkaliske reaksjonsblanding ble derefter tilsatt vann og ekstrahert med diklormethan. Den vandige fase ble surgjort med 2n-saltsyre og ekstrahert med diklormethan. Den annen diklormethanfase ble vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum ved 30°C. Residuet ble tatt opp med lite tetrahydrofuran og tilsatt eddikester til begyn-nende krystallisasjon. Der ble erholdt 490 mg 9a-fluor-lip-hydroxy-16a,17a-isopropyliden-dioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-syre med smeltepunkt 293°C (under spaltning).

[a]^<5>: +57° (pyridin). UV: £ 238 = 15300 (methanol).

Eksempel 9

100 mg 9a-fluor-llB--hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-syre ble oppløst i 15 ml methanol og tilsatt2,23 ml av en n/10-oppløsning av kaliumhydroxyd i methanol.

Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble tilsatt 25 ml ether. Det utfeldte natriumsalt av 9a-fluor-113-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-syre ble fraskilt og tørket i vakuum. Utbytte 93 mg.

Eksempel IQ

1,0 g 6a,9a-difluor-118,21-dihydroxy-l6a,17a-isopropyliden-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion ble under de i eksempel la beskrevne betingelser oxydert til 6a , 9a-difluor-l 18 -hydroxy -l6a, 17a-isopropyl - idendioxy-3,20-dioxo-l ,4~pregnadien-21-al. 500 mg av det således erholdte produkt ble under anvendelse av de i eksempel lb beskrevne betingelser overført til 6a ,9a-dif luor-116-hydroxy-16a ,l7a-isopropyl-idendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-syre-methylester. Utbytte 277 mg med smeltepunkt 3l4°C (under spaltning). [a]^ : +43° (kloroform). UV:É 238 = 16500 (methanol).

Eksempel 11

500 mg 6a ,9a-dif luor-118-hydroxy-l6a , 17a.-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-al ble under anvendelse av de i eksempel lb beskrevne betingelser i butanol overført til 6a,9a-difluor-116-hydroxy-l6a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-syre-butylester med vanadium(V)-oxyd. Utbytte 364 mg med smeltepunkt 248°C (under spaltning). [a]D : +55° (pyridin). UV: £238 = 16400 (methanol).

Eksempel 12

Under anvendelse av de i eksempel la beskrevne betingelser ble 500 mg 6a-fluor-9a-klor-118,21-dihydroxy-l6a,17a-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion oxydert til 21-aldehydet, og dette ble under anvendelse av de i eksempel lb beskrevne betingelser- overført til 6a-fluor-9a-klor-118-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l ,4-pregnadien-21-syre-butylester med butanol. Utbytte 336 mg med smeltepunkt 296 C (under spaltning). [a]^ : +68° (kloroform). UV: £238 = 16100 (methanol).

Eksempel 13

150 mg 6a-fluor-9a-klor-118-hydroxy-l6a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-syre-butylester ble under anvendelse av de i eksempel 5 angitte betingelser i methanol overført til 6a-fluor-9a-klor-118-hydroxy-l6a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregna-dien-21-syre-methylester. Utbytte 98 mg med smeltepunkt 329 C

. (under spaltning). [a]£5 : +74° (kloroform). UV: 238 <=><16>200

(methanol).

Eksempel

Under anvendelse av de i eksempel 1 angitte betingelser ble

3,0 g 6a-fluor-118 ,21-dihydroxy-l6a , 17a-isopropyl idendioxy-1 ,4- '. pregnadien-3,20-dion oxydert til aldehydet, og dette ble med ethanol overført t il 6a-fluor-118-hydroxy-l6a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l ,4-pregnadien-21-syre-ethylester. Utbytte 1,56 g med smeltepunkt 279°C (under spaltning). iaJp^ : +51° (kloroform).

uv. g2^2 = 16300 (methanol).

Eksempel 15

Under de i eksempel 5 angitte betingelser ble 750 mg 6a-fluor-118 -hydroxy -l6a , 17a.-isopropyl idendioxy -3 ,20-dioxo -1 , 4-pr egn a dien -21 - syre-ethylester med butanol overført til 6a-fluor-118-hydroxy-l6a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-syre-buty1-ester. Utbytte 451 mg med smeltepunkt 294°C (under spaltning).

[a]p5 :+54° (kloroform). UV:£242 = 16600 (methanol).

Eksempel 16

150 mg 6a-fluor-9a,1IB-diklor-l6a,17a-isopropylidendioxy-1,4-pregna - dien-3,20-dion ble under anvendelse av de i eksempel 1 beskrevne betingelser over det tilsvarende 21-aldehyd overført til 6a-fluor-9a,118-diklor-l6a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-syre-methylester. Utbytte 86 mg med smeltepunkt 330°C (under spaltning), [ajp^ : +86° (kloroform). UV: 6237 <=> !5900 (methanol).

Eksempel 17

Under de i eksempel la beskrevne betingelser ble 75 mg 6a-fluor-9a,118-diklor-l6a,17a-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion oxydert til 21-aldehyd, og dette ble under anvendelse av de i eksempel lb beskrevne betingelser med butanol overført til 6a-fluor-9a,118-diklor-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1.4-pregnadien-21-syre-butylester. Utbytte 37 mg med smeltepunkt 246°C.

[a_jp<5><:><+>84° (kloroform). UV:£ 237 = 16100 (methanol).

