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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 9-Fluorprednisolon-Derivaten.
Das 9-Fluorprednisolon (= 9a-Pluor-116, 17a, 21-trihydroxy-l, 4-pregnadien-3, 20-dion) ist seit langem bekannt. (J. Amer. Chem. Soc., 77, 1955, 4181.) Dieses Kortikoid ist als Wirkstoff für pharmazeutische Präparate, die zur topischen Behandlung entzündlicher Erkrankungen dienen, ungeeignet, da es sehr starke systemische Wirkungen aufweist.
Es wurde nun gefunden, dass bisher unbekannte Derivate des 9-Fluorprednisolons systemisch nur schwach wirksam sind, aber bei topischer Anwendung überraschenderweise eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, die meist diejenige der wirksamsten handelsüblichen Kortikoide übertrifft.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 9-Fluorprednisolon-Derivate haben die allgemeine Formel
EMI1.1
worin
Rl eine Alkanoyl- oder Cycloalkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoyl- gruppe bedeutet und
X ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Alkanoyl- oder Cycloalkanoyloxygruppe mit 3 bis
8 Kohlenstoffatomen darstellt.
Unter einer 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanoyl- oder Cycloalkanoylgruppe Rl und einer 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanoyloxygruppe X soll eine Gruppe verstanden werden, welche sich von einer offenkettigen oder cyclischen, geradkettigen oder verzweigten Carbonsäure, wie z. B. Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, tert. Butylessigsäure, Cyclopentylcarbonsäure, Cyclohexylcarbonsäure oder Caprylsäure, oder gegebenenfalls der Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure ableiten.
Besonders bevorzugte Alkanoylgruppen Rl und Alkanoyloxygruppen X sind solche, die sich von einer bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkancarbonsäure ableiten.
Die neuen 9-Fluorprednisolon-Derivate werden erfindungsgemäss nach einem Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man in an sich bekannter Weise ein 9-Fluorderivat der allgemeinen Formel
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worin R, die oben genannte Bedeutung besitzt, in der 21-Stellung chloriert, fluoriert oder verestert.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die in
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für dieses Verfahren können unter den in der US-PS Nr. 3, 152, 154 und in den DE-OS 2340591 und
2055221 beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird unter an sich bekannten Bedingungen durchgeführt.
So kann man beispielsweise die Hydroxysteroide mit Acylchloriden oder Acylanhydriden in
Gegenwart von Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoff-p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder in
Gegenwart von Basen, wie Kaliumcarbonat, Pyridin, Collidin oder p-Dimethylaminopyridin verestern.
Eine bevorzugte Methode zur Chlorierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) be- steht darin, die 21-Hydroxygruppe mit einer Sulfonsäure, vorzugsweise mit Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure zu verestern und anschliessend die Sulfonsäuregruppen gegen Chlor auszu- tauschen. Die Veresterung der 21-Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise, indem man ein Sulfonsäure- chlorid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin oder in Gegenwart wässeriger Alkalis auf die Verbindungen der Formel (III) einwirken lässt. Der Austausch der Sulfonsäuregruppe gegen ein Chloratom erfolgt vorzugsweise, indem man die 21-Sulfonsäureester mit einem Alkalichlorid, wie z. B. Lithiumchlorid in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie z. B. Dimethylformamid um- setzt.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren können in einfacher Weise und in hohen Ausbeuten aus Prednisolon hergestellt werden, welches seinerseits relativ einfach aus Diosgenin synthetisiert werden kann. Dies hat zur Folge, dass die erfindungsgemäss erhältli- chen Verbindungen mit relativ geringem Aufwand in einer Gesamtausbeute von etwa 15% aus Diosge- nin hergestellt werden können. Demgegenüber sind die Synthesen der bekannten hochwirksamen
Kortikoide aus Diosgenin wesentlich aufwendiger und die erzielten Gesamtausbeuten signifikant geringer (etwa 0, 5 bis 5%). Dies ist angesichts der wachsenden Schwierigkeiten, geeignete Aus- gangsprodukte für die Kortikoidsynthesen in ausreichender Menge zu beschaffen und im Hinblick auf die hohen Wirkstoffkosten, mit denen kortikoidhaltige Arzneimittelspezialitäten belastet sind, nicht ohne Bedeutung.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen bei topischer Applikation eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit, sind aber bei systemischer Applikation nur schwach wirksam.
