DE2264003A1

DE2264003A1 - Neue pregnansaeure-derivate

Info

Publication number: DE2264003A1
Application number: DE19722264003
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr Hofmeister; Henry Dr Laurent; Klaus Dr Mengel; Hans Dr Wendt; Rudolf Prof Dr Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1972-12-22
Filing date: 1972-12-22
Publication date: 1974-07-04
Also published as: NO140825C; BE808985A; DE2264003C2; RO71549A; NO140825B; CS168467B2; RO75386A; PH10908A; SU555856A3; SU615863A3; HU171521B; ZA739656B; RO72490A

Description

Neue Pregnansäure-Derivate Die Erfindung betrifft neue Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I worin -A-B- die Gruppierungen -CH2-CH2-, -CH=CH- oder -CC1=CE-, X Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Methylgruppe, -C=CH-, -Y-Z- die Gruppierungen -CH-CH2-,/-CV-CHOH-, -CV-CO-, -CW-CHW'- mit V in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder Halogenatoms und W und W' in der Bedeutung eines Halogenatoms, R1 eine Alkylgruppe und R2 eine Alkylgruppe oder lryRgruppe oder R1 und R2 gemeinsam eine Tetramethylengruppe oder Pentamethylengruppe, R3 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellen.
Unter einem Halogenatom X,V, W und W' soll vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom verstanden werden.
Unter Alkylgruppen R1 und R2 sollen vorzugsweise niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden werden.
Als Alkylgruppen seien beispielsweise genannt: die Methyl-, die Äthyl-, die Propyl-, die Isopropyl- und die Butylgruppe.
Unter einem Arylrest R2 soll vorzugsweise ein Phenylrest verstanden werden, der gegebenenfalls substituiert sein kann.
Als mögliche Substituenten des Phenylrestes seien beispielsweise genannt: niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Äthyl, Isopropyl,oder niedere Alkoxygruppen, wie die Methoxygruppe.
Unter einem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R3 soll beispielsweise eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome besitzt. Diese Gruppe kann aliphatisch oder cycloaliphatisch, gesättigt oder zunge sättigt, substituiert oder unsubstituiert sein.
Als mögliche Substituenten an der Gruppe R3 seien beispielsweise genannt: niedere Alkylgruppen, wie zum Beispiel die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyi- oder terte-Butylgruppe, Arylgruppen, wie zum Beispiel die Phenylgruppe, Cycloalkylgruppen, wie zum Beispiel die Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, Hydroxygruppen, nieder-Alkyloxygruppen, wie zum Beispiel die Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy- oder-tert.-Butyloxygruppe, eine freie oder veresterte Carboxylgruppe und deren Natrium-und Kaliumsalze, Aminogruppen und deren Salze oder Mono- oder Di-nieder-alkylaminogruppen, wie zum Beispiel die Nethylamino-, Dimethylamino-, Äthylamino-, Diäthylamino -, Propylamino- oder Butylaminogruppe und deren Salze.
Als Salze der Amino-, Mono-nieder-alkylamino- oder Di-nieder-alkylaminogruppen kommen vorzugsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Naleate oder Tartrate dieser Gruppen in Betracht.
Vorzugsweise soll unter dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest 113 eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome besitzt.
Als Gruppen R3 seien beispielsweise genannt: die Methyl-, Carboxymethyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Carboxyäthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl-, Propinyl-, 3-Aminopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Butyl-(2)-, Cyclobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclohex-2-enyl-, Cyclopelatylmethyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Menthyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phenyl-propyl-, 3-Phenyl-prop-2-enyl-, Dodecyl-, Tetradecyl-, Hexadecyl-und Octadecylgruppe.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, a) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin -A-B-, X, -Y-Z-, R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, oder die Hydrate oder Hemiacetale dieser Verbindung mit oxydierenden Schwermetalloxyden in Gegenwart von Alkoholen oxydlert,'oder b) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin -A-B-, X, -Y-Z-, R1, 112 und 113 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und worin die 20-Hydroxygruppe a- oder ß-ständig sein kann, in einem inertenLösungsmittel mit oxydierenden Metalloxyden oder Metallsalzen oxydiert, oder c) daß man zur Herstellung von 9-Halogensteroiden der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise an die b9(11) Doppelbindung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV worin -A-B-, X, 111, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, Halogen oder unterchlorige oder unterbromige Säure anlagert und gewünschtenfalls erhaltene 9α-Halogen-11ß-hydroxysteroide in das 9,11ß-Epoxyd überführt und dieses mit Fluorwasserstoff öffnet, oder d) daß man zur Herstellung von #1,4-Steroiden der allgemeinen Formel I die in 1,2-Stellung gesättigten Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise dehydriert und gewünschtenfalls die ll-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel I zu den ll-Ketonen oxydiert, Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umsetzt oder daß man sie verseift und gewünschtenfalls erneut verestert.
