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Neue Pregnansäure-Derivate In der Deutschen Patentanmeldung P 2150268.1
wird die Herstellung von Pregnansäure-Derivaten der allgemeinen Formel I
worin -A-B- die Gruppierungen -CH2-CH2-, -CH=CH- oder -CCl=CII-, X ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,
Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem Atomgewicht
als Y, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom,
ein Alkalimetallatom oder eine Alkylgruppe darstellen1 beschrieben.
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Darüberhinaus wird in dieser Patetnanmeldung beschrieben, daß die
Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle
pharmakologische
Eigenschaften besitzen. Sie besitzen bei topischer Anwendung eine starke entzwldungshemmende
Wirksamkeit, sie sind aber bei systemischer Anwendung überraschenderweise völlig
unwirksam.
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Bei der Weiterentwicklung dieser Erfindung wurde nun gefunden, daß
man mithilfe des im Hauptpatent beschriebenen Verfahrens auch solche Verbindungen
der allgemeinen Formel I herstellen kann, in denen der Substituent R2 einen ungesättigten
und/oder substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, und daß diese neuen Verbindungen
ebenfalls wertvolle pharmakologische Wirkungen besitzen.
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Somit betrifft die Erfindung neue Pregnansäure-Derivate der allgemeinen
Formel II
worin -A-B- die Gruppierungen -CH2-CH2-, -CH=CH- oder -CC1=CH-, X ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom oder
eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder
ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder
kleinerem Atomgewicht als Y, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2
einen ungesättigten und/oder substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellen.
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Unter einem ungesättigten und/oder substituierten Kohlenwasserstoffrest
R2 soll beispielsweise. ein Kohlenwasserstoffrest verstanden werden, der 1 bis 18
Kohlenstoffatome besitzt. Dieser Rest kann aliphatisch oder cycloaliphatisch, sein.
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Als Substituenten für den Rest R2 seien beispielsweise genannt: Arylgruppen,
wie zum Beispiel die Phenyl-, a-Naphthyl-oder ß-Naphthylgruppe, Cycloalkylgruppen,
wie zum Beispiel die Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, Hydroxygruppen,
nieder-Alkyloxygruppen, wie zum Beispiel die Methoxy-, Athoxy-, Propyloxy-, Butyloxy-
oder tert.-Butyloxygruppe,
Carboxylgruppen und deren Natrium- und
Kaliumsalze, Aminogruppen und deren Salze oder -nieder-alkylamino Mono/gruppen-
oder Di-nieder-Alkylaminogruppen, wie zum Beispiel die Methylamino-, Dimethylamino-,
Athylamino-, Diäthylamino-, Propylamino- oder Butylaminogruppe und deren Salze.
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Als Salze der Amino-, Mono-nieder-Alkylamino- oder Di-nieder-Alkylaminogruppen
kommen vorzugsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate,
Maleate oder Tartrate dieser Gruppen in Betracht.
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Vorzugsweise soll unter dem ungesättigten und/oder substituierten
Kohlenwasserstoffrest R2 eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome
besitzt.
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Als Gruppen R2 seien beispielsweise genannt: die Carboxymethyl-, 2-Hydroxyäthyl-,
2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Carboxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-,
Propinyl-, 3-Aminopropyl-, Cyclohex-
2-enyl-, Cyclopentylmethyl-,
Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Bornyl-, Isobornyl- Menthyl-, -Phenyl-propyl oder 7-Phenyl-prop-2-enyl.gruppe.
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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Pregnansäure-Derivate
der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen
der allgemeinen Formel III
worin -A-B-, X, Y, Z, R1 und R' die gleiche Bedeu-2 tung wie in Formel II besitzen
und die 2O-Hydroxygruppe a- oder ß-ständing sein kann, in einem inerten Lösungsmittel
mit Mangan(IV)-oxid, Blei(IV)-oxid oder
Blei(IV)-acetat oxydiert,
die Ester der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verseirt und die freien Säuren
der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann in solchen inerten Lösungsmitteln
durchgerührt werden, die in der Steroidchemie üblicherweise bei Oxydationen verwendet
werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan,
Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder Ohlorbenzol, Ather wie Diäthyläther,
Di-isopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydroruran, Dioxan, Glykoldimethyläther oder
Anisol, Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon oder Acetophenon
oder Alkohole wie Methanol, Methanol, Isopropanol oder tert*-Butanol. Das erfindungsgemäße
Verfahren kann auch in Gemischen der oben genannten Lösungsmittel durchgeführt werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann unter Verwendung von Mangan(IV)-oxid,
Blei(IV)-oxid oder Blei(IV)-acetat durchgerührt werden. Für diese Verfahrenvarante
verwendet man zur Erzielung hoher Ausbeuten vorzugsweise aktives Mangan(IV)-oxid,
wie dies in der Steroidchemie bei Oxydationsre-aktionen gebräuchlich ist.
