AT374204B

AT374204B - Verfahren zur herstellung von neuen kortikoiden

Info

Publication number: AT374204B
Application number: AT380782A
Authority: AT
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1978-12-19
Filing date: 1982-10-15
Publication date: 1984-03-26

Description


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   Es ist seit langem bekannt, dass man bei antiinflammatorisch wirksamen   17a-Hydroxykortikoiden   deren topische Wirksamkeit steigern kann, wenn man deren 17-Hydroxygruppe verestert. (Vergleiche hiezu das   Obersichtsreferat   von Thomas L. Popper und Arthur   S.     Watnick"Antiinflammatory   Steroids   inAntiinflammatoryAgents", Volumel, AoademicPress,   New York, San Francisco, London [1974] S. 268 bis 271.)
Es wurde nun gefunden, dass man die topische Wirksamkeit und/oder die Dissoziation zwischen erwünschter topischer antiinflammatorischer Wirksamkeit und unerwünschter systemischer Wirksamkeit noch steigern kann, wenn man das Wasserstoffatom der 17a-Hydroxygruppen dieser Kortikoide nicht durch einen Ester, sondern durch einen Acetalrest oder einen Thioacetalrest substituiert. 



   Somit betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von neuen Kortikoiden der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin die   Bindungen..... Einfachbindungen   oder Doppelbindungen,
X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe,
Y ein Wasserstoffatom und
Z ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom oder
Y und Z gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung,
V eine ss-Hydroxymethylengruppe, eine   ss-Chlormethylengruppe   oder eine Carbonylgruppe,
W eine Methylengruppe, eine Äthylidengruppe oder eine Vinylidengruppe,
Q ein Schwefelatom,   R t   eine 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unter- brochene Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom oder eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe oder
R,

   und   R2   gemeinsam eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe und   Rg   ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine freie oder veresterte Hydroxy- gruppe bedeuten. 



   Bevorzugte Gruppen der neuen Kortikosteroide der allgemeinen Formel   (I)   werden durch die nachfolgenden Formeln 
 EMI1.2 
 

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 EMI2.1 
 und 
 EMI2.2 
 repräsentiert, worin
W, Q,   R1,     R   und R, die oben genannte Bedeutung besitzen und   X'ein   Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe und   Z'ein   Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom bedeuten. 
 EMI2.3 
 
Die neuen Kortikoide der allgemeinen Formel (I) können als Substituenten R, einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, 1 bis 8 oder vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest tragen. Solche Alkylreste sind beispielsweise der Methylrest, der Äthylrest, der Propylrest, der Isopropylrest, der Butylrest, der Isobutylrest, der tert.

   Butylrest, der Pentylrest, der Isopentylrest, der Hexylrest, der Heptylrest oder der Octylrest. Der Alkylrest des Substituenten R, kann aber auch durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein. Solche Reste sind beispielsweise der 2-Methoxyäthoxyrest, der 3-Methoxypropyloxyrest oder der   2-Äthoxyäthoxyrest.   



   Als Substituenten   R   können die Kortikoide der allgemeinen Formel (I) eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe, wie z.   B.   die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Propylgruppe, oder die Butylgruppe tragen. Bemerkenswert sind solche Kortikoide der allgemeinen Formel (I), in denen   R   ein Wasserstoffatom darstellt, da diese keine Diastereomerengemische bilden können. 



   Der Wirkungsbeginn und die Wirkungsdauer der neuen Kortikoide sowie ihre Löslichkeit in physiologisch verträglichen Lösungsmitteln sind ebenso wie bei den bekannten Kortikoiden insbesondere davon abhängig, ob und gegebenenfalls mit welcher Säure eine in der 21-Position ständige Hydroxygruppe verestert ist. 



   Als veresterte 21-Hydroxygruppen Ra kommen vorzugsweise Acyloxygruppen mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen im Acylrest, Sulfatgruppen oder Phosphatgruppen in Betracht. Geeignete Acyloxygruppen sind beispielsweise solche, die sich von geradkettigen oder verzweigten, gesättig- 

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 ten oder ungesättigten aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren ableiten, welche in üblicher Weise, beispielsweise durch Hydroxygruppen, Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein können. 