Für das Verfahren gemäß Variante a) können als oxydierende Schwermetalloxyde beispielsweise Silberoxyd, Blei(IV)-oxyd, Mennige, Vanadium(V)-oxyd, Mangan(IV)-oxyd oder Chrom(VI)-oxyd verwendet werden, letzteres jedoch nur dann, wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel II keine ll-llydroxygruppe besitzen. Die Reaktion wird in der Weise durchgeführt, daß man vorzugsweise 0,5 g bis 50 g und insbesondere 1 g bis 10 g Schwermetalloxyd pro Gramm Verbindung II anwendet.
Für diese Verfahrensvariante verwendet man als Alkohole vorzugsweise niedere oder mittlere, primäre oder sekundäre Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Als Alkohole seien beispielsweise genannt: Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, sek.-Butanol, Amylalkohol, IsoamyBUkohol, Hexanol, Heptanol oder Octanol. Diese Alkohole können auch gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet werden. Selbstverständlich ist es aber auch möglich, dem Reaktionsgemisch zusätzlich zu den Alkoholen noch weitere inerte Lösungsmittel zuzusetzen. Solche inerten Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Cyclohexan oder Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachloräthan, Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Glykoldimethyläthere Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder dipolare, aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid oder N-Methylpyrrolidon.
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß Variante a) erzielt man überraschenderweise eine signifikante Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit und eine signifikante Erhöhung der Ausbeute, wenn man diesen Reaktionsschritt unter Zusatz von Cyanidionen als Katalysator durchführt. Als Cyanidionen liefernde Reagenzien werden vorzugsweise Alkalicyanide, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, verwendet. Vorzugsweise verwendet man 0.01 Mol bis 10 Mol und insbesondere 0.1 bis 1.0 Mol Cyanid pro Mol Verbindung II. Verwendet man als Cyanidionen liefernde Reagenzien Alkalicyanide, so wird die Reaktion zweckmäßigerweise in der Weise durchgeführt, daß man der Reaktionsmischung zusätzlich noch die zur Neutralisation des Alkalicyanids benötigte Menge Mineralsäuren (wie zum Beispiel: Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Chlorwasserstoff), Sulfonsäure (wie p-Toluolsulfonsäure) oder Carbonsäure (wie Ameisensäure oder Essigsäure) zusetzt.
Diese bevorzugte Ausführungsform der Verfahrensvariante a) wird zweckmäßigerweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen -20°C und +1000C und vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen OOC und +500C durchgeführt. Die Reaktionszeit ist abhängig von der Reaktionstemperatur und der Wahl der Reaktionspartner; sie beträgt bei der bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensvariante a) durchschnittlich 5 bis 120 Minuten.
Es sei bemerkt, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel II auch unter Verwendung weiterer Oxydationsmittel in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandeln kann.
So kann man beispielsweise als Oxydationsmittel 5,6-Dichlor-2,3-dicyanobenzochinon oder Triphenyltetrazoliumchlorid anwenden, diese Oxydationsmethoden sind aber wesentlich aufwendiger als das Verfahren gemäß Variante a).
Die Ausgangssubstanzen für die Verfahrensvariante a) können in einfacher Weise aus den entsprechenden 21-Hydroxysteroiden hergestellt werden, indem man diese mit niederen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol oder Butanol, in Gegenwart von Kupfer(II)-acetat 10 bis 120 Minuten lang bei Raumtemperatur umsetzt.
Die nach üblicher Aufbereitung der Reaktionsmischung erhaltenen Verbindungen können direkt als Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können auch nach dem Verfahren gemäß Variante b) hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante b) kann in solchen inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, die in der Steroidchemie üblicherweise bei Oxydationen verwendet werden.
Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Sohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder Chlorbenzol, Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutylather, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther oder Anisol, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon oder Acetophenon oder Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in Gemischen der obengenannten Lösung mittel durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante b) kann unter Verwendung von Mangan(IV)-oxid oder Blei(lV4-oxid durchgeführt werden. Für diese Verfahrensvariante verwendet man zur Erzielung hoher Ausbeuten vorzugsweise aktives Nangan(IV)-oxid, wie dies in der Steroidchemie bei Oxydationsrcaktionen gebräuchlich ist.