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Die Durchführung der Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur
zwischen OOC und 150°C-.
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So ist es beispielsweise möglich, die Verbindungen der allgemeinen
Formel IIIbei Raumtemperatur oder beider Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels
zu oxydieren.
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Bei den Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel III ist die Konfiguration
der 20-Hydroxygruppe für die Anwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verfahrens ohne
Bedeutung. Deshalb kann man die 20a-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel EI, die
20ß-Hydroxysteroide der allgemeinen FormelIII und auch die Gemische derselben in
gleicher Weise mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens in die Pregnansäure-Derivate
der allgemeinen Formel II umwandeln.
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Es ist überraschend, daß man bei den Verbindungen der allgemeinen
FormelIII die 20-Hydroxygruppen mit den genannten Oxydationsmitteln zur 20-Ketogruppe
oxydieren kann und daß man beider Oxydation der llß,20-Dihydroxysteroide der allgemeinen
Formel III selektiv nur die 20-Hydroxygruppe oxydiert.
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Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der 21-Ester erfolgt
nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.
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Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder
wässrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren wie Salzsäure, Schwefelsäure,
p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren wie Kaliumhydrogenearbonat,
Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
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Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren
erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. Sokannman die Säuren beispielsweise
mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl- oder
Athylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Vmsetzung der Säuren mit den
Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder
Trifluoressigsäureanhydrid.
Ferner ist es beispiels weise möglich, die Säuren in ihre Silbersalze zu überführen
und diese mit Alkylhalogeniden umzusetzen.
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Eine weitere Methode betsteht darin, daß man die freien Säuren mit
den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester
überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren,
wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder
p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureester der
Alkohole umsetzen.
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Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder
Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basischer Katalysatoren mit
den Alkoholen umzusetzen.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich beispielsweise die
Carboxymethyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Methylaminoäthyl-, 2-Methoxyäthyl-,
Propenyl-, Propinyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Butenyl-, 2-Cyclohexenyl-, Benzyl-, Methyl-
oder 3-Phenylpropylester folgender Säuren hers@
11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure,
11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure, 6α-Fluoro-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure,
6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure,
11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säure, 6α,9α-Difluor-11ßhydroxy-3.20-dioxo-126α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure,
6α-Fluor-9@-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure,
6α-Fluor-2-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure,
6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure
und 6α,11ß-Difluor-9α-chlor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-p@ @nadien-21-säure.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel II besitzen ebenfalls bei
topischer Anwendung eine starke entzündungshemmende Wirksamkeit und sie sind be
ystemischer Anwendung unwirksam. Zatllreiche Verbindungen er allgemeinen Formel
II besitzen gegend t ubstanzen des Hauptpatents den Vorzug, größerer Wasserlöslichkeit.
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Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden also Verbindungen synthetisiert,
die topisch ei nete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen, die
aber
systemisch unwirksam sind. Diese Verbindungen sind also wirksam zur Behandlung von
Hautentzündungen, sie sind aber aus unbekannten Gründen völlig unwirksam, sobald
sie in den Blutkreislauf gelangen.
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Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide
besitzen neben der topischen Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese
Kortikoide können selbst bei topischer Applikation infolge von Resorption durch
die entzündete Haut oder infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelangen,
wo sie als hormonwirkeame Substanzen in vielfältiger Weise die Körperfunktion beeinflussen.
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Bei den topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen Verbindungen
der vorliegenden Erfindung besteht dieser Nachteil nicht. Sie sind deshalb zur lokalen
Behandlung von Entzündungen wesentlich geeigneter als die bekannten Kortikoide.
Man kann deshalb diese Substanzen unbedenklich selbst bei solchen Personen wie beispelsweise
bei Säuglingen, schwangeren Frauen oder Diabetikern topisch anwenden, bei denen
die topische Behandlung mit konventionellen Xortikoiden im Hinblick auf die systemische
Nebenwirkung vermieden werden sollte.
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Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen
Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen
der verschiedensten Art, Neprodermatitis, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis
vulvae et ani, flosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Licnen ruber planus
et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
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Die Herstellung der Arzniemittelspezialitäten erfolgt in üblicherweise,
indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform
wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster überführt. In
den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform
abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration
von 0,001% bis 1% verwendet.