Eksempel 18

Under anvendelse av de i eksempel la beskrevne betingelser ble 500 mg 6a,116-difluor-l6a,17a-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion oxydert til 21-aldehyd, og dette ble under anvendelse av de i eksempel lb beskrevne betingelser med butanol overført til 6c. ,118-difluor-9a-klor-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregna-dien-21-syre-butylester. Utbytte 416 mg med smeltepunkt over 330°C.

[a]^<5> : +55° (kloroform). UV: £ 236 = 15800 (methanol).

E ksempel 19

Under de i eksempel 1 beskrevne betingelser ble 5,0 g 113,21-dihydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion over 21-aldehydet overført til 116-hydroxy-16a,17a-isopropyl-idendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-syre-methylester. Utbytte 3,8 g.

Eksempel 20

1,0 g 113_hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-syre-methylester ble under de i eksempel 5 beskrevne betingelser omestret i butanol. Utbytte 633 mg 113-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-syre-butylester. Smeltepunkt 253°C;

[a]^<5> = +53° (kloroform).

Eksempel 21

500 mg 113-hydroxy-16a,17a-(1-fenylethylidendioxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion ble under de i eksempel 1 angitte betingelser over 21,aldehydet overført til 113~hydroxy-16a,17a-(1-fen-ylethylidendioxy ) -3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-syre-methylester. Utbytte 210 mg. Smeltepunkt 228°C;

[a]£<5> -19° (kloroform).

Eksempel 22

750 mg 113,21-dihydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ble under anvendelse av de i eksempel la angitte betingelser oxydert til 21-aldehydet, og dette ble under anvendelse av de i eksempel lb beskrevne betingelser med butanol overført til 113-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-21-syre-butylester. Utbytte 320 mg.

Eksempel 23

Under de i eksempel la beskrevne betingelser ble 700 mg 113,21-dihydroxy-16ct,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion oxydert til 21-aldehyd. Dette ble i methanol omsatt som beskrevet i eksempel lb til 113-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxy-l,4-pregnadien-21-syre-ethylester. Utbytte 331 mg. Smp. 260 - 261°C. r„i25 ... - . _ , 1C,«« Smp. 2<60><-> [a]D = +53 (kloroform). UV: £ 242 = 15300 (methanol).

Eksempel 24

Under de i eksempel la beskrevne betingelser ble 500 mg 9a-klor-113,21-dihydroxy-16a,17ct-isopropylidendioxy-l,4-pregnadi-en-3,20-dion oxydert til 21-aldehyd, og dette ble under de i eksempel lb beskrevne betingelser med butanol overført til 9a-klor-113-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-syre-butylester. Utbytte 185 mg. Smp. 247,5 - 248,5°C (under spaltning.

[a]^<5> = +75° (pyridin). UV: Z 23g = 15300 (methanol).

Eksempel 25

750 mg 9a,113-diklor-21-hydroxy-16a,17a-isopropyliden-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion ble under anvendelse av de i eksempel la beskrevne betingelser oxydert til 21-aldehyd. Dette ble med butanol overført til 9a,113-diklor-16a,17a-isopropyliden-dioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-syre-butylester som beskrevet i eksempel lb. Utbytte 300 mg. Smp. 242 - 243°C (under spaltning) . [<i]q<5> = +101° (kloroform). UV: £ 237 = 15500 (methanol).

Eksempel 26

1,0 g 9a-fluor-113-21-dihydroxy-16a,17a-(1-fenylethyl-idendioxy ) -1 , 4-pregnadien-3 , 20-dion ble under de i eksempel la beskrevne betingelser oxydert til aldehyd. Dette ble i butanol overført til 9a-fluor-113-hydroxy-16a,17a-(1-fenylethylendioxy)-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-syre-butylester som beskrevet i eksempel lb. Utbytte 570 mg. Smp. 217°C.

[a]g5 = -32° (kloroform). UV: £239 = 15300 (methanol).

Eksempel 27

590 mg 113,21-dihydroxy-16a,17a-(1'-fenylethylidendi-oxy)-l,4-pregnadien-3,20-dion ble som beskrevet i eksempel la oxydert til 21-aldehyd. Det erholdte aldehyd ble i butanol overført til 113-hydroxy-16a,17a-(1'-fenylethylidendioxy)-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-syre-butylester som beskrevet i eksempel lb. utbytte 261 mg. Smp. 211°C. ta]^5 = -26° (kloroform). UV:£ 23g <= >15700 (methanol).

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pregnan-21-syrederivater av den generelle formel I

hvori X betegner et hydrogenatom, et fluoratom eller en methyl-gruppe, Y betegner et hydrogenatom, et fluoratom eller et kloratom, Z betegner en hydroxygruppe eller, såfremt Y er et kloratom, et fluor- eller kloratom, R 1 og R 2 betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en fenylgruppe, og R 3 betegner et hydrogenatom, et natriumatom eller en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, karakterisert ved at a) en forbindelse av generell formel II 1 2 hvori X, Y, Z, R og R har de samme betydninger som angitt for formel I, eller hydrater eller hemiacetaler av denne forbindelse oxyderes med oxyderende tungmetalloxyder i nærvær av alkoholer, eller b) en forbindelse av generell formel III hvori X, Y, Z, R 1, R 2 og R 3har de samme betydninger som formel I, og hvori 20-hydroxygruppen kan være a- eller B-stillet, oxyderes i et inert oppløsningsmiddel med oxyderende metall-oxyder eller metallsalter, og om ønsket at estere med den generelle formel I omsettes med den til den ønskede ester svarende alkohol i nærvær av basiske katalysatorer, eller hydrolyserer og om ønsket forestrer påny.