DE2150268C3 - Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
(H)
worin A — B—, X, Y, Z, Ri und R2 die gleiche Bedeutung
wie in Formel I besitzen und die 20-Hydroxygruppe x- oder /J-ständig sein kann, in einem inerten Lösungsmittel
mit Mangan(IV)-oxid oxydiert, die Ester der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verseift und die
freien Säuren der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in solchen inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, die in der
Steroidchemie üblicherweise bei Oxydationen mit Mangan(IV)-oxid verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel
sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte
Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder Chlorbenzol,
Äther wie Diäthyläther, Di-isopropyläther,
Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycolldimethyläther oder Amisol, Ketone wie Aceton, Methyläthylketon,
Methylisobutylketon oder Acetophenon oder Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder
tert-Butanol. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in Gemischen der obengenannten Lösungsmittel
durchgeführt werden.
Für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet man vorzugsweise aktives Mangan(IV)-oxid, wie dies in der
Steroidchemie bei Oxydationsreaktionen gebräuchlich ist Beispielsweise genannt sei das Mangan(IV)-oxid
»gefällt, aktiv, zur Synthese« der Firma Merck A. G.
Die Durchführung der Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 00C und
150° C. So ist es beispielsweise möglich, die Verbindungen
der allgemeinen Formel II bei Raumtemperatur oder bei der Siedetemperatur des verwendeten
Lösungsmittels zu oxydieren.
Bei den Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel II ist die Konfiguration der 20-Hydroxygruppe für die
Anwendbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens ohne Bedeutung. Deshalb kann man die 20«-Hydroxysteroide
der allgemeinen Formel II, die 20J3-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel II und auch die Gemische
derselben in gleicher Weise mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens in die Pregnansäure-Derivate der
allgemeinen Formel I umwandeln.
Es ist überraschend, daß man bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II die 20-Hydroxygruppen mit
Mangan(IV)-oxid zur 20-Ketogruppe oxydieren kann und daß man bei der Oxydation der Ilj3,20-Dihydroxysteroide
der allgemeinen Formel II selektiv nur die 20-Hydrcxygruppe oxydiert.
Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der 21-Ester erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.
Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder wäßrigen Alkoholen in Gegenwart von
sauren Katalysatoren wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren
wie Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.
Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich
bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan umsetzen und erhält
die entsprechenden Methylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit
den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäureanhydrid.
Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in ihre Silbersalze zu überführen und diese mit Alkylhalogeniden
umzusetzen.
Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung der Ester mittels basischer
Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren mittels Alkalihalogeniden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich beispielsweise folgende Verbindungen herstellen: Die
Säuren
ll|3-Hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure,
lljS-Hydroxy-S^O-dioxo-l.i-pregnadien-
lljS-Hydroxy-S^O-dioxo-l.i-pregnadien-
21-säure,
ll]3-Hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-
ll]3-Hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-
4-pregnen-21 -säure,
6«-Fluor-11 j3-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-4-pregnen-21-säure,
6<x-Fluor-lli?-hydroxy-3,20-dioxo-
6«-Fluor-11 j3-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-4-pregnen-21-säure,
6<x-Fluor-lli?-hydroxy-3,20-dioxo-
1öec-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure,
ll/S-Hydroxy-3,20-dioxo-6ix,16«-dimethyl-
ll/S-Hydroxy-3,20-dioxo-6ix,16«-dimethyl-
1,4-pregnadien-21 -säure,
6«,9«-Dif luor-11 j3-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure,
6«,9«-Dif luor-11 j3-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure,
16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure,
1 öa-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure,
16Ä-methyl-l,4-pregnadien-21-säureund
6«,lli?-Difluor-9a-chlor-320-dioxo-
16«-methyl-l ,4-pregnadien-21 -säure
sowie die
M?thyI-,Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert-Butyl-, Amyl-,
Isoamyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Heptyl-, Benzyl- und Oktylester dieser Säuren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen bei lokaler Anwendung eine entzündungshemmende
Wirksamkeit, die oft sogar stärker ist als die entzündungshemmende Wirksamkeit der strukturanalogen
21-Hydroxysteroide oder 21-Acyloxysteroide.
Die entzündungshemmende Wirksamkeit bei lokaler Applikation wird wie folgt bestimmt:
Auf den Rücken freiwilliger Versuchspersonen wird das Stratum corneum durch zwanzig übereinander
angelegte Abrisse mit einem Tesafilm zerlegt und somit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt. Innerhalb des
gestripten Bereichs wird auf 4 cm2 große, gekennzeichnete Felder jeweils 50 mg Salbe aufgetragen, die jeweils
0,1% bzw. 0,01% der zu testenden Substanz oder 0,1% der Referenzsubstanz in einer Wasser-Öl-Grundlage
enthält. 2, 4 und 8 Stunden nach der Applikation wird das Ausmaß der Vasokonstriktion ermittelt. Bei diesem
Test werden als Vergleichssubstanzen das 6«-Fluor-11 j?-hydroxy-21 -trimethylacetoxy-
16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion und das
6a-Fluor-11 /3-21 -dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
benutzt. Diese Substanzen gehören bekanntlich zu den wirksamsten entzündungshemmenden Substanzen, die
gegenwärtig handelsüblich sind.
In diesem Test sind 0,1% 6a-Fluor-Ilj3-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-methylester fast ebensogut wirksam wie 0,1% der Vergleichssubstanzen.
0,1% und 0,01% des 6«-Fluor-ll|9-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-butylesters sind signifikant wirksamer als 0,1% der Vergleichssubstanzen.
Zu ähnlichen Ergebnissen kommt man, wenn man die lokale antiphlogistische Wirksamkeit des 6a-Fluor-llj3-hydroxy-3,20-dioxo-16<x-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-methylesters und -butylesters nach der Methode von Tonelli am Rattenohr testet.
Darüber hinaus zeigen Verbindungen der allgemeinen Formel IV überraschenderweise Eigenschaften, die
nach dem bekannten Stand der Technik bei entzündungshemmend wirkenden Corticoiden bisher niemals
beobachtet wurden.
Es wurde nämlich gefunden, daß die getesteten Verbindungen systemisch völlig unwirksam sind, wie die
nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen zeigen:
SPF-RattenimGew=-.-» . 1130 bis 150 g werden zur
Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5%igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich
von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion mißt man
das Pfotenvolumen der RaUen. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvo'umen zur Bestimmung des
Ausmaßes des Ödems abermals gemessen. Anschließend injiziert man den Ratten subcutan unterschiedliche
Mengen der Testsubstanz — gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rhizinusöl. Nach
weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt
Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, daß ihnen eine testsubstanzfreie
Benzylbenzoat-Rhizinusöl-MiLchung injiziert wird.
Aus den erhaltenen Pfotenvulumina wird in üblicher ίο Weise die prozentuale Ödem-Hemmwirkung berechnet
Bei diesen Versuchen dient als Vergleichssubstanz ebenfalls das bekannte 6a-Fluor-ll/?,21-dihydroxy-16amethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Diese Verbindung bewirkt bei einer Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht eine
ca. 40%ige Ödem-Hemmwirkung. Führt man diese Versuche beispielsweise mit 03 mg, 1,0 mg, 3,0 mg oder
10 mg 6a-FIuor-l l/Miydroxy-S^O-dioxo-lSa-methyll,4-pregnadien-21-säure-methylester
pro kg Körpergewicht durch, so erhält man stets eine 0%ige Ödem-Hemmwirkung; diese Substanz ist also systemisch nicht
antiinflammatorisch wirksam.
Zur Bestimmung des thymolytischen Effekts werden SPF-Ratten im Gewicht von 70 bis 110 g unter
Äthernarkose adrenalektromiert. 6 Tiere bilden jeweils eine Testgruppe, welche jeweils über 3 Tage eine
definierte Menge Testsubstanz — gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rhizinusöl
— subcutan injiziert bekommen. Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht
bestimmt. Die Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung
ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymusgewichten wird in üblicher Weise der prozentuale thymolytische Effekt errechnet.
Als Vergleichssubstanz dient wiederum das 6a-Fluor-
11 ß,21 -dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion,
welches bei einer Dosierung 1,0 mg/kg Körpergewicht eine etwa 35%ige Thymolyse bewirkt
Führt man diese Versuche wiederum mit 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg oder 10 mg 6<x-Fluor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-methylester pro kg Körpergewicht durch, so erhält man stets eine 0%ige thymolytische Wirkung. Wegen des fehlenden
thymolytischen Effekts kann diese Verbindung folglich auch keine Glycogenwirkung oder mineralkorticoide
Wirksamkeit besitzen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden also Verbindungen synthetisiert, die topisch eine ausgezeichnete
entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen, die aber systemisch unwirksam sind. Diese Verbindungen
sind also wirksam zur Behandlung von Hautentzündungen, sie sind aber aus unbekannten Gründen völlig
unwirksam, sobald sie in den Blutkreislauf gelangen.
Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide besitzen neben der topischen Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese Kortikoide können selbst bei topischer Applikation infolge von Resoprtion durch die entzündete Haut oder infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelangen, wo sie als hormonwirksame Substanzen in vielfältiger Weise die Körperfunktionen beeinflussen.
Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide besitzen neben der topischen Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese Kortikoide können selbst bei topischer Applikation infolge von Resoprtion durch die entzündete Haut oder infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelangen, wo sie als hormonwirksame Substanzen in vielfältiger Weise die Körperfunktionen beeinflussen.
Bei den topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung
besteht dieser Nachteil nicht Sie sind deshalb zur lokalen Behandlung von Entzündungen wesentlich
geeigneter als die bekannten Kortikoide. Man kann deshalb diese Substanzen unbedenklich selbst bei
solchen Personen, wie beispielsweise bei Säuglingen,
.J-i.ä
schwangeren Frauen oder Diabetikern topisch anwenden, bei denen die topische Behandlung mit konventionellen
Kortikoiden im Hinblick auf die systemische Nebenwirkung vermieden werden sollte.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen
Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatitis,
Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Roacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis,
Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit
geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform wie z. B.: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen
oder Pflaster überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der
Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von
0,001% bis 1% verwendet.
Die topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen
Substanzen können nicht nur als Arzneimittel verwendet werden, sondern sie eignen sich in Kombination mit
den üblichen Trägermitteln und Duftstoffen auch zur Herstellung kosmetischer Präparate.
Die <d4-Steroide, 9oc-Deshalogensteroide und 2-Des-
chlorsteroide der allgemeinen Formel I sind auch
ίο wertvolle Zwischenprodukte. Mittels der an sich
bekannten Arbeitsmethoden kann man die 44-Steroide
zu den entsprechenden 4M-Steroiden dehydrieren, die
2-Deschlorverbindungen können in die entsprechenden 2-Chlorverbindungen umgewandelt werden und man
kann aus den 9-Deshalogensteroiden in an sich bekannter Weise die 9oc-Halogensteroide herstellen.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind nicht bekannt, sie lassen sich aber in
einfacher Weise gemäß folgendem Formelschema
-; OH
Cu(OCOCHj)2
wobei — A —B—, X, Y, Z und Ri die gleiche Bedeutung
wie in Formel II besitzen und R'2 einen Alkylrest darstellt leicht herstellen. Diese Reaktion kann wie folgt
durchgeführt werden:
Man löst die Verbindung III in dem Alkohol R'20H,
versetzt die Lösung mit Kupfer(II)-acetat und rührt sie mehrere Tage lang bei Raumtemperatur. Dann versetzt
man die Mischung mit wäßrigem Ammoniak, extrahiert beispielsweise mit Methylenchlorid, wäscht die organische
Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Man erhält ein Rohprodukt, welches aus
einem Gemisch der 20«f- und 20/?F-Hydroxysteroide
besteht Dieses Gemisch kann ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukt für das erfindungsgemäße Verfahren
verwendet werden.
Die Ester der allgemeinen Formel ΙΓ können mit
methanolischer Natronlauge zu den entsprechenden Carbonsäuren verseift werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
a) Eine Lösung von 113 g 6oc-Fluor-l ljS,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
in 500 ml absoluten Methanol versetzt man mit 3,0 g Kupfer(II)-acetat in 500 ml absoluten Methanol. Die Lösung wird 170
Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend klarfiltriert und im Vakuum eingeengt Der Rückstand
wird mit 10%iger Ammoniumhydroxidlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert Die organische
Phase wird mit Wasser mehrmals gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird an 1,3 kg Kieselgel chromatographiert
Mit 6—7% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,40 g
6a-Fluor-l lj3,20«i>dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 191-1920C. [«]'»'=0° (Chloroform). UV: E243= 15 700
(Methanol). Mit 8—10% Aceton-Methylenchlorid erhält
man, nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 2,9 g 6a-Fluor-llj3,20jSF-dihydroxy-3-oxo-16amethyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom
Schmelzpunkt 128-1300C. [«]? =+22° (Chloroform).
UV: 6242 = 15 200 (Methanol),
b) 2,1 g eines Gemisches aus
b) 2,1 g eines Gemisches aus
6a-Fluor-11 /?,20aF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-
methylesterund
6a-Fluor-11 jS,20|5 F-dihydroxy-3-oxo-16<x-methyl-1,4-pregnadien-21
-säuremethylester
werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit
20 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt Anschließend wird
vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert das Filtrat eingedampft
und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert Man erhält 450 mg 6oc-Fluor-110-hydroxy-
3,20-dioxo-16«-methyl-l ,4-pregnadien-21 -säure-methylester
vomSchmelzpunktl82—184"C. [«]?= + 144°C
(Chloroform). UV: ε242 = 17 000 (Methanol).
c) Die Lösung von 250 mg 6α- Fluor- 110,2OaF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-methylester in 3 ml Methylenchlorid versetzt man mit 2,5 g aktivem Mangan(IV)-oxid und rührt 45 Minuten bei
Raumtemperatur. Das Mangan(IV)-oxid wird durch Filtration entfernt, das Filtrat zur Trockne gedampft
und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 145 mg 6a-Fluor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-methylester vom Schmelzpunkt 188°C. [α]? = +147° (Chloroform). UV:
6241 = 16 900 (Methanol).
d) 4,3 g 6a-Fluor-110,200F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester
werden unter Zugabe von 50 g aktivem Mangan(IV)-oxid in 50 ml Isopropanol gelöst. Man rührt 25 Stunden bei
Raumtemperatur und filtriert vom Mangan(IV)-oxid ab. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der
Rückstand zweimal aus Hexan-Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 1,3 g 6«-Fluor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16amethyl-1,4-pregnadien-21
-säure-methylester vom Schmelzpunkt 189- 191°C.[a]?= +145° (Chloroform).
UV: £24i = 17 000 (Methanol).
Eine Lösung von 5,0 g 6a-Fluor-l 10,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
in 250 ml absoluten Methanol versetzt man mit 5,0 g Kupfer(II)-acetat in
750 ml absolutem Methanol und rührt 60 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird verdampft,
der Rückstand mit 200 ml Methylenchlorid und 250 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt und die Mischung 24
Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Filtration wird eingeengt und der Rückstand an 250 g
Kieselgel Chromatographien. Mit 6—8% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren
aus Aceton-Hexan, 1,47 g 6a-FIuor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-methylester vom Schmelzpunkt 190-191°C. [οφ' = + 145°C (Chloroform).
UV: 6242= 16 600 (Methanol).
Die Lösung von 950 mg 6a-Fluor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-methylester in 10 ml Methanol wird mit 2 ml 2n-NaOH versetzt und
1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon stehen gelassen. Die Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt
und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase bringt man mit In-HCl auf pH 3—4 und extrahiert
nochmals mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 20° C
eingeengt. Das Rohprodukt wird in wenig Essigester aufgenommen und bei —30° C zur Kristallisation
gebracht. Ausbeute:
238 mg 6«-FIuor-l 10-hydroxy-3,2O-dioxo-16«-methyll,4-prpgnadien-21-säure
vom Schmelzpunkt
228—230°C (unter Zersetzung).[«] = + 195° (Pyridin).
UV: S242= 16 400 (Methanol).
a) 6,0 g 6a-Fluor-llj9,21-dihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
werden in 180 ml n-Butanol 8 Tage mit 1,6 g Kupfer(II)-acetat stehen gelassen. Die
Aufarbeitung wird in Analogie zu Beispiel la durchgeführt Das Rohprodukt wird an 350 g Kieselgel
Chromatographien. Mit 9—11% Aceton-Methylenchlorid
erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 960 mg 6«-Fluor-l 10,2OaF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-butylester vom Schmelzpunkt 144—145°C. [α]'»'=+3,4° (Chloroform).
UV: 8241 = 15700 (Methanol). Mit 11-13% Aceton-Methylenchlorid
eluiert man 1,9 g eines Gemisches aus 6a-Fluor-l 10,2O«F-dihydroxy-3-oxo-
16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure, butylesterund
6a-Fluor-110,2O0F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyll,4-pregnadien-21-säurebutylester.
6a-Fluor-110,2O0F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyll,4-pregnadien-21-säurebutylester.
ίο Mit 13—15% erhält man, nach dem Umkristallisieren
aus Aceton-Hexan, 1,71 g6a-Fluor-110,2O0F-dihydroxy-3-oxo-16<x-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-butylester vom Schmelzpunkt 176-177°G [a]?= + 12° (Chloroform).
UV: S242= 15 800.
b) 3.0 g eines Gemisches aus
b) 3.0 g eines Gemisches aus
6a-Fiuor-l 10,2O«F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säurebutylester und
6«-Fluor-110,2O0F-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21
-säurebutylester
werden unter den im Beispiel Ib angegebenen Bedingungen mit Mangan(IV)-oxid umgesetzt. Das
Rohprodukt wird an 125 g Kieselgel Chromatographien.
Mit 8—10% Aceton-Hexan, erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,02 g 6«-FIuor-11
]3-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 säure-butylester
vom Schmelzpunkt 187-188° C.
[α]?= +141° (Chloroform). UV: E242 = 17 100 (Methanol).
a) Ein Gemisch aus 8,2 g 6a-Fluor-9«-chlor-l 10,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion,
200 ml sekundäres Butanol und 4,1 g Kupfer(II)-acetat wird 53 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und, wie im Beispiel
la beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 400 g Kieselgel chromatographiert Mit 6—7% Aceton-Methylenchlorid
erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,00 g 6«-Fluor-9ce-chlor-11
0,2OaF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-sek.-butylester
vom Schmelzpunkt 189° C.
[α]? = +48° (Dioxan). UV: ε238= 15 000 (Methanol). Mit
8—10% Methylenchlorid-Aceton erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 2,1 g 6a-Fluor-9«-
chlor-110,200 F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-sek.-butylester
vom Schmelzpunkt 215-216°C. Γ«],·=+39° (Dioxan). UV: B238
(Methanol).
b) 4,25 g eines Gemisches aus
6ix-Fluor-9a-chlor-110,2O«F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyll,4-pregnadien-21 -säure-sek.-butylesterund
6ix-Fluor-9a-chlor-110,2O«F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyll,4-pregnadien-21 -säure-sek.-butylesterund
16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-sek.-butylester
werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und mit 100 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt. Nach 6-stündigem
Rühren wird vom Mangan-(IV)-oxid abfiltriert Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und zweimaligem
Umkristallisieren aus Aceton-Hexen erhält man 2,14 g 6a-Fluor-9a-chlor-l^-hydroxy-S^O-dioxo-löa-methyll,4-pregnadien-21-säure-sek.-butylester
vom Schmelzpunkt 206-208°C. [α]?=+149° (Dioxan). UV: e2i7 = 16 800 (Methanol).
a) 16,0 g 6«,9a-Difluor-l lß^l-dihydroxy-16a-methyll,4-pregnadien-3,20-dion,
8g Kupfer(II)-acetat und 1000 ml Methanol werden, wie in Beispiel 5a beschrieben,
zur Reaktion gebracht, aufgearbeitet und chromatographiert
Mit 6—8% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach einmaligem Umkristallisieren aus Hexan-Aceton,
1,1g 6a,9«-Difluor-ll^,20ÄF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methy!ester
vom "> Schmelzpunkt 174°C. [λ]?=+2Γ (Dioxan). UV:
6238 = 16 400 (Methanol). Mit 9-11% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach der Umkristallisation aus
Aceton-Hexan, 5,3 g 6«,9a-Difluor-l l/?,20j3F-dihydroxy-3-oxo-16<%-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-methylester vom Schmelzpunkt 236°C. [α]?= +17° (Dioxan). UV: 6236= 16 900 (Methanol).
b) 12,1 g eines Gemisches aus 6<x,9a-Difluor-l \ß,2OocF-dihydroxy-3-oxo-1
öa-methyl-1,4-pregnadien-21 -säuremethylester
und eot^a-Difluor-UjS^O/JF-dihydroxyO-0x0-16a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-methylester werden mit 200 ml Aceton, 200 ml Methylenchlorid und 350 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt. Nach 3stündigem
Rühren wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft und das Rohprodukt aus
Aceton-Hexan zweimal umkristallisiert. Man erhält 5.1 g 6a,9a-difluor-l l/J-hydroxy-S^O-dioxo-löa-methyll,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 207-208°C. [a]i-=4-128° (Dioxan). UV: 6236 = 17 100 (Methanol).
methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester vom
Schmelzpunkt 2080C. [«]?= +108° (Dioxan). UV:
6250=· 15 300 (Methanol).
a) 5,0g 6«-Fluor-llj3,21-dihydroxy-16oc-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
werden mit 250 ml Isopropanol und 2,5 g Kupfer(II)-acetat versetzt. Das Gemisch wird
6 Stunden am Rückfluß gekocht und, wie im Beispiel la beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an
250 g Kieselgel chromatographiert. Mit 7—9% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren
aus Aceton-Hexan, 309 mg 6a-Fluor-ll/?,20«F-dihydroxy-S-oxo-lÖÄ-methyl-M-pregnadien^l-säure-isopropylester
vom Schmelzpunkt 183—184°C. [α]?=+8,5° (Chloroform). UV: S242= 15400 (Methanol).
Mit 10—12% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Hexan-Aceton, 459 mg
a) 16,0g e
thyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 8,0 g Kupfer(II)-acetat
in 800 ml Methanol 50 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt Das Reaktionsgemisch
wird, wie im Beispiel la beschrieben, aufgearbeitet Das Rohprodukt wird an 1,2 kg Kieselgel chromatographiert
Mit 8—9% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 550 mg
6«-Fluor-2-chlor-11 ß^OÄF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 230-232° C [λ] ?=-1,4° (Chloroform). UV:
6250=14 800 (Methanol). Mit 10—13% Aceton-Methylenchlorid
eluiert man 10,5 g eines Gemisches aus
6«-Fluor-2-chIor-11^0aF-dihydroxy-3-oxo-l,4-pregnadien-21-säuremethylester
und 6a-Fluor-2-chlor-
11 j5,20^F-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21 -säuremethylester
als zähes, farbloses ÖL
Mit 13—14% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,12 g
6«-Fluor-2-chIof -11 /f-20/fF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21
-säure-methylester vom Schmelzpunkt 211—212-C. [«]? = -13- (Chloroform). UV:
8250 = 14 800 (Methanol).
b) 10,5 g eines Gemisches aus
6«-Fluor-2-chlor-llJ?^0«F-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säuremethylester und
6«-Fluor-2-chlor-llJ?^0«F-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säuremethylester und
6«-Fluor-2-chIor-11 ^O^F-dihydroxyO-oxo-16oc-methyl-1,4-pregnadien-21
-säuremethyl-ester
werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und mit 150 g aktivem Mangan(IV)-oxid bei Raumtemperatur oxydiert
Nach dem Abfiltrieren des Mangan(IV)-oxid und Abdampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt
zweimal aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,08 g 6a-Fluor-2-chIor-l lj?-hydroxy-3,20-dioxo-16apregnadien-21-säure-isopropylester
vom Schmelzpunkt 182-183°C. [«]? = +19° (Chloroform). UV:
6243= 15 500(Methanol).
b) Ein Gemisch aus 6a-Fluor-Hj3,20aF-dihydroxy-3-oxo
16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-isopropylester
und 6a-FIuor-l 1 j3,20^F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyll,4-pregnadien-21-säure-isopropylester
wird unter den im Beispiel Ib angegebenen Bedingungen oxydiert Man
erhält 6a- Fluor-11 ]3-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-isopropylester.
a) Unter den in Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Isoamylalkohol als Lösungsmittel,
erhält man aus oa-Fluor-UjS^l-dihydroxy-Ioixmethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
ein Gemisch aus 6<x-Fluor-11 j9,20ar-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säureisoamylester
und
1,4-pregnadien-21 -säure-isoamylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, unter den im Beispiel Ib angegebenen Bedingungen, in 6a-Fluor-ll/?-
hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-isoamylester
überführt.
Beispiel 10
a) Unter den in Beispiel 1 a beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit tert.-Butanol als Lösungsmittel,
erhält man aus 6a-Fluor-lljS,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
ein Gemisch aus 6«-Fluor-11 jWOa-dihydroxy-S-oxo-16a-methyll,4-pregnadien-2i-saure-tert.-butyi-
esterund
6a-Fluor-11 j3,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16amethyl-1,4-pregnadien-21 -säure-tertbutylester.
6a-Fluor-11 j3,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16amethyl-1,4-pregnadien-21 -säure-tertbutylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib
beschrieben in 6a-Fluor-llj3-hydroxy-3,20-dioxo-16(X-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester
überführt
Beispiel 11
a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Äthanol als Lösungsmittel,
erhält man aus 6a,9a-Difluor-llj3,21-dihydroxy-16«-
methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus 6α,9α-Difluor-ll^O/fF-dihydroxy-S-oxo-M-pregnadien^lsäure-äthylester
und 6a,9a-Difluor-l 1 |9,20/?F-dihydroxy-
3-oxo-l,4-pregnadien-21-säure-äthylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib
beschrieben, in 6ix,9<x-Dif!uor-ll/?-hydroxy-3,20-dioxol,4-pregnadien-21-säureäthylester
überführt.
Beispiel 12
a) Unter den im Beispiel 4a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6«,9«-Difluor-110,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
ein Gemisch aus
6ot-9«-Difluor-ll|3,20«F-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21
-säure-butylester, und
60C^a-DIfIuOr-11 j3,20j3F-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21
-säure-butylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 4b beschrieben, in 6<x,9a-Difluor-ll/?-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-butylester überführt.
Beispiel 13
a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6a-Fluor-9a-chlor-l 10,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
ein Gemisch aus
6ix-Fluor-9«-chlor-11 0,2OotF-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21
-säuremethylester und
6a-Fluor-9«-chlor-11 0,200 F-dihydroxy-3-oxo-16o£-methyl-l
,4-pregnadien-21 -säure-methylester
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in ÖÄ-Fluor-ga-chlor-lljJ-hydroxy-S^O-dioxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester
überführt.
Beispiel 14
a) Unter den im Beispiel 4a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6a-Fluor-9-chlor-l 1^,21-dihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
ein Gemisch aus
16(X-methyl-l,4-pregnadien-21-säurebutylester
und
1 öce-methyl-1,4-pregnadien-21 -säurebutylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 4b beschrieben, in 6«-Fluor-9a-chlor-llj3-hydroxy-3^0-dioxo-16«-methyI-1,4-pregnadien-21
-säure-butylester überführt.
Beispiel 15
a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Cyclohexanol als Lösungsmittel
erhält man aus 110,21-Dihydroxy-6«,16a-dimethyll,4-pregnadien-3,20-dion
ein Gemisch aus idi
l,4-pregnadien-21 -säurecyclohexylester und
110,2O0F-Dihydroxy-3-oxo-6a.,16a-dimethyll,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in lljS-Hydroxy-S^O-dioxo-eoclöa-dimethyl-l,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester
überführt.
Beispiel 16
a) Unter den im Beispiel 1 a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6«-Fluor-9a,l 10-dichlor-
21 -hydroxy-16«-methyl-l ,4-pregnadien-3,20-dion
Gemisch aus
Gemisch aus
.lFyy
1,4-pregnadien-21 -säure-methylester und
6iX-Fluor-9«,l 1 0-dichlor-2O0F-hydroxy-
1,4-pregnadien-21 -säure-methylester und
6iX-Fluor-9«,l 1 0-dichlor-2O0F-hydroxy-
3-oxo-l, 4-pregnadien-21-säure-methylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in ea-Fluor-ga.ll/J-dichlor-S^O-dioxo-l^- pregnadien-21 -säuremethylester überführt
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in ea-Fluor-ga.ll/J-dichlor-S^O-dioxo-l^- pregnadien-21 -säuremethylester überführt
a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6a,110-Difluor-9<x-chlor-21
-hydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein
Gemisch aus
6«, 11 0- Dif luor-goc-chloT^OaF-hydroxy-S-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21
-säuremethylester und
6λ,1 1 0-Difluor-9«-chIor-2O0F-hydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21
-säure-methylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 1 b beschrieben, in 6a,l ljS-Difluor-ga-chlor-S^O-dioxo-ie«-
methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester überführt
Beispiel 18
a) Unter den im Beispiel 1 a beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Benzylalkohol als Lösungsmittel,
erhält man aus ll/?,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion
ein Gemisch aus 1 l^^OocF-Dihydroxy-S-oxo^-pregnen-21-säure,benzylester
und 110,200 F-Dihydroxy-3-oxo-4-pregnen-21
-säure-benzylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib
beschrieben, in 110-Hydroxy-3,2O-dioxo-4-pregnen-2isäure-benzylester
überführt.
Beispiel 19
50 mg ey l,4-pregnadien-21-säure löst man in 3ml Methylenchlorid
und versetzt mit 3 ml ätherischer Diazomethanlösung. Nach 10 Minuten setzt man tropfenweise
Essigsäure hinzu, bis die Gelbfärbung verschwindet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand
wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert Ausbeute: 38 mg 6«-Fluor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16Ä-methyl-l,4-pregnadien-21
-säure-methylester vom
Schmelzpunkt 189—1900C.
500 mg 6iX-Fluor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21
-säure werden in 100 ml absolutem Äther gelöst, mii 7 ml Buiano! und 14 mi
Dicyclohexylcarbodümid versetzt Nach 18stündigem Rühren bei Raumtemperatur saugt man vom ausgeschiedenen
Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat ward eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert.
Mit 9—11% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 256 mg
6oc-FIuor-11 j3-hydroxy-3,20-dioxo-l 6oc-methyl-l ,4-pregnadien-21
-säure-butylester vom Schmelzpunkt 185-187° C.
1,0 g 6a-Fluor-l 10-hydroxy-3^O-dioxo-16«-methyil,4-pregnadien-21-säure
werden in 20OmI absolutem
Äther gelöst, und die lösung mit 14 ml Äthanol und 3,0 ml Dicyclohexylcarbodümid versetzt
Man rührt die Reaktion 18 Stunden lang bei
Raumtemperatur, filtriert, engt das Filtrat im Vakuum
ein und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule TÜt Hexan-Aceton. Man erhält
620 mg 6&-Fluor-ll$-hydroxy-3,20-dioxo-16Ä-methyll,4-pregnadien-21-säure-äthylester
vom Schmelzpunkt 182°-183°C
a) 16,0 6a-Fluor-ll&21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
werden unter den in Beispiel la beschriebenen Bedingungen mit Hexanol umgesetzt und man erhält ein Gemisch aus 6a-Fluor-llj3,20<%F-di-
hydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säurehexylester
und 6a- Fluor-11 /3,20/3 F-dihydroxy-3-oxo-16amethyl-l,4-pregnadien-21-säure-hexylester.
b) 2,5 g des so erhaltenen Gemisches werden wie in Beispiel ib beschrieben oxydiert und aufbereitet und
man erhält 1,8 g öa-Fluor-llß-hydroxy-S^O-dioxo-ieamethyl-l,4-pregnadien-21-säure-hexylester
als Öl.
[α] ? = +135° (Chloroform).
a) 10,5 g 6a-Fluor-llj3,21-dihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
werden unter den in Beispiel la beschriebenen Bedingungen mit Cyclohexanol umgesetzt
und man erhält ein Gemisch aus
6ix-Fluor-ll^,21«F-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-
6ix-Fluor-ll^,21«F-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-
cyclohexylester und
16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säurecyclohexylester.
b) 5,1 g dieses Gemisches werden, wie in Beispiel Ib
beschrieben, oxydiert und man erhält 1,35 g 6<x-Fluor-11
ß-hydroxy-S^O-dioxo-1 öoc-methyl-1,4-pregnadien-21 säure-cyclohexylester
vom Schmelzpunkt 258° —260° C. [«]? = +130°(Dioxan).
a) 12,0 g 6a-Fluor-110,21-dihydroxy-iea-rnethyl-l^-
pregnadien-3,20-dion werden unter den in Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen mit Dekanol
umgesetzt und man erhält ein Gemisch aus
6oc-Fluor-11 