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Die topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen Substanzen können
nicht nur als Arzneimittel verwendet werden, sondern eignen sich in Kombination
mit den üblichen Trägermitteln und Duftstoffen auch zur Herstellung kosmetischer
Präparate.
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Die A4-Steroide, 9a-Deshalogensteroide und 2-Deschlorsteroide der
allgemeinen Formel I sind auch wertvolle Zwischenprodukte. Mittels der an sich bekannten
Arbeitsmethoden kann man die #4-Steroide zu den entsprechenden #1,4-Steroiden dehydrieren,
die 2-Deschlorverbindungen können in die entsprechenden 2-Chlorverbindungen umgewandelt
werden und man kann aus den 9-Deshalogensteroiden in an sich bekannter Weise die
9a-Halogensteroide herstellen.
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Die Ausgangsverbindungen rür das erfindungsgemäße Verfahren sind nicht
bekannt, sie lassen sich aber in einfacher Weise gemäß folgendem Formelschema
wobei -A-B-, X, Y, Z und R1 die leich. Bedeutung wie
gleich R2'
ist oder in Formel II besitzen und R2" /einen Alkylrest darstellt, leicht herstellen.
Diese Reaktion kann wie rolgt dargestellt werden: Man löst die Verbindung III in
dem Alkohol R"2OH, versetzt die Lösung mit Kuppfer(II)-acetat und rührt sie mehrere
Tage lang bei Raumtemperatur. Dann versetzt man die Mischung mit wässrigem Ammoniak,
extrahiert beispielsweise mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser,
trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Man erhält ein Rohprodukt, welches aus
einem Gemisch der 20αF- und 20αF-Hydroxysteroide besteht. Dieses Gemisch
kann ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukt für das erfindungsgemäße Verfahren
verwendet werden.
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Die Ester der allgemeinen Formel III können mit methanolischer Natronlauge
zu den entsprechenden Carbonsäuren verseift und anschließend in ansich bekannter
Weise mit dem letztlich gewünschten Alkohol verestert werden.
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Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden
Erfindung.
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Beispiel. 1 Eine Lösung von 5,0 g 6-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
in 200 ml absoluten Methoxy.propanol versetzt man mit 5,0 g Kupfer(II)-acetat in
800 ml absolutem Methanol und rührt 60 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel
wird verdampft, der Rückstand mit 200 ml Methylenchlorid und 250 g aktivem Mangan(IV)-oxid
versetzt und die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt und nach Filtration
eingeengt. Der Rückstand wird aus 250 g Kieselgel mittels Hexan-Aceton Gradienten
chromatographiert und das erhaltene Produkt aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man
erhält 2.37 g 6α-Fluor-11ß-6-hydroxy-3.20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säuremethoxy
propylester.
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Beisiel 2 a) Eine Lösung von 5,0 g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3.20-dioXo-16-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2|-methOxyäthylester
in 60 ml Methanol wird mit 2 ml 2n-NaOH versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur
unter Argon stehen gelassen. Die Lösung wird mit 500 ml Wasser verdünnt und mit
Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase bringt man mit ln-HCl auf pH 3-4
und
extrahiert nochmals mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 200C eingeengt. Das Rohprodukt wird in
wenig Essigester aufgenommen und bei -30° zur Kristallisation gebracht. Ausbeute:
1.06 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure
von; Schmelzpunkt 230°C (unter Zersetzung). [α]D25 = +196° (Pyridin.) b) 500
mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure
werden in 100 ml absolutem Ather gelöst, mit 8 ml 2-Propin-1-ol und 1,5 ml Dicyclohexylcarbodiimid
versetzt. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur saugt man om ausgeschiedenen
Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat wird eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel
chromatographiert.
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Das erhaltene Produkt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und ergibt
243 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2'-propinylester
vom Schmelzpunkt 181°C. [α]D25 = +152° (Chloroform).
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B e i s p i e l 3 500 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure
werden in 200 ml absolutem Ather gelöst, und die Lösung mit 8 ml 2-Propen-1-ol und
1,5 ml
Dicyclohexylcarbodiirnid- versetzt. Man arbeitet auf, wie
im Beispiel 2b beschrieben und chromatographiert an 250 mg Kieselgel mit Aceton-Hexan
und erhält 521 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregna
dien-21-säure-2'-propenylester. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan
bleiben 740 mg, die bei 159° schmelzen, [α]D25= + 142°(Chloroform).