Die antiinflammatorische Wirksamkeit wurde wie folgt bestimmt : Auf der menschlichen Haut wurde in folgender Weise eine Hyperämie erzeugt.
Auf dem Rücken freiwilliger männlicher und weiblicher Versuchspersonen wurde durch 20mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten Selbstklebefilm das Stratum corneum zerlegt und somit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt.
Auf gekennzeichnete 4 cm'grosse Felder innerhalb des gestrippten Bereiches wurden etwa 50 mg der Salbenzubereitungen aufgetragen.
Um vergleichbare Ausgangswerte zu erhalten, wurden Relativzahlen benutzt, da die Farbe der unbehandelten Haut wie auch die Rötung des hyperämischen Bereiches individuell unterschiedlich ist.
Der Farbwert der unbehandelten Haut wurde als 100, der der gestrippten Haut als 0 angesetzt.
Der Hautfarbwert der in Vasokonstriktion befindlichen Haut (100) wurde durch eine Verhältnisbildung ermittelt.
Geringere, mittlere und hochgradige Vasokonstriktion wurde entsprechend zwischen 0 und 100 bewertet.
In der nachfolgenden Tabelle werden die Mittelwerte, die aus Untersuchungen der verschiedenen Probanden und von verschiedenen Rückenregionen stammen, aufgeführt.
Die systemische Wirksamkeit der Verbindungen wurde mit Hilfe des Adjuvans-Ödem-Tests wie folgt ermittelt :
SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0, 1 ml einer 0, 5%igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion misst man das Pfotenvolumen der Ratten.
14 h nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmasses des Ödems abermals gemessen. Anschliessend appliziert man den Ratten oral unterschiedliche Mengen der Testsubstanz.
Nach weiteren 24 h wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt.
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Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche erforderlich ist, um eine 50%ige Abheilung des Pfotenödems zu erzielen.
Die in den genannten Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt :
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<tb>
<tb> Nr. <SEP> Substanz <SEP> Vasokonstriktionstest
<tb> Konzentration <SEP> Ergebnissenach <SEP> Adjuvans-Odem-Test <SEP>
<tb> % <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 8 <SEP> h <SEP> EDso <SEP>
<tb> I <SEP> 8α,9αDifluor-11ss-hydroxy-21-valeryloxy- <SEP> 0,1 <SEP> 58 <SEP> 58
<tb> -1,4-pregnadien-3,20-dion <SEP> (= <SEP> Diflucortolon- <SEP> 0,001 <SEP> 54 <SEP> 66 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> mg/kg
<tb> valerianat) <SEP> 0, <SEP> 00001 <SEP> 32 <SEP> 36
<tb> II <SEP> 21-Acetoxy-9α-fluor-11ss-hydroxy-17α-Valeryl- <SEP> 0,1 <SEP> 55 <SEP> 66
<tb> oxy-1, <SEP> 4-pregnadien-3, <SEP> 20-dion <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 52 <SEP> 63 <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP> mg/kg
<tb> (DE-OS <SEP> 2055221) <SEP> 0, <SEP> 00001 <SEP> 31 <SEP> 42
<tb> III <SEP> 17α-Acetoxy-9α
-fluor-11ss-hydroxy-21-hexa- <SEP> 0,1 <SEP> 67 <SEP> 78
<tb> noyloxy-1, <SEP> 4-pregnadien-3, <SEP> 20-dion <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 60 <SEP> 74 <SEP> 7, <SEP> 7 <SEP> mg/kg
<tb> 0, <SEP> 00001 <SEP> 23 <SEP> 36
<tb> IV <SEP> 17α-Acetoxy-9α-fluor-11ss-hydroxy-21-tri- <SEP> 0,1 <SEP> 57 <SEP> 74
<tb> methylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion <SEP> 0,001 <SEP> 57 <SEP> 68 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> mg/kg
<tb> 0, <SEP> 00001 <SEP> 33 <SEP> 42
<tb> V <SEP> 9a-Fluor-l1ss-hydroxy-l, <SEP> 21-dipropionyl- <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 65 <SEP> 83
<tb> oxy-l, <SEP> 4-pregnadien-3, <SEP> 20-dion <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 58 <SEP> 76 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> mg/kg
<tb> 0, <SEP> 00001 <SEP> 39 <SEP> 47