Die Durchführung der Reaktion gemäß Variante b) erfolgt vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen OOC und 150°C. So ist es beispielsweise möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel III bei Raumtemperatur oder bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels zu oxydieren.
Bei den Ausgangs substanzen der allgemeinen Formel III ist die Konfiguration der 20-Hydroxygruppe für die Anwendbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens ohne Bedeutung. Deshalb kann man die 20a'-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel III, die 20ß-Ilydroxysterolde der allgemeinen Formel III und auch die Gemische derselben in gleicher Weise mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens in die Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel T umwandeln.
Die Ausgangssubstanzen der Verfahrensoariante b) lassen sich aus den entsprechenden 21-Hydroxy-20-oxo-pregnan-Derivaten herstellen. Hierzu löst man diese in einem Alkohol, versetzt die Lösung mit Kupfer(II)-acetat und rührt sie mehrere Tage lang bei Raumtemperatur. Dann versetzt man ic Mischung mit wässrigem Ammoniak, extrahiert beispielsweise mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Man erhält ein Rohprodukt, welches aus einem Gemisch der 20a- und 20ß-Hydroxysteroide besteht.
Dieses Gemisch kann ohne weitere Reinigung als Ausgangssubstanz für das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante b) verwendet werden.
Die 9-1Ialogensteroide der allgemeinen Formel I können auch gemäß Verfahrensvariante c) hergestellt werden.
Für diese Verfahrensvariante werden als s Ausgangsverbindungen die A9(1l)-Steroide der allgemeinen Formel I verwendet, welche ihrerseits aus den entsprechenden 21-Hydroxysteroiden mit Hilfe des Verfahrens gemäß Variante a) oder b) hergestellt werden können.
Für die Anlagerung von Halogen an die #9(11)-Doppelbindung stehen eine ganze Reihe Möglichkeiten zur Auswahl. So kann man zum Beispiel Halogene, wie Chlor oder Brom, oder Verbindungen der Halogene miteinander, wie zum Beispiel Chlormonofluorid oder Brommonochlorid, oder Halogen aus Folyhalogeniden, wie zum Beispiel KaliuntriJodid oder Jodbenzoldichlorid, direkt an die Doppelbindung anlagern.
Besonders gut gelingt die Halogenaddition, wenn man gleichzeitig ein positives und ein negatives Halogen auf die #9(11)-Steroide einwirken läßt. Als Reagenzien, die positives Halogen enthalten, kommen beispielsweise infrage: Halogensuccinimide, Halogenacetamide oder die Halogene selbst; als Reagenzien, die negatives Halogen liefern, kommen zum Beispiel Halogenwasserstoffe und Alkalimetallhalogenide, insbesondere Lithiumhalogenide, wie zum Beispiel Lithiumchlorid und Lithiumbromid, infrage.
Die Anlagerung von Halogenen an die #9(11)-Doppelbindung des Steroids geschieht stets so, daß sich das positiv geladene Halogen an die 9-Stellung und das negativ geladene Halogen an die 11-Stellung des Moleküls anlagert. Das Atomgewicht des Halogens in 9-Stellung kann wegen der bekannten verschiedenen Elektronegativität der Halogene nie kleiner als das des ilalogens in ll-Stellung sein. Die Halogenanlagerung an die 9(11)-Doppelbindung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -75°C und +500C durchgeführt.
Die Anlagerung von unterchloriger oder unterbromiger Säure an die #9(11)-Doppelbindung der Verbindungen erfolgt nach den dafür allgemein bekannten Arbeitsmethoden. Eine bevorzugte Methode ist die Behandlung der #9(11)-Doppelbindung mit Reagenzien, die In Gegenwart von Wasser und im sauren Reaktionsmilieu im Verlauf der Umsetzung unterchlorige oder unterbromige Säuren freisetzen, also insbesondere mit Halogenkationen bildenden Reagenzien, wie zum Beispiel Dibrommethylhydantoln, N-Halogenacylamide, instesonuere N-Chlor- oder N-Bromacetamid, oder N-Halogenacylimide, insbesondere N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid.
Falls die letztlich gewünschten Verfahrensprodukte 9α-Fluorverbindungen sein sollen, wird nach erfolgter Hypchalogenit-Anlagerung an die 9,11-Doppelbindung in ebenfalls bekannter Weise die 9α-Brom-(bzw.Chlor-)11ß-hydroxy-Gruppierung, wie zum Beispiel durch Behandlung mit basischen Reagenzien, v@@ Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Kaliumacetat, Pyridin u. ä., bei vorzugsweise erhöhter Reaktionstemperatur, zum @.11-Oxidoring geschlossen, der anschließend mittels Fluorwasserstoffsäure in die 11ß-Hydroxy-9α-fluorgruppie@ung umgewandelt wird. @@ gleicher Weise kann man, falls erwünscht, die 9α-Brom-11ß-hydroxysteroide der Formel I in die 9α-Chlor-11ß-hydroxysteroide überführen, wenn man den Epoxydring nicht mit Fluorwasserstoff, sondern mit Chlorwasserstoff öffnet. Bei dieser Reaktion können in 21-Stellung vorhandene Estergruppen gegebenenfalls verseift werden.
Mit Hilfe der Verfahrensvariante d) ist es tnöglich' die in 1,2-Stellung gesättigten Steroide der allgemeinen Formel I zu den entsprechenden #1,4-Steroiden zu dehydrieren. Diese Dehydrierung erfolgt mittels der bekannten Arbeitsmethoden.