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B e i s p i e l 4 a) 10,0 g 6a-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4
pregnadien-3.20-dion erden in 500 ml 2-Propen-1-ol unter Erwärmen gelöst. Nach dem
Abkühlen auf Raumtemperatur versetzt man mit 5,0 g Kupfer(II)-acetat und läßt unter
Rühren 10 Tage bei Raumtemperatur stehen. Darauf wird der Alkohol im Vakuum abgezogen,
das Rohprodukt in Methylenchlorid aufgenommen und mit 1%iger Ammcniumhydroxydlösung
bis zur Entfernung des Kupfers gewaschen. Man schüttelt noch mehrmals mit Wasser
bis die Lösung neutral ist. Nach dem Trocknen der Lösung mit Natriumsulfat und Abdampfen
des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 8,4 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2'-propenylester
und 6α-Fluor-11ß, 20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure
-2'-propenylester.
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b) 8,3 g des so erhaltenen Gemisches werden in 120 ml Methylenchlorid
gelöst und mit 180 g aktivem Mangan(I'J) oxyd versetzt. Man läßt 4 Stunden bei Raumtemperatur
reagieren, filtriert vom Mangar(IV)-oxya ab und destilliert das Lösungsmittel im
Vakuum ab. Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton-Hexan erhält man
6,2 g 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16umethyl-1,4-pregandien-21-säure-2'-propenylester
vom Schmelzpunkt 1580C. [a]D5= +1410 (Chloroform).
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D B e i s p i e l 5 a) 10,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1>4-pregnadien-3,20-dion
werden wie im Beispiel 4 beschrieben, jedoch in 2-Methoxy-äthan-l-ol als Lösungsmittel
umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 8,8 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2'-methoxyäthylester
und 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2t-methoxyäthylester.
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b) 8,5 g dieses Gemisches werden, wie irn Beispiel 4b beschrieben,
oxydiert, Nach der Umkristallisation aus Aceton-Hexan erhält man 7.3 g 6-αFluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2'-methoxyäthyiester
vom Schmelzpunkt 1370C. [a]25= +137 (Chloroform).
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Beispiel 6 a) Wie im Beispiel 4a angegeben werden 10., 0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydrroxy-16α-methyl-1,4-pregandien-3,20-dion,
jedoch in 2s-Propin-1-ol, zur. Reaktion gebracht. Man erhält 7,9 g eines Gemisches
aus Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2'-propionylester
und 6α-Fluor-11ß,20ßF-dShydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2'-propinylester.
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b) Man oxydiert, wie im Beispiel 4b angegeben, 7,6 g des Gemisches
und erhält nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton-Hexan 6,8 g 6α-Fluor-11ßhydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1>4-pregnadien-21-säure
2'-propinylester vom Schmelzpunkt 183°C. [α]D25= +153° (Chloroform).
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Beispiel 7 a) 10,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4
pregnadien-3,20-dion werden, wie im Beispiel 4a beschrieben, jedoch in Benzylalkohol,
zur Reaktion gebracht. Nach dem Aufarbeiten wie im Beispiel 4a, erhält man 8,1 g
eines Gemisches aus 6α-Fluor-11ß,20αF-dShydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säurebenzylester
und 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-benzylest,er.
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b) 7,9 g des oben genannten Gemisches werden, wie im Beispiel 4b angegeben,
oxydiert. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 6,8 g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-benzylester
vom Schmelzpunkt 215 0C. [a]25 + 1250 (Chloroform).
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Beispiel 8 a) 10,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
werden, wie im Beispiel 4a beschrieben, jedoch in 1,3-Propandiol als Lösungsmittel,
umgesetzt. Man erhält 8,1 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-
21-säure-3'-hydroxypropylester
und 6α-Fluor-11ß,20ßF dShydroxy-3-oxo-16a~methyl-1,4-pregnadien-21-säure-3'-hydroxypropylester.
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b) 7,9 g des Gemisches der beiden oberen Verbindungen werden, wie
im Beispiel 4b beschrieben, oxydiert.
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Man erhält nach Chromatographie und Umkristallisation 2,1 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16alpha;-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-3'-hydroxypropylester
als zähes Öl. [a]25= + 1190 (Chloroform).
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B eis p i e l 9 a) 10,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
werden in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 200 g Menthol und 5,0 g Kupfer(II)-acetat
versetzt, und, wie im Beispiel 4a beschrieben, weiter behandelt. Man erhält 7,4
g eines Gemisches aus 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-menthylester
und 6a-Fluor-llß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säurepropylester.
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b) 7,0 g des so erhaltenen Gemisches werden, wie im Beispiel 4b beschrieben,
oxydiert. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel und mit Aceton-ISexan
als Gradienten, erhält man 5,2 g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säurementhylester
als amorphes Pulver. [α]D25= = + 84Q (Chloroform).