<tb> VI <SEP> 21-8utyryloxy-9a-fluor-1B <SEP> -hydroxy- <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 62 <SEP> 83
<tb> - <SEP> 17a-propionyloxy-l, <SEP> 4-pregnadien- <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 58 <SEP> 76 <SEP> 5,
<SEP> 7 <SEP> mg/kg <SEP>
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 20-dion <SEP> 0, <SEP> 00001 <SEP> 43 <SEP> 47
<tb> VII <SEP> 9α-Fluor-11ss-hydroxy-17α-propionyloxy- <SEP> 0,1 <SEP> 60 <SEP> 75
<tb> -21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion <SEP> 0,001 <SEP> 57 <SEP> 76 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> mg/kg <SEP>
<tb> 0, <SEP> 00001 <SEP> 40 <SEP> 43
<tb> VIII <SEP> 17a-Benzoyloxy-9a-fluor-llss-hydroxy-0, <SEP> 1 <SEP> 62 <SEP> 78
<tb> -21-propionyloxy-1, <SEP> 4-pregnadien- <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 59 <SEP> 70 <SEP> über <SEP> 10 <SEP> mg/kg
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 20-dion <SEP> 0, <SEP> 00001 <SEP> 40 <SEP> 43
<tb> IX <SEP> 17α-Benzoyloxy-21-butyryloxy-9α-fluor- <SEP> 0,1 <SEP> 68 <SEP> 82
<tb> -11ss-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion <SEP> 0,001 <SEP> 67 <SEP> 80 <SEP> über <SEP> 10 <SEP> mg/kg
<tb> 0, <SEP> 00001 <SEP> 51 <SEP> 58
<tb> X <SEP> 17α
-Benzoyloxy-21-chlor-9α-fluor- <SEP> 0,1 <SEP> 60 <SEP> 72
<tb> -11ss-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion <SEP> 0,001 <SEP> 56 <SEP> 64 <SEP> über <SEP> 10 <SEP> mg/kg
<tb> 0, <SEP> 00001 <SEP> 43 <SEP> 45
<tb>
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Zu ähnlichen Ergebnissen gelangt man, wenn man die systemische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen 9-Fluorprednisolon-Derivate mit Hilfe des bekannten Thymolysetests oder des bekannten Natrium-Kaliumretentionstests ermittelt.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus u. ähnl. Hauterkrankungen.
In den die neuen 9-Fluorprednisolon-Derivate enthaltenden Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird eine Wirkstoffkonzentration von 0, 001 bis 1% bevorzugt. Die neuen Verbindungen sind, gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen, auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie z. B. des Bronchialasthmas und der Rhinitis, verwendet werden können.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 : a) 500 mg Pyridintosylat, zweimal mit Benzol im Vakuum zur Trockne eingeengt, werden in 500 ml Benzol und 40 ml N, N-Dimethylformamid mit 5 g 9a-Fluor-prednisolon versetzt. Bei einer Badtemperatur von 1300C destilliert man 50 ml Lösungsmittel ab und fügt 6 ml Orthoessigsäuretri- äthylester hinzu. Innerhalb von 2, 5 h wird das restliche Benzol abdestilliert und nach Zugabe von 2, 4 ml Pyridin engt man im Vakuum ein. Man isoliert 17a, 21- (1-Äthoxyäthylidendioxy)-9a-fluor- - 116-hydroxy-l, 4-pregnadien-3, 20-dion als gelbes, öliges Epimerengemisch. b) Eine Lösung des so erhaltenen Öls in 150 ml Methanol wird mit einem Gemisch aus 54 ml 0, 1 n Essigsäure und 6 ml 0, 1 n wässeriger Natriumacetatlösung 1 h bei 90 C refluxiert.
Man engt bis zur Trockne ein, gibt auf Wasser und extrahiert mit Essigester. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ausbeute : 9 g 17a-Acetoxy-9a-fluor-llss, 21-dihydroxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion als Schaum. c) Man rührt 3, 0 g 17a-Acetoxy-9a-fluor-11 ss, 21-dihydroxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion in 17 ml Pyridin und 8 ml Propionsäureanhydrid 1, 5 h bei Raumtemperatur. Nach der Eiswasserfällung filtriert man ab, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und dampft nach dem Waschen und Trocknen über Natriumsulfat ein. Man isoliert 4, 9 g, die an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 15% Aceton) chromatographiert werden. Ausbeute : 2, 96 g 17a-Acet-
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(Pyridin). UV : e = 15100 (Methanol).