Beispielsweise angeführt sei hier die chemische Dehydrierung mittels Selendioxid oder Chinonen, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon.
Bei Verwendung von Selendioxid sind als Lösungsmittel beispielsweise tert.-Butanol, tert.-Amylalkohol oder Essigsäureester geeignet. Die Umsetzung kann durch Zugabe von geringen Mengen Eisessig beschleunigt werden und gelingt durch Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß. Die Umsetzung ist nach etwa 10 bis 50 Stunden beendet.
Bei Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon arbeitet man zwe^kmäßigerweise ebenfalls bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel sind zum Beispiel geeignet: Alkohole, wie Äthanol, Butanol und tert.-Butanol, Essigsäureester, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran usw.
Zur Beschleunigung der Reaktion können geringe i"iengen itrobenzol oder p-Nitrophenol zugesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 und 50 Stunden.
Verwendet man für die Dehydrierung als Lösungsmittel Alkohole, so ist es zweckmäßig, Alkohole der Formel R20II - worin R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt - anzuwenden.
Die sich als Gewünschtenfallsmaßnahme anschließende Oxydation der llß-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel I zu den entsprechenden ll-Ketonen erfolgt nach bekannten Arbeitsmethoden, beispielsweise mittels Chromsäure.
Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der 21-Ester erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.
Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder wässrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren, wie Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten-Arbeitsmethoden.
So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl- oder Äthylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäureanhydrid. Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in Gegenwart von Kupfer(I)-oxid oder Silberoxid mit Alkylhalogeniden umzusetzen.
Eine weitere Methode besteht darin, daß man die freien Säuren mit den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureestern der Alkohole umsetzen. Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basischer Katalysatoren mit den Alkoholen umzusetzen.
Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren mittels Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxiden, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kai iumc arbonat, Kal iumhydrogencai'bonat oder Kaliumhydroxid.
Ferner ist es möglich Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umzusetzen Hierbei verwendet man als basische Katalysatoren vorzugsweise Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen OOC und 1800C durchgeführt. Bei dieser Reaktion wird der letztlich gewünschte Alkohol im überschub angewendet, man verwendet vorzugsweise 10 bis 1000 Mol Alkohol pro Mol Steroid. Der Alkohol kann gegebenenfalls mit weiteren Lösungsiiiitte1n, wie zum Beispiel Äther, etwa Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, Dimethylsulfoxyd, N-Methylpyrrolidon oder Acetonitril verdünnt werden. Diese Reaktionsvariante wird so durchgeführt, daß man pro ol Steroid vorzugsweise weniger als 1 Mol basischen Katalysator verwendet. Insbesondere benutzt man zur Durchführung der Reaktion 0.0001 bis 0.5 Mol basischen Katalysator pro Mol Steroid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle arzneimittelwirkstoffe oder wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen.
Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen bei lokaler Anwendung eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit und haben darüberhinaus den Vorzug, daß sie bei systemischer Anwendung praktisch unwirksam sind.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen lIauterkrazAungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001% bis 1% verwendet.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfinaungsgemäßen Verfahrens.
B e i s p i e 1 1: a) Eine Lösung von 2.0 g 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in 250 ml Methanol versetzt man mit 500 mg Kupfer(II)-acetat in 250 ml Methanol und rührt 30 Minuten unter Durchleiten von Luft. Die Reaktionsmi schwung wird mit Dichlormethan verdünnt, mit verdünnter Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Ausbeute beträgt 2.1 g 9a-Fluor-11ß-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-al als Rohprodukt.
b) 1.0 g des so erhaltenen Aldehyds wird in 50 ml Methanol und 10 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung nach Zugabe von 160 mg Kaliumoyanid, 1.0 ml Essigsäure und 2.0 g Mangan(IV)-oxid 5 Minuten gerührt. Das Mangan(IV)-oxid wird abfiltriert, das Filtrat mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknct und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird an Kicselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-30% Aceton) chromatographiert.
Ausbeute 578 mg 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.