   Ferner eignen sich als Acyloxygruppen auch Reste cycloaliphatischer, aromatischer, gemischt aromatisch-aliphatischer oder heterocyclischer Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als geeignete Acyloxygruppen seien beispielsweise genannt : die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Pentanoyloxy-, Hexanoyloxy-, Octanoyloxy-,   Undecanoyloxy-,   Dimethylacetoxy-, Trimethylacetoxy-, Diäthylacetoxy-,   tert. Butylacetoxy-,   Benzoyloxy-, Phenacetyloxy-, Cyclopentylpropionyloxy-, Hydroxyacetoxy-,   Monochloracetoxy-,   Dichloracetoxy-, Trichloracetoxy-, ferner die Dimethylaminoacetoxy-, die Trimethylaminoacetoxy-, die Di- äthylaminoacetoxy-, die Piperidinoacetoxy-, die   Nicotinoyloxy-,   die w-Carboxypropionyloxy-und die w-Carboxypentanoyloxygruppe. 



   Die neuen Kortikoide der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise ein 17a-Hydroxysteroid der allgemeinen Formel 
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 worin....., X, Y, Z, V, W die oben genannte Bedeutung besitzen und   RI,   ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, gewünschtenfalls unter intermediarem Schutz einer   11ss-Hydroxygruppe,   mit einem Sulfoxyd der allgemeinen Formel   R, CH, SOR, (Vi      worin R, und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen, in der   l-und   2-Position gesättigten Kortikoide in der 1, 2-Position dehydriert, und/oder eine llss-Hydroxygruppe zur Oxogruppe oxydiert,

   und/oder 21-Estergruppen verseift und/oder 21-Hydroxygruppen verestert oder gegen Fluoratome oder Chloratome austauscht. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die an sich bekannt sind (Synthesis [19751, 2786,   J. Chem. Soc. 66, [1974],   431,   J. Amer. Chem. Soc. 74 [1952],   1239, US-PS Nr. 3, 383, 394 und Angew. Chemie, 90 [1978], 289). 



   Die erfindungsgemässe Reaktion kann beispielsweise so durchgeführt werden, dass man das Sulfoxyd und das Steroid gewünschtenfalls in einem inerten Lösungsmittel (Methylenchlorid, Tetrachloräthan, Tetrahydrofuran usw.) unter Zusatz von Anhydriden (vorzugsweise Acetanhydrid) und Säurekatalysatoren (Essigsäure, Bortrifluorid usw.) bei   etwa -20   bis   100 C   umsetzt. 
 EMI3.2 
 zu schützen, um deren teilweise Acetalisierung zu vermeiden. Dies kann beispielsweise geschehen, indem man die   11 ss -Hydroxygruppe   vor der Acetalisierung in die entsprechenden Nitrate, Formiate oder Trihalogenacetate (insbesondere Trifluoracetate) überführt und dann nach Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens diese Ester spaltet. 



   Die Veresterung der   11 ss -Hydroxykortikoide   mit Salpetersäure kann beispielsweise mit Acetylnitrat, hergestellt durch Mischen von rauchender Salpetersäure mit Essigsäureanhydrid, bewirkt werden. Nach erfolgter Acetalisierung kann man dann die Nitrate beispielsweise mittels Reaktion mit Zinkstaub in Essigsäure wieder in die   llss-Hydroxykortikoide   überführen. 

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   Die Veresterung der   11ss -Hydroxykortikoide   mit Ameisensäure lässt sich beispielsweise mittels Ameisensäure-Essigsäureanhydrid unter Verwendung von 4-Dimethylaminopyridin als Katalysator bewirken. Nach erfolgter 17a-Acetalisierung kann man die erhaltenen llss-Pormyloxykortikoide dann 
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    entsprechenden llss-Hydroxysteroide überführen.essigsäure-kann   beispielsweise in der Weise bewirkt werden, dass man die llss-Hydroxykortikoide mit Trihalogenacetanhydrid in Pyridin umsetzt. Nach erfolgter 17a -Acetalisierung kann man dann die Trihalogenacylgruppe mittels Hydrolyse (beispielsweise in einem niederen Alkohol unter Zusatz schwach basischer Katalysatoren, wie z. B.

   Natriumacetat oder Triäthylamin) wieder abspalten.'
Zur Herstellung wasserlöslicher Wirkstoffe können die 21-Acyloxyverbindungen mit einer basischen Stickstoffgruppe im Acylrest in die entsprechenden Säureadditionssalze, wie z.   B.   die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Tartrate oder Maleate überführt werden. Ferner lassen sich die 21-Dicarbonsäuremonoester, sowie die   Schwefelsäure- und   Phosphorsäureester zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit in ihre Alkalisalze, wie   z. B.   die Natrium- oder Kaliumsalze, überführen. 



   Eine bevorzugte Ausführungsform der beim erfindungsgemässen Verfahren vorgesehenen fakultativen Folgereaktion des Austausches von 21-Hydroxygruppen gegen Fluoratome oder Chloratome besteht darin, die 21-Hydroxygruppe mit einer Sulfonsäure, vorzugsweise mit Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure zu verestern und anschliessend die Sulfonsäuregruppe gegen Halogen auszutauschen. Die Veresterung der 21-Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise, indem man ein Sulfonsäurechlorid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, oder in Gegenwart wässerigen Alkalis auf die 21-Hydroxysteroide einwirken lässt. Der Austausch der Sulfonsäuregruppe gegen ein Halogenatom erfolgt vorzugsweise, indem man die 21-Sulfonsäureester mit einem Alkalihalogenid, wie   z. B.   



  Lithiumchlorid oder Kaliumhydrogenfluorid, in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie   z. B.   



  Dimethylformamid, bei einer Reaktionstemperatur von 50 bis 180 C umsetzt. 



   Die sich als   GegebE1nenfallsmassnahme   anschliessende Dehydrierung der in der 1-Position gesättigten "'-Steroide der allgemeinen Formel (I) kann sowohl mittels mikrobiologischer Arbeitsmethoden als auch mittels rein chemischer Methoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die "'-Steroide unter den üblichen Bedingungen mit Bakterienkulturen der Gattung Bacillus   (z. B.   



  Bacillus lentus oder Bacillus sphaericus) oder Arthrobacter   (z. B.   Arthrobacter simplex) in der 
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 wie z. B. Selendioxyd oder   2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanobenzochinon   in inerten Lösungsmitteln erhitzt. 



   Die erhaltenen Verfahrensprodukte können in einfacher Weise zu den entsprechenden   l1ss, 17a, 21-Trihydroxysteroiden   gespalten werden. 



   Diese Spaltung wird unter den Bedingungen durchgeführt, welche man konventionellerweise zur Hydrolyse oder Alkoholyse von Acetalen anwendet. So kann man beispielsweise die Verbindungen spalten, indem man sie in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol oder in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel wie Glykolmonomethyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Aceton mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure einer stark aciden Carbonsäure wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, saure Ionenaustauscher oder mit einer Lewis-Säure wie Bortrifluorid, Zinkchlorid, Zinkbromid oder Titantetrachlorid umsetzt. 



   Die neuen Kortikoide der allgemeinen Formel (I) zeichnen sich bei topischer Applikation durch eine sehr gute antiinflammatorische Wirksamkeit aus und besitzen eine sehr günstige Dissoziation zwischen erwünschter topischer Wirksamkeit und unerwünschter systemischer Nebenwirkung :
Die topische Wirksamkeit kann mit Hilfe des Vasokonstriktionstestes wie folgt bestimmt werden. 

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   Der Test wird an je 8 gesunden Probanden beider Geschlechter durchgeführt, die in den letzten zwei Wochen keine lokale Kortikosteroidbehandlung erhalten hatten. Nach dem Entfernen des Stratum corneum bis zum Stratum lucidum auf dem Rücken der Probanden (20 bis 40 Selbstklebefilm-Abrisse) werden je 0, 1 g der Zubereitungen auf 4   cm2 grosse   Felder ohne Okklusionsverband aufgetragen. Um zu vermeiden, dass die gleiche Zubereitung jeweils auf identische Hautareale appliziert wird, wird in rotierender Folge aufgetragen. 



   Die Vasokonstriktion wird visuell nach 4 und 8 h durch den Prüfer nach folgenden Wirkungsgraden beurteilt :
1 = absolute Abblassung, 2 = geringes Resterythem, 3 = mittelgradiges Erythem, Rötungsintensität im mittleren Bereich von gestrippter, unbehandelter und nicht geschädigter Haut, 4 = Erythem mit geringen Aufhellungen, 5 = keine Abblassung oder Verstärkung des Erythems. 



   Die Einzelbeurteilungen werden gemittelt. 



   In jeder Versuchsreihe wird als Referenzsubstanz das   Diflucortolon-21-valerianat   (= 6 a,   9cc-Difluor-Ilss-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion=DFV) verwendet.    



   Es wird jeweils die Differenz A der in den einzelnen Untersuchungsreihen ermittelten mittleren Wirkungsgrade von DFV und Testsubstanz ermittelt. Positive Abweichungen A zeigen eine günstigere, negative Abweichungen zeigen eine ungünstigere Beurteilung der Testsubstanz im Vergleich zu DFV an. 



   In den nachfolgenden Tabellen sind die beobachteten Testergebnisse aufgeführt, die bei der Behandlung der Probanden mit einer 0, 1 ppm Wirkstoff enthaltenden Zubereitung erzielt werden. 



   Die systemische Wirksamkeit der Verbindungen kann mit Hilfe des Adjuvans-Ödem-Tests wie folgt ermittelt werden :
SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0, 1 ml einer   0, 5%igen Mycobacterium   butyricum Suspension in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion misst man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 h nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmasses des Ödems abermals gemessen. Anschliessend appliziert man den Ratten oral oder subcutan unterschiedliche Mengen der Testsubstanz - gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rhizinusöl. Nach weiteren 24 h wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt. 



   Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, dass ihnen eine testsubstanzfreie Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung injiziert wird. 



   Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche erforderlich ist, um eine 50%ige Volumenminderung des experimentell erzeugten Pfotenödems zu erzielen. 



   In den nachfolgenden Tabellen sind die erhaltenen Testergebnisse aufgeführt, wobei jeweils die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen mit den strukturanalogsten, in Handelspräparaten befindlichen vorbekannten Kortikoiden verglichen werden. 



   Tabelle 1 : 
Testergebnisse von Prednisolon-Derivaten 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> VasokonstrUttionstest <SEP> Adjuvans-Odem-Test <SEP> (og/t < gTier) <SEP> 
<tb> Nr. <SEP> Substanz <SEP> Anach4h <SEP> AnachSh <SEP> ED <SEP> p. <SEP> o. <SEP> ED <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 
<tb> 



  1 <SEP> llss, <SEP> 17a, <SEP> 21-Trihydroxy-1, <SEP> 4- <SEP> 
<tb> - <SEP> pregnadien-3, <SEP> 20-dion-0, <SEP> 9-0, <SEP> 8 <SEP> 8, <SEP> 6 <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> (= <SEP> Prednisolon) <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 21-Acetoxy-llss-hydroxy-17a-
<tb> - <SEP> methylthiomethoxy-1, <SEP> 4- <SEP> +0, <SEP> 4 <SEP> +0, <SEP> 4 <SEP> zirka <SEP> 3
<tb> -pregnadien-3, <SEP> 20-dion <SEP> 
<tb> 
 

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Tabelle 2 : Testergebnisse von   9-Fluorkortikoiden   
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Vasokonstriktionstest <SEP> Adjuvans-Ödem-Test <SEP> (mg/kg <SEP> Tier) <SEP> 
<tb> Nr. <SEP> Substanz <SEP> A <SEP> nach <SEP> 4 <SEP> h <SEP> A <SEP> nach <SEP> 8 <SEP> h <SEP> EDso <SEP> p. <SEP> o. <SEP> EDso <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 
<tb> 



  3 <SEP> ! <SEP> h.-Fluor-llss-hydroxy-16ss-methyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> 17a, <SEP> 21-dipropionyloxy-1, <SEP> 4-pregna--0, <SEP> 5-0, <SEP> 7 <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> dien-3, <SEP> 20-dion
<tb> (=ss-meth <SEP> as <SEP> on-dipropi <SEP> on <SEP> at) <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 21-Chlor-9ot-fluor-llss-hydroxy-
<tb> -16ss-sethyl-17&alpha;

  -propionyloxy-1,4- <SEP> +0,5 <SEP> +1,1 <SEP> 0,15
<tb> pregnadien-3, <SEP> 20-dion
<tb> (= <SEP> C1obetaso1-propionat) <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 21-Acetoxy-gct-fluor-llss-hydroxy-
<tb> - <SEP> 16ss-methyl-17a-methylthiomethoxy- <SEP> +0, <SEP> 5 <SEP> +0, <SEP> 2 <SEP> zirka <SEP> 1 <SEP> 
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 4-pregnadien-3, <SEP> 20-dion <SEP> 
<tb> 
 
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus   u. ähnl. Hauterkrankungen.   



   Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie z. B. : Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 bis 1% verwendet. 



   Darüber hinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie   z. B.   des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können. 



   Ferner eignen sich die neuen Kortikoide auch in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise 10 bis 200 mg Wirkstoff enthalten und oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugsweise 100 bis 500 mg Wirkstoff/Dosiseinheit enthalten und rectal appliziert werden auch zur Behandlung allergischer Erkrankungen des Darmtraktes, wie der Kolitis ulcerosa und der Kolitis granulomatosa. 



   Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. 



   Beispiel 1 : a) Eine Lösung von 5, 0 g   Prednisolon-21-acetat   in 25 ml Pyridin wird bei-15 C tropfenwei- se mit 3 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt und 10 min bei-10 C gerührt. Man gibt auf eine Eiswasser-Kochsalzlösung und filtriert den Niederschlag ab. Den Rückstand nimmt man in Methylenchlorid auf, wäscht neutral und engt nach dem Trocknen über Natrium- sulfat im Vakuum ein. Ausbeute 6, 3 g   21-Acetoxy-17a-hydroxy-llss -trifluoracetoxy-1, 4-   - pregnadien-3, 20-dion. b) 3, 0 g des obigen Rohproduktes werden über Nacht in einem Gemisch aus 25 ml Dimethyl- sulfoxyd, 15 ml Essigsäureanhydrid und 4, 8 ml Eisessig bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionslösung wird auf eine 10%ige Natriumcarbonat-Lösung gegeben und der Nieder- schlag abfiltriert.

   Man löst den Rückstand in Methylenchlorid und arbeitet nach dem
Neutralwaschen wie üblich auf. Nach der Chromatographie an 350 mg Kieselgel mit einem
Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 8% Aceton) isoliert man 2, 83 g 21-Acetoxy-   - 17ot-methylthiomethoxy-11 ss-trifluoracetoxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion.    c) 1, 5 g   21-Acetoxy-17a -methylthiomethoxy-11 6-trifluoracetoxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion   wer- den in 38 ml Methanol und 1,9 ml Triäthylamin 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Man 

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 reinigt das Rohprodukt an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 8% Aceton) und isoliert 1, 2 g   21-Acetoxy-llss-hydroxy-17a-methylthiomethoxy-1, 4-     - pregnadien-3, 2 O-dion,   Schmelzpunkt 155 C. 



  Beispiel 2 : a) 20, 0 g   21-Acetoxy-9a-fluor-11 ss, 17a-dihydroxy-4-pregnen-3, 20-dion   werden analog Bei- spiel la) mit Trifluoressigsäureanhydrid zu 23, 6 g   21-Acetoxy-9a-fluor-17ot-hydroxy-116-     - trifluoracetoxy-4-pregnen-3, 20-dion   umgesetzt. b) 3, 0 g des obigen Rohproduktes behandelt man analog Beispiel lb) mit Dimethylsulfoxyd,
Essigsäureanhydrid und Eisessig. Das Rohprodukt reinigt man an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 8% Aceton). Ausbeute   2, 58   g 21-Acetoxy-   - 9 a -fluor-17a -methylthiomethoxy-ll ss -trifluoracetoxy-4-pregnen-3, 20-dion in   28 ml Methanol mit 1, 4 ml Triäthylamin analog Beispiel lo) um und reinigt das Rohprodukt an 100 g
Kieselgel mit einem Methylchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 12% Aceton).

   Ausbeute 914 mg   21-Acetoxy-9&alpha;-fluor-11ss-hydroxy-17&alpha;-methylthiomethoxy-4-pregnen-3,20-dion.   Schmelz- punkt   193 C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Kortikoiden der allgemeinen Formel EMI7.1 worin die Bindungen Einfachbindungen oder Doppelbindungen, X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom und Z ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom oder Y und Z gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung, V eine ss-Hydroxymethylengruppe, eine ss-Chlormethylengruppe oder eine Carbonylgruppe, W eine Methylengruppe, eine Äthylidengruppe oder eine Vinylidengruppe, Q ein Schwefelatom, Rl eine 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unter- brochene Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe oder R,

und R gemeinsam eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe und R, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine freie oder veresterte Hydroxy- gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise ein 17a-Hydroxysteroid der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 worin...... X, Y, Z, V, W die oben genannte Bedeutung besitzen und R'3 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, gewünschtenfalls unter intermediarem Schutz einer 11ss-Hydroxygruppe, mit einem Sulfoxyd der allgemeinen Formel RCH :

SOR., (VI) EMI8.2 in der 1- und 2-Position gesättigten Kortikoide in der 1, 2-Position dehydriert, und/oder eine 11 a-Hydroxygruppe zur Oxogruppe oxydiert, und/oder 21-Estergruppen verseift und/oder 21-Hydroxygruppen verestert oder gegen Fluoratome oder Chloratome austauscht.