Beispiel 2 : 4, 5 g 17ot-Acetoxy-9a-fluor-116, 21-dihydroxy-l, 4-pregnadien-3, 20-dion werden in 50 ml Pyridin und 25 ml Buttersäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird mit Eiswasser gefällt, abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 700 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 15% Aceton) chromatographiert. Ausbeute: 3,6 g 17α-Acetoxy-21-butyryloxy-9α-fluor-11ss-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
Schmelzpunkt 218 C.
Beispiel 3 : 1, 0 g 17a-Acetoxy-9a-fluor-llss, 21-dihydroxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion wird analog Beispiel 2 mit 6 ml Valeriansäureanhydrid an Stelle von Buttersäureanhydrid in 10 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute : 680 mg 17α-Acetoxy-9α-fluor-11ss-hydroxy-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-di- on. Schmelzpunkt 213 C.
Beispiel 4 : Man lässt 3, 0 g 17α-Acetoxy-9α-fluor-11ss,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in 30 ml Pyridin mit 15 ml Capronsäureanhydrid 1, 5 h bei Raumtemperatur rühren. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 2. Das Rohprodukt wird an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-
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15500 (Methanol).
Beispiel 5 : 3, 0 g 17α-Acetoxy-9α-fluor-11ss,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 15 ml Trimethylessigsäureanhydrid in 30 ml Pyridin 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wird, wie im Beispiel 2 beschrieben, isoliert und an 700 g Kieselgel mit einem Methylen-
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(Pyridin). UV : E , = 15500 (Methanol).
Beispiel 6 : 5, 0 g analog Beispie 1 a) und 1 b) mit Orthopropionsäuretriäthylester an Stelle
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2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 2 beschrieben. 4, 8 g Rohprodukt werden an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 15%) gereinigt. Ausbeute : 4,62 g 9α-Fluor-11ss-hydroxy-17α,21-dipropionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
EMI5.3
Beispiel 7 : 5, 0 g 9α-Fluor-11ss,21-dihydroxy-17α-prionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 2 mit Buttersäureanhydrid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 12% Aceton) chromatographiert.
Man isoliert 4, 93 g 21-Butyryloxy-9α-fluor-11ss-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Schemlzpunkt 179 C.
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Beispiel 8 : Man lässt 5 g 9α-Fluor-11ss,21-dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion analog Beispiel 2 mit Valeriansäureanhydrid an Stelle von Buttersäureanhydrid reagieren. Die Aufarbeitung erfolgt ebenfalls wie in Beispiel 2 beschrieben. Das Rohprodukt wird an 750 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 15% Aceton) gereinigt.
Ausbeute : 5, 03 g 9a-Fluor-
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Beispiel 10 : 5, 0 g 9a-Fluor-llss, 21-dihydroxy-17a-propionyloxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion werden analog Beispiel 2 mit Trimethylessigsäureanhydrid an Stelle von Buttersäureanhydrid umgesetzt und aufgearbeitet. 5, 9 g Rohprodukt werden an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton- - Gradienten (0 bis 12% Aceton) chromatographiert. Ausbeute 2, 23 g 9a-Fluor-11ss-hydroxy-17a-pro-
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form). UV : eus = 15700 (Methanol).
Beispiel 11 : a) 25 g 9 a-Fluor-prednisolon werden in 250 ml Pyridin und 125 ml Buttersäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Eiswasserfällung wird abfiltriert und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird in Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 2, 5 kg Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton- - Gradienten (0 bis 15% Aceton) chromatographiert. Ausbeute : 23, 1 g 21-Butyryloxy-9α-fluor- 11ss,17α-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
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(I)-jodid- 11ss,17α-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt 3 bis 4 h bei dieser Temperatur.
Das überschüssige Reagenz wird mit einer wässerigen Ammoniumchloridlösung zerstört. Nach der Extraktion mit Methylenchlorid wird die organische Phase gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ausbeute : 20, 3 g 17a-Bu- tyryloxy-9α-fluor-11ss,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. c) 2, 0 g 17α-Butyryloxy-9α-fluor-11ss,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 1 c) mit Propionsäureanhydrid umgesetzt, aufgearbeitet und gereinigt. Man isoliert 1, 4 g 17α-Butyryloxy-9α-fluor-11ss-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 146 C.