Schmelzpunkt 3250C (unter Zersetzung). [a]25: +550 (Chloroform).
UV:#238=15600 (Methanol).
B e i s p i e 1 2: Eine Lösung von 10 g 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-l, 4-pregnadien-3, 20-dion in 1000 ml Methanol ver-' setzt man mit 5 g Kupfer(II)-acetat und rührt 120 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenominen. Die Lösung wird mit 1 0-proz. Ammoniumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und cingedampft. Das so erhaltene Gemisch aus 9a-Fluor-11ß,20adihydroxy-1 6a, 1 7α-isopropylidendioxy-3-oxo-1, 4-pregnadien-21-säure-methylester und 9a-Fluor-1 1ß,20ß-dihydroxy-16a,17aisopropylidendioxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester löst man in 500 ml Dichlormethan, vcrsetzt mit 500g Mangan(IV)-oxid und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Filtration eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
Mit 8-12% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Unikristallisieren alls Aceton-llexan, 1.73 g 9a-Fluor-llß-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester. Schmelzpunkt 3240C (unter Zersetzung).
[α]D25:+53° (Chloroform). UV:#238=16100 (Methanol).
B e i s p i e 1 3: 2.1 g 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-3,20 dioxo-1 ,4-pregnadien-21-al werden, unter den im Beispiel ib beschriebenen Bedingungen, jedoch in Butanol, uiigesetzt.
Ausbeute 585 mg 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.
Schmelzpunkt 281° (unter Zersetzung). [α]D25: +47° (Chloroform) UV:#238=16000 (Methanol).
B e i 5 p i e 1 4: 5.0 g 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-al werden, unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen, jedoch in Pentanol umgesetzt.
Ausbeute 2.58 g 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-32o-dioxo-1ls-pregnadien-21-saure-pcntylester.
Schmelzpunkt 2470C. [α]D25: +45 (Chloroform). UV:c = 15900 (Methaiiol) . 238 B e i sp i e 1 5: Die Lösung von 500 mg 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säurc-pentylester in 80 ml Propanol wird mit 100 mg Kalium-tert.-butylat versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wird mit Dichlormethan verdünnt,mit verdünnter IDssigsäurc, Natriumhydrogencarbonat lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Ilexan umkristallisiert. Ausbeute 230 mg 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-propylester. Schmelzpunkt 285°C (unter Zersetzung). [α]D25: +49° (Chloroform). UV:#238= 15900 (Methanol).
B e i s p ic 1 6: Unter den im Beispiel 5 angegebenen Bedingungen werden 500 mg 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadie-21-säure-pentylester mit Isopropylalkohol in 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1, 4-prcgnadicn-21-säure-isopropylester überführt. Ausbeute 291 mg. Schmelzpunkt 2860C (unter Zersetzung). [α]D25: +51° (Chloroform). UV:#238= 15900(Methanol).
B e i s p i e l 7: Unter den im Beispiel 5 angegebenen Bedingungen werden 350 mg 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1, 4-pregnadien-21 -säure-pentylester mit Äthanol in 9a-Fluor-11ß-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester überführt. Ausbeute 119 mg.
Schmelzpunkt 2880C (unter Zersetzung). [α]D25: +460 (Chloroform).
UV:#238=15700 (Methanol).
13 e i s p i e 1 8: 100 mg 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden, unter den im Beispiel 5 angegebenen Bedingungen, mit Decanol in 9α-Fluor-11 ß-hydroxy- 1 6a, 1 7α-isopropylidendioxy-3, 20-dioxo- 1 1 4-pregnadien-21-säure-decylester überführt. Ausbeute 110 mg eines nicht kristallisierenden Öls.
B e i s p i e 1 9: 250 mg 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden, unter den im Beispiel 5 angegebenen Bedingungen, mit 2-Propcn-1-ol in 9a-Fluor-11ß-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-2-propenylester überführt. Ausbeute 183 mg.
B e i s p i e 1 10: 250 mg 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-pentylester werden, unter den im Beispiel 5 angegebenen Bedingungen, mit 2-Propin-1 -ol in 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-2-propinylester überführt. Ausbeute 120 mg.
n e i s p i e 1 11: Eine Lösung von 810 mS 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnaclien-21-stiure-pentylester in 50 ml Dichlormethan und 60 ml Mcthanol versetzt man mit der Lösung von 960 mg Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser und rührt 30 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Die alkalisclle Reaktionslösung wird anschließend mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2n-Salzsäure angesäuert und ebenfalls mit Dichlormethan extrahiert. Die zweite Dichlormethanphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum bei 30°C eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Tetrahydrofuran aufgenommen und bis zur beginnenden Kristallisation mit Essigester versetzt. Man erhält 490 mg 9α--,3,20-dioxo-Fluor-11ß-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-#1, 4-pregnadien-21-säure vom Schmelzpunkt 293?C (unter Zcrsetzung). [α]D25: +570 (Pyridin). UV:E 238= 15300 (Methanol).
B e i s p i e l 12: -3,20-dioxo-100 mg 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-21-säure löst man in 15 nil Methanol und verseift mit 2.23 ml einer n/10-Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend abgedampft und der Rückstand mit 25 ml Äther versetzt. Das ausgefällte Natriumsalz -3,20-dioxoder 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-21-säure wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 93 mg.
B e i s p i e 1 13: 1.0 g 6α.9α-Difluor-11ß.21-dihydroxy-16α. 17α-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3.20-dion wird, unter den im Beispiel la angegebenen Bedingungen, zu 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-al oxidiert.
500 mg des so erhaltenen Produkts werden, unter den im Beispiel Ib beschriebenen Bedingungen, iii 6ct.9a-Difluor-11ßhydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester überführt. Ausbeute 277 mg. Schmelzpunkt 314°C (unter Zersetzung). [α]D25: +43° (Chloroform). UV:#238= 16500 (Methanol).
B e i s p i e 1 14: 500 mg 6α.9α-Difluor-11ß-hydroxy-16α.17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-al werden, unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, jedoch in Butanol, mit Vanadin(V)-oxid, in 6a,9«-Difluor-11ß-hydroxy-16x,17«-isopropylidendiox,r-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt.
Ausbeute 364 mg. Schmelzpunkt 2930C (unter Zersetzung).
[α]D25: +40° (Chloroform). UV:#238=16400 (Methanol).
B e i s p i e 1 15: Unter den im Beispiel 1 a beschriebenen Bedingungen werden 500 mg 6α-Fluor-9α-chlor-11ß.21-dihydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion zum 21-Aldehyd oxydiert und dieser, unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, mit Butanol in 6α-Fluor-9α-chlor-11ß-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt. Ausbeute: 336 mg, Schmelzpunkt: 2960C (unter Zersetzung).
[α]D25: +68° (Chloroform).UV:#238=16100 (Methanol).
3 e i 5 p 1 e 1 16 150 mg 6a-Fluor-9a-chlor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden, unter den im Beispiel 5 angegebenen Bedingungen, in Methanol in 6a-Fluor-9a-chlor-llß-hydroxy-16a ,-1?a-iscpropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester überführt.
Ausbeute: 98 mg. Schmelzpunkt: 32900 (unter Zersetzung).
[α]D25: +74° (Chloroform). UV:#238=16200 (Methanol).
B e i s p i e 1 17 Unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen werden 3.0 g 6α-Fluor-11ß.21-dihydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion zum Aldehyd oxydiert und dieser mit Äthanol in 6α-Fluor-11ß-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester überführt. Ausbeute: 1.56 g.
Schmelzpunkt: 2790C (unter Zersetzung). [α]D25: t51° (Chloroform).
UV:#242=16300 (Methanol).
B e i s p i e 1 18 Unter den im Beispiel 5 angegebenen Bedingungen werden 750 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo- 1,4-pregnadien-21-säure-äthylester mit Butanol in 6a-Fluor-11ß-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21- säure-butylester überführt. Ausbeute: 451 mg.
Schmelzpunkt: 294°C (unter Zersetzung). [α]D25: +54° (Chloroform).
UV:#242=16600 (Methanol).
B e i s p i e 1 19: 150 mg 6«-Fluor-9a,11ß-dichlor-16«,17«-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen über den entsprechenden 21-Aldehyd in 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-16α,17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1 ,4-pregnadien-21-säure-methylester überführt. Ausbeute 86 mg. Schmelzpunkt 3300C (unter Zersetzung). [α]D25: +860 (Chloroform). UV:#237=15900 (Methanol).
B e i s p i e 1 20: Unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen werden 75 mg 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-16α, 17α-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion zum 21-Aldehyd oxydiert und dieser1 unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen, mit Butanol in 6α-Fluor-9α, 11ß-dichlor-16α, 17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt.
Ausbeute 37 mg. Schmelzpunkt 246°C. [α]D25: +840 (Chloroform).
UW; 237= 16100 (Methanol) B e i s p i e 1 21: Unter den im Beispiel 1 a beschriebenen Bedingungen werden 500 mg 6α.11ß-Difluor-16α, 17α-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion zum 21-Aldehyd oxydiert und dieser unter den im Beispiel Ib beschriebenen Bedingungen mit Butanol in 6a.11ß-Difluor-9a-chlor-1 6 17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1, 4-pregnadien-21-säure-butylester überführt. Ausbeute 416 ms. Schmelzpunkt über 330°C. [α]D25: +55° (Chloroform). UV:#236=15800 (Methanol).
B e i s p i e 1 22: Unter den im Beispiel la beschriebenen Bedingungen werden 300 mg 6a-Fluor-1 lß.21-dihydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-4 pregnen-3,20-dion zum 21-Aldehyd oxydiert und dieser unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen mit Butanol in 6a-Fluor-11ß-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-butylester überführt. Ausbeute 129 mg.
Schmelzpunkt 2620C (unter Zersetzung). ga2D5: +860 (Chloroform).
UV:#236=16100 (Methanol).
B e i s p i e 1 23: Unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen werden 5.0 g llß,21-Dihydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion über den 21-Aldehyd in 11ß-, Hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester überführt. Ausbeute 3.8 g.
B e i s p i e 1 24: 1.0 g llß-Hydroxy-16a-,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden unter den im Beispiel 5 beschriebenen Bedingungen in Butanol umgeestert. Ausbeute 633 mg llß-Hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.
B e i s p i e 1 25: 500 mg llß-Hydroxy-16a,17a-(1-phenyläthylidendioxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen über den 21-Aldehyd in 11ß-Hydroxy-16α, 17α-(1-phenyläthylidendioxy)-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester überführt. Ausbeute 210 mg.
B e i 5 p i e 1 26: 2.0 g 6α-Fluor-21-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen, über den 21-Aldehyd in 6α-Fluor-16α,17α-isopropylidendioGy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester.überführt.
Ausbeute 940 mg.
B e i s p i e 1 27: 1.0 g 21-Hydroxy-16as,17a-isopropylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion werden1 unter den im Beispiel la angegebenen Bedingungen, zum 21-Aldehyd oxydiert und dieser, unter den im Beispiel 1b angegebenen Bedingungen, mit Butanol in 16a,17a-Isopropylidendioxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-butylester überführt.
Ausbeute 435 mg.
13 e i 5 p i e 1 28: 750 mg 1 lß.21 -Dihydroxy-1 6a, 1 7α-isopropylidendioxy-6α-methyll,4-pregnadien-3,20-dion werden, unter den im Beispiel 1a angegebenen Bedingungen, zum 21-Aldehyd oxydiert und dieser, unter den im Beispiel ib angegebenen Bedingungen mit Butanol in 11ß-Hydroxy-16a,1 7a-isopropylidendioxt-3X2o-dioxo-6«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt. Ausbeute 320 mg.
B e i s p i e 1 29: 2.0 g 21-Hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion werden, unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen, über den 21-Aldehyd in 16a,17a-Isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4,9(11)-pregnatrien-21-säure-methylester überführt. Ausbeute 860 mg.
B e i s p i e l 30: Bei -700C versetzt man 3 ml Fluorwasserstoff mit 1 ml Dimethylformamid, 2 g N-Chlorsuccinimid und 860 mg 16α,17α-Isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4,9 (11)-pregnatrien-21-säure-methylester.
Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei 300 C gehalten und anschließend in eine Mischung asu 25 ml 25-proz. Amnioniumhydroxidlösung und 25 g Eis eingerührt. Das ausgefällte Product wird abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedanpft.
Der Rückstand wird an Kieselgel nlit einem Aceton-Hexan-Gradienten (0-30 % Aceton) chromatographiert. Man eluiert 220 mg 11ß-Fluor-9α-chlor-16α, 17α-isopropylidendioxy-3.20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.
B e i s p i e 1 31: 250 mg 9a-Bluor-llß-hydroxy-16z,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester löst man in 5 ml Aceton und versetzt mit 0,25 ml einer 0.2 n-Chrom(VI)-oxidlösung in 8n-Schwefelsäure. Nach 5 Minuten setzt man 1 ml Methanol zu, fällt mit Wasser, saugt das Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral und trocknet im Vakuum. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 210 mg 9α-Fluor-16α,17α-isopropylidendioxy-3,11,20-trioxo-1,4-pregnadien-21-säurebutylester.
B e i s p i e 1 32: Zusammensetzung für eine Salbe: 0.10 g 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester 5.00 g Weißes Wachs DAB 6 5.00 g Wollfett, wasserfrei DAB 6 20.00 g Vaseline, weiß DAB 6 25.00 g Amphocerin K "Dehydag" 14.98 S Paraffinöl, Flüssig DAB 6 30.00 g Wasser, entsalzt 0.02 g Cremetest Parfümöl Nr. 6580 "Dragee" B e i s p i e 1 33: Zusammensetzung für eine Salbe: 0.10 g 6α.9α-Difluor-11ß-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester 2.50 g Allercurhexachlorophenat, mikronisiert, Teilchengröße ca. 8 µ (Allercur = eingetragenes Warenzeichen für 1-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidyl-methylbenzimidazol) 6.00 g Hostaphat KW 340(R) (tert. Ester aus O-Phosphorsäure und Wachsalkoholtetra-glykoläther) 0.10 g Sorbinsäure 10.00 g Neutralöl (Migloyol 812(R)) 3.50 g Stearylalkohol 1.50 g Wollfett, wasserfrei DAB 6 76.30 g entsalztes Wasser B e i s p i e l 34: Zusanunensetzung von Augentropfen: 100 mg 6α-Fluor-9,11ß-dichlor-16α,17α-isopropylidendioxy-3.20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden in 100 ml Rizinusöl gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 200 mg Chloramphenicol (oder eines anderen Bakteriostaticums) steril filtriert und aseptisch abgefüllt.
B e i s p i e 1 35: Zusammensetzung von Ohrentropfen: 100 mg 6a-Fluor-11ß-hydroxy-1 6a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1 , 4-pregnadien-21-säure-äthylester und 200 mg Chloramphenicol (oder eines anderen Bakteriostaticums) werden in 100 ml 1,3Propylenglykol-Äthanol (9:1) gelöst.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e :

1.) Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I worin -A-B- die Gruppierungen -CH2-CH2-, -CH=CH- oder -CCl=CH-, X Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Methylgruppe, -X-Z- die Gruppierungen -CH-CH2-, -C=CH-, -CV-CHOH-, -CV-CO-, -CW-CHW'- mit V in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder Halogenatoms und W und lJ' in der Bedeutung eines Halogenatoms, R1 eine Alkylgruppe und R2 eine Alkylgruppe oder Arylgruppe oder R1 und R2 gemeinsam eine Tetramethylengruppe oder Pentamethylengruppe, R3 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstofflest, darstellen.

2.) 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioXo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

3.) 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.

4.) 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioXo-1,4-pregnadien-21-säure-pentylester.

5.) 9a-Fluor-llß-hydroxy-16«,17a-isopropylidendioxy-3,20 dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-propylester.

6.) 9«-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioZo-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester.

7.) 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioXo-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester.

8.) 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17«-isopropylidendloxy-3,20-dioXo-1,4-pregnadien-21-säure-decylester.

9.) 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioY.y-3,20-dioXo-1,4-pregnadien-21-säure-propenylester.

10.) 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-propinylester.

11.) 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure und das Natriumsalz.

12.) 6a,9a-Difluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioXo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

13.) 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.

14.) 6a-Fluor-9a-chlor-llß-hydroxy-16a ,l?a-isopropylidendioxy-3 20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.

15.) 6a-Fluor-9«-chlor-llB-hydroxy-16«,17a-isopropJrlidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

16.) 6«-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester.

17.) 6α-Fluor-11ß-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.

18.) 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-16α,17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

19.) 6a-Fluor-9a,11ß-dichlor-16«,17«-isopropylidendioxy-3,20-dioXo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.

20.) 6α,11ß-Difluor-9α-chlor-16α,17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.

21.) 6a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioXo-4-pregnen-21-säure-butylester.

22.) 11ß-Hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

23.) llß-Hydroxy-16a,17«-isopropylidendioxy-3,20-dioXo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.

24.) 11ß-Hydroxy-16α,17α-(1-phenyläthylidendioxy)-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

25.) 6α-Fluor-16α,17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester.

26.) 16α,17α-Isopropylidendioxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säurebutylester.

27.) llß-Hydroxy-16a,17«-isopropylidendioxy-3,20-dioXo-6«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.

28.) 16α,17α,-Isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4,9(11)-pregnatrien-21-säure-methylester.

29.) llß-Fluor-9«-chlor-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioXo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

30.) 9α-Fluor-16α,17α-isopropylidendioxy-3,11,20-trioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.

31.) Arzneimittel auf Basis von Verbindungen gemäß Anspruch 1 - 30.

32.) Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivaten der allgemeinen Formel I worin -A-B- die Gruppierungen -CH2-CH2-, -CH=CH- oder -CC1=CH-, X Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Methylgruppe, -Y-Z- die Gruppierungen -CH-CH2-, -C-CH-, -CV-CHOH-, -CV-CO-, -CW-CHW'- mit V in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder Halogenatoms und W und W' in der Bedeutung eines Halogenatoms, R1 eine Alkylgruppe und R2 eine Alkylgruppe oder Arylgruppe oder R1 und R2 gemeinsam eine Tetramethylengruppe oder Pentamethylengruppe, R3 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, a) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin -A-B-, X, -Y-Z-, R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, oder die Hydrate oder Hemiacetale dieser Verbindung mit oxydierenden Schwermetalloxyden,in Gegenwart von Alkoholen oxydiert, oder b) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin -A-B-, X, -Y-Z-, R1,- R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und worin die 20-Hydroxygruppe a- oder ß-ständig sein kann, in einem inerten Lösungsmittel mit oxydierenden Netalloxyden oder Metallsalzen oxydiert, oder c) daß man zur Herstellung von 9-Halogensteroiden der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise an die #9(11)-Doppelbindung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV worin -A-B-, X, R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung 3 wie in Formel I besitzen, Halogen oder unterchlorige oder unterbromige Säure anlagert und gewünschtenfalls erhaltene 9«-Halogen-llß-hydroxysteroide in das 9,11ß-Epoxyd überführt und dieses mit Fluorwasserstoff öffnet, oder d) daß man zur Herstellung von #1,4-Steroiden der allgemeinen Formel I die in 1,2-Stellung gesättigten Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise dehydriert und gewünschtenfalls die ll-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel I zu den ll-Ketonen oxydiert, Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umsetzt oder daß man sie verseift und gewünschtenfalls erneut verestert.