CH634084A5 - Verfahren zur herstellung neuer kortikoide. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Kortikoide, die als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden können.
Die bekannten, topisch hochwirksamen Kortikoide mit geringen systemischen Nebenwirkungen, wie zum Beispiel das Betame-thason. Difluocortolon oder das Fluocinid sind in der 6- und/oder 16-Stellung des Steroidgerüstes substituiert. Ihre Synthese ist demzufolge sehr aufwendig, was angesichts der wachsenden Schwierigkeiten, geeignete Ausgangsprodukte für die Kortikoid-synthesen in ausreichender Menge zu beschaffen und im Hinblick auf die hohen Wirkstoffkosten, mit denen kortikoidhaltige Arzneimittelspezialitäten belastet sind, nicht ohne Bedeutung ist. Unter den synthetisch wesentlich einfacher herstellbaren, in der 6- und 16-StelIungunsubstituierten Kortikoiden konnte bisher trotz intensiven Bemühens kein Wirkstoff gefunden werden, der ein gleichgutes Wirkungsspektrum zeigt, wie die obengenannten
Verbindungen.
Es wurde nun gefunden, dass bisher unbekannte in der 6- und 16-Stellung unsubstituierte Kortikoide bei topischer Anwendung überraschenderweise eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit bezitzen, die oft diejenige der wirksamsten handelsüblichen Kortikoide übertrifft und dass diese Kortikoide nur geringe systemische Nebenwirkungen verursachen.
Diese neuen Kortikoide sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I
CH2X
c=o
0
Geeignete Acyloxygruppen R, und Y sind beispielsweise die Formyloxygruppe, die Acetoxygruppe, die Propionyloxygruppe die Butyryloxygruppe, die Isobutyryloxygruppe, die Valeryloxy-gruppc, die Dimcthylacetoxygruppc, die Trimethylacetoxy-gruppe. die Hexanoyloxygruppe, die Cyclopentylcarbonyloxy-gruppe, die Heptanoyloxygruppe, die Benzoyloxygruppe, die Cyclohexanoyloxygruppe, die Phenylpropionyloxygruppe, die . Cinnamoyloxygruppe, die Octanoyloxygruppe, die Succinyloxy-gruppe, die 2-BenzoyIoxypropionyloxygruppe oder die Adamar toy learboxygruppe.
worin
X eine ß-Hydroxymethylengruppe, eine ß-Fluormethylen-
gruppe oder eine Carbonyigruppe,
Y eine Acyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und Ri eine Acyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Besonders bevorzugte Acyloxygruppen R| und Y sind die Alk-anoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und die Benzoyloxygruppe.
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15
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25
30
35
40
45
50
55
eo
65
3
634 084
Die neuen Kortikoide werden nach einem Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man die 21-Hydroxy-gruppe eines Kortikoids der allgemeinen Formel Ia p20H -C=0
0
worin X und R, die obengenannte Bedeutung besitzen, entsprechend verestert. Gewünschtenfalls kann eine vorhandene ß-Hvdroxymethylengruppe X zur Carbonyigruppe oxydiert werden.
Die erfindungsgemässe Veresterung der 21-Hydroxygruppe und die sich gegebenenfalls anschliessende Oxydation der 11-Hydro-xygruppe können nach an sich bekannten Methoden erfolgen, welche beispielsweise in der US-Patentschrifte 3 828 038 beschrieben sind.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Kortikoide besitzen, wie bereits erwähnt wurde, bei topischer Applikation eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit, sind aber bei systemischer
Applikation nur sehr schwach wirksam.
Die lokale antiinflammatorische Wirksamkeit der Kortikoide kann mittels des bekannten Vasokonstriktionstestes ermittelt werden.
Auf dem Rücken freiwilliger Versuchspersonen wird durch 20 mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten Tesafilm das Stratum corneum zerlegt und somit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt.
Auf gekennzeichnete 4 cm: grosse Felder innerhalb des gestrippten Bereiches werden 50 mg Salbenzubereitungen aufgetragen. Die Salbengrundlage ohne Wirkstoff dient als Leerwert. Der Farbwert der unbehandelten Haut wird als 100, der der gestrippten Haut als 0 angesetzt. Entsprechend wird der Hautfarbwert der in Vasokonstriktion befindlichen Haut zwischen 0 und 100 bewertet.
In der nachfolgenden Tabelle I werden Mittelwerte, die aus Untersuchungen verschiedener Probanden und verschiedener Rückenregionen stammen, aufgeführt.
Als Referenzsubstanz diente bei diesen Untersuchungen das hochwirksame 6a, 9a-Difluor-llß-hydroxy-16a-methyl-21-vale-ryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (=Difluocortolon-21-vale-rianat).
Die Tabelle zeigt, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen selbst bei extremen Verdünnungen eine ausgezeichnete antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen.
Tabelle I
Ergebnisse des Vasokonstriktionstests
Nr.
Konz, in
%
Vasokonstriktion nach 4 Std<S Std.
I 6cx,9a-Difluor-llß-hydroxy-
0,00001
33 % 36 %
16a-methyl-21-valeryloxv'pre-
gnadien-3,20-dion
II 17a-Benzoyloxy-llß-hydroxv-21-trimethylacetoxv-1,4,8-(9)-pregnatrien-3,20-dion
0,00001
30 % 33 %
Die systemische Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurde mittels des bekannten Thymolysetests wie folgt ermittelt:
SPF-Ratten im Gewicht von 70 bis 110 g werden unter Äthernarkose adrenalektomiert. 6 Tiere bilden jeweils eine Testgruppe, welche jeweils 3 Tage eine definierte Menge Testsubstanz oral appliziert bekommen. Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht bestimmt. Die Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymus-Gewichten wird in üblicher Weise die Menge Testsubstanz ermittelt, bei der eine 50% ige Thymolyse beobachtet wird. Ferner wurde die systemische Wirksamkeit mit Hilfe des Adju-vans-Ödem-Tests wie folgt ermittelt:
SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5%igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion misst man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmasses des Ödems abermals gemessen. Anschliessend appliziert man den Ratten oral unterschiedliche Mengen der Testsubstanz - gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rhizinusöl. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt.
Die Kontrolltiere werden in gleicherweise behandelt, mit dem Unterschied, dass ihnen eine testsubstanzfreie Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung injiziert wird.
Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche erforderlich ist, um 50%ige Abheilung des Pfotenödems zu erzielen. Als Vergleichssubstanz wurde in diesen Tests wiederum das Difluocortolon-21-valerianat eingesetzt.
Die in diesen Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgeführt.
Die Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen nur geringe systemische Nebenwirkungen besitzen.
Tabelle 2
Ergebnisse des Thymolysetests und des Adjuvans-Ödem-Tests
Nr. Verbindung
Thymolyse ED511
in mg/kg
Adjuvans-Ödem-Test ED51) in mg/kg
16a,9a-Difluor-llß-hydroxy-16a-me-
thyl-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-
0,03
0,3
3,20-dion
II 17a-Benzoyloxy-llß-hydroxy-21-tri-methylacetoxy-l,4,8(9)-pregnatrien-3,20-dion
5,5
10
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnliche Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten kann in üblicher Weise erfolgen, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zu Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird
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vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 % bis 1 % verwendet.
Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
a) 10 g 1 lß, 17a-21-Trihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion werden mit Orthoessigsäuretriaethylesterund anschliessender Hydrolyse zu 18.5gl7a-Acetoxy-llß,21-dihydroxy-l,4,8-pre-gnatrien-3,20-dion umgesetzt.
b) 1 g des rohen 17a-Acetoxy-llß,21-dihydroxy-l,4,8-pre-gnatrien-3,20-dion in 6 ml Pyridin wird mit 3 ml Acetanhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung isoliert man 0.9 g Rohprodukt, das an 100 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) gereinigt wird. Ausbeute: 420 g 17a,21-Diacetoxy-l lß-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Schmelzpunkt 220°.
Beispiel 2
2.5 g rohes 17a-Acetoxy-llß,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion werden in 25 ml Pyridin und 12 ml n-Valeriansäure-anhvdrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung wird das Rohprodukt an 500 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) gereinigt. Ausbeute: 1.1g 17a-Acetoxy-llß-hydroxy-21-valeryl-oxy-l,4,8-pregnatrien-3,20 dion.
Beispiel 3
Analog Beispiel 2 werden 2.1 rohes 17a-Acetoxy-llß,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion in 25 ml Pyridin mit 12 ml Trimethylacetanhydrid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 400 g Kieselgel mit dem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) gereinigt. Man isoliert 850 mg 17a-Acetoxy-llß-hydroxy-21-trimethyl-acetoxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
Beispiel 4
20g llß, 17a, 21-Trihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion werden analog Beispiel 1 mit Orthopropionsäuretriäthylester umgesetzt und anschliessend hydrolysiert. 5 g des Rohproduktes werden an 600 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradien-ten (0-100% Essigester) gereinigt. Ausbeute: 2.1g llß, 21-Dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Schmelzpunkt 216° C. 1.2gereinigtes llß, 21-Dihydroxy-17a-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion wird mit 10 ml Ameisensäure 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Eiswasserfällung filtriert man ab, löst den Rückstand in Methylenchlorid und wäscht die Lösung mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser neutral. Nach dem Trocknen engt man ein und isoliert 415 mg 21-Formyloxy-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
Beispiel 5
700 mg rohes llß, 21-Dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pre-gnatrien-3,20 dion werden analog Beispiel 1 mit Acetanhydrid umgesetzt. Man isoliert 700 mg Rohprodukt, das an 800 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) gereinigt wird. Ausbeute: 385 mg21-Acetoxy-11 ß-hvdroxy-17a-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Schmelzpunkt 213° C.
Beispiel 6
Man setzt 1.5grohes llß,21-Dihydroxy-17a-propionyIoxy-1,4.8-pregnatrien-3,20-dion in 9 ml Pyridin mit 5 ml Propionsäu-
reanhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur um. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man eine Rohausbeute von 1.4 g, die an 160 g Kieselgel mit einem Methvlenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) Chromatographien wird. Man isoliert 620 mg llß-Hydroxy-17a.21-dipropionyloxv-1.4,8-pregnatrien-3,20-dion. Schmelzpunkt 191°C.
Beispiel 7
1.1 g rohes llß,21-Dihydroxy-17a-propionyloxy-1.4,8-pre-gnatrien-3,20-dion in 12 ml Pyridin wird mit 6 ml Buttersäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das nach üblicher Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird an 120 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) gereinigt. Ausbeute: 510mg21-Butyryloxy-11 ß-hydroxy-17 a-propiony loxy-1,4,8-pregnatrien-320-dion. Schmelzpunkt 163° C.
Beispiel 8
Analog Beispiel 2 werden 1.3 g llß, 21-Dihydroxy-17a-pro-pionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion in 15 ml Pyridin mit 8 ml n-Valeriansäureanhydrid umgesetzt. Die Rohausbeute von 2.5 g wird an 200 g Kieselgel mit dem Gradienten Methylenchlorid-Aceton (0-12% Aceton) gereinigt. Man isoliert 535 mg llß-Hydroxy-17a-propionyloxy-21-valeryloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Schmelzpunkt 147°.
Beispiel 9
1.6gllß,21-Dihydroxy-17a-propionyIoxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion in 30 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur mit 15 ml Capronsäureanhydrid 1.5 Stunden gerührt. Nach Eiswasserfällung und üblicher Aufarbeitung isoliert man 3.1g Rohprodukt, das an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid/Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) chromatographiert wird. Ausbeute: 1.23 g21-Hexanoyloxy-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Schmelzpunkt 162° C.
Beispiel 10
Es werden 1.5 g rohes llß,21-Dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion in 15 ml Pyridin und 10 ml Önanth-säureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung wird die überschüssige Önanthsäure durch Wasserdampfdestillation entfernt. Das Rohprodukt wird an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradien-ten (0-12% Aceton) chromatographiert. Man isoliert 680 mg21-Heptanoyloxy-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnat-rien-3,20-dion.
Beispiel 11
1.9 grohes llß,21-Dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pre-gnatrien-3,20-dion werden analog Beispiel 3 mit Trimethylacetanhydrid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 400 g Kieselgel mit dem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) chromatographiert. Ausbeute: 620 mg llß-Hydroxy-17a-propio-nyloxy-21-trimethylacetoxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
Beispiel 12
1.4 g rohes 17a-Butyryloxy-llß.21-dihydroxy-l,4,8-pregnat-rien-3,20-dion werden analog Beispiel 1 mit Acetanhydrid umgesetzt. Man chromatographiert das Rohprodukt an 250 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) und erhält 785 mg21-Acetoxy-17a-butyryloxy-llß-hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
Beispiel 13
Man setzt 1.2 g 17a-Butyryloxy-llß-dihydroxy-l,4,8-pregnat-rien-3,20-dion analog Beispiel 11 mit Trimethylacetanhydrid um. Die Reinigung erfolgt an 200 g Kieselgel mit einem Methylen-chlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton). Ausbeute: 345 mg
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17a-Butyryloxy-llß-hydroxy-21-trimethylacetoxy-l,4,8-pre-gnatrien-3,20-dion.
Beispiel 14
Analog Beispiel 9 setzt man 900 mg 17cx-Butyryloxy-llß, 21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20 dion und Carbonsäureanhydrid um. Man chromatographiert das Rohprodukt an 150 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12 % Aceton) und isoliert 410 mg 17a-Butyryloxy-21-hexanoyloxy-llß-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20 dion.
Beispiel 15
Es werden analog Beispiel 61.1g rohes llß ,21-Dihydroxy-17a-valeryloxy-l ,4,8-pregnatrien-3,20-dion mit Propionsäurean-hydrid umgesetzt und das Rohprodukt an 160 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) gereinigt. Ausbeute: 562 mg llß-Hydroxy-21-propionyloxy-17a-valeryloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
Beispiel 16
Man lässt analog Beispiel 81g rohes llß,21-Dihydroxy-17a-valeryloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionmitn-Valeriansäurean-hydrid reagieren. Das Rohprodukt wird an 160 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) gereinigt. Man erhält 490 mg llß-Hydroxy-17a,21-divaleryIoxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
Beispiel 17
1 grohes 17a-Benzoyloxy-llß,21-dihydroxy-l,4,8-pregnat-rien-3,20-dion wird analog Beispiel 1 acetyliert und das Rohprodukt an 120 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) gereinigt. Ausbeute: 672 mg 21-Acetoxy-17a-benzoyloxy-_llß-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Schmelzpunkt 215° C (Zers.).
Beispiel 18
Es werden analog Beispiel 31.2 g rohes 17a-Benzoyloxy-11 ß,21-dihydroxy-l ,4,8-pregnatrien-3,20-dion mit Trimethylacetanhydrid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 160 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12%
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Aceton) gereinigt. Ausbeute: 743 mg 17a-Benzoyloxy-llß-hydroxy-21-trimethylacetoxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Schmelzpunkt 135°C.
5 Beispiel 19
Man bringt 1.3 grohes 17a-Benzoyloxy-llß,21-dihydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion analog Beispiel 9 mit Capronsäure-anhydrid zur Reaktion. Das Rohprodukt wird an 120 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceto ton) chromatographiert. Man isoliert 790 mg 17a-Benzoyloxy-21-hexanoyloxy-llß-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
Beispiel 20
700 mg 17a-Acetoxy-llß-hydroxy-21-trimethylacetoxy-l,4,8-15 pregnatrien-3,20-dion werden mit Chromtrioxid oxydiert. Das Rohprodukt wird an 120 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) chromatographiert. Man erhält 384 mg 17a-Acetoxy-21-trimethylacetoxy-l,4,8 -pregnat-rien-3,ll,20-trion.
20
Beispiel 21
Man oxidiert 850 mg llß-Hydroxy-17a,21-dipropionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion mit Chromtrioxyd. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt an 120 g Kieselgel mit einem Methy-25 lenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton). Ausbeute: 565 mg 17a, 21-Dipropionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,ll,20-trion.
Beispiel 22
900 mg 17a-Butyryloxy-21-hexanoyloxy-llß-hydroxy-l,4,8-30 pregnatrien-3,20-dion werden mit Chromtrioxyd oxydiert. Das Rohprodukt wird an 120 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-12% Aceton) chromatographiert. Man isoliert 715 mg 17a-Butyryloxy-21-hexamoyloxy-l,4,8-pregnat-rien-3,ll,20-trion.
35
Beispiel 23
1 g 21-Acetoxy-17a-benzoyloxy-llß-hydroxy-l,4,8-pregnat-rien-3,20-dion wird mit Chromtrioxyd oxidiert. Nach der Reinigung an 120 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-40 Gradienten (0-12% Aceton) isoliert man 840 mg 21-Acetoxy-17a-benzoyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,ll,20-trion, die aus Ace-ton/Hexan umkristallisiert werden. Schmelzpunkt 249° C (Zers.).
M
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung neuer Kortikoide der Formel I
CH2X
c=o
0
worin
X eine ß-Hydroxymetbylengruppe, eine ß-Fluormethylen-
gruppe oder eine Carbonyigruppe,
Y eine Acyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und Ri eine Acyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man die21-Hydroxy-gruppe eines Kortikoids der Formel
ÏÏ2OH :=0
__R.
0
worin R| und X weiter oben definiert sind, entsprechend ver-estert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Acetoxy-llß-hydroxy-21-trimethylacetoxy-l,4,8-pre-gnatrien-3.20-dion herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mun21-Formyloxy-llß-hydroxy-17tt-propionyloxy-l,4,-8-pre-gnatrien-3,20-dion herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man21-Acetoxy-llß-hydroxy-17a-propionyIoxy-l,4,8-pregnat-rien-3,2ü-dion herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man llß-Hydroxy-17a-propionyloxy-21-valeryloxy-l,4,8-pre-gnatrien-3,20-dion herstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 17u-Butyryloxy-21-hexanoyloxy-l lß-hydroxy-1,4,8-pre-gnatrien-3.2U-dion herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man J lß-Hydroxy-21-propionyloxy-17«-valeryloxy-l ,4,8-pre-gnatrien-3,20-dion herstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 lß-Hydroxy-17a,21-divaIeryloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion herstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die eine ß-Hydroxymethylen-gruppe aufweisen, zur Carbonyigruppe oxydiert.
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