Beispiel 12 : 1, 5 g 17α-Butyryloxy-9α-fluor-11ss,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 2 mit Valeriansäureanhydrid an Stelle von Buttersäureanhydrid zu 17α-Buturyloxy- -9a-fluor-llss-hydroxy-21-valeryloxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion umgesetzt. Schmelzpunkt 220 C.
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Beispiel 13 : a) 3 g 9 a -Fluorprednisolon werden in 30 ml Pyridin und 15 ml Valeriansäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird in Eiswasser eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand wird die überschüssige Valeriansäure durch Wasserdampfdestillation entfernt. Das Rohrprodukt wird an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid- - Aceton-Gradienten (0 bis 15% Aceton) chromatographiert.
Ausbeute : 2, 87 g 9a-Fluor-llss, 17a-di- hydroxy-21-valeryloxy-l. 4-pregnadien-3, 20-dion.
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Beispiel 11 b) mit Lithiumdimethylcuprat zu 1. 86 g 9α-Fluor-11ss,21-dihydroxy-17α-valeryloxy- - 1, 4-pregnadien-3,20-dion umgelagert. c) 1, 8 g 9a-Fluor-llss, 21-dihydroxy-17a-valeryloxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion setzt man analog
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Beispiel 14 : 3, 4 g 9α-Fluor-11ss,21-dihydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion behandbelt man analog Beispiel 2 mit Buttersäureanhydrid und arbeitet entsprechend auf. Man isoliert 1, 96 g 21-Butyryloxy-9a -fluor-llss-hydroxy-17 '-valeryloxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion. Schmelzpunkt 234 C.
Beispiel 15 : 3, 1 g analog Beispiel l a) und 1 b) mit Orthobenzoesäuretriäthylester an Stelle von Orthoessigsäuretriäthylester aus 9a -Fluor-prednisolon hergestelltes 17 a -Benzoyloxy-9 et-fluor- -11ss,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden in 30 ml Pyridin und 15 ml Propionsäureanhydrid 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1 c). Das Rohprodukt wird an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 12% Aceton) gereinigt.
Ausbeute : 1, 34 g 17 α-Benzoyloxy-9α-fluor-11ss-hydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
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in 30 ml Pyridin und 15 ml Buttersäureanhydrid analog Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet.
Nach Reinigung des Rohproduktes an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 12%) isoliert man 1, 9 g 17α-Benzoyloxy-21-butyryloxy-9α-fluor-11ss-hydroxy-1,4-pregnadien-
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Beispiel 17: 2,8 g 17α-Benzoyloxy-9α-fluor-11ss,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 2, jedoch mit Valeriansäureanhydrid an Stelle von Buttersäureanhydrid, umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 12% Aceton) gereinigt. Man erhält 1, 81 g 17α-Benzoyloxy-9α-fluor-11ss-hydroxy-
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21-valeryloxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion.(Methanol).
Beispiel 18 : Man rührt 10 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid bei 0 C mit 1, 3 ml Thionylchlorid 30 min lang. Danach fügt man 800 mg 17α-Acetoxy-9α-fluor-11ss,21-dihydroxy-1,4-pregnadien- -3,20-dion hinzu und rührt 5, 5 h bei 0 C weiter. Man gibt auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester und wäscht die Extrakte mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser neutral. Man trocknet über Natriumsulfat und isoliert nach Einengen im Vakuum 1 g Rohprodukt, das an 65 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 15% Aceton) gereinigt wird. Ausbeute 535 mg
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behandelt man analog Beispiel 18 mit Thionylchlorid in Hexamethylphosphorsäuretriamid. Die Aufreinigung des Rohproduktes erfolgt an 120 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 15% Aceton).
Ausbeute : 520 mg 21-Chlor-9α-11ss-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregna- dien-3, 20-dion. Schmelzpunkt 216OC.
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Beispiel 21 : 2, 5 g 17 -Benzoyloxy-9a-fluor-Ilss. 21-dihydroxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion setzt man analog Beispiel 18 um und reinigt das Rohprodukt an 250 g Kieselgel mit einem Methylenchlo-
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: 1, 1, 28600 (Methanol).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 9-Fluorprednisolon-Derivaten der allgemeinen Formel
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worin
R, eine Alkanoyl- oder Cycloalkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoyl- gruppe bedeutet und
X ein Chloratom oder eine Alkanoyl- oder Cycloalkanoylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise ein 9-Fluorderivat der allgemeinen Formel
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worin R1 die oben genannte Bedeutung besitzt, in der 21-Stellung chloriert oder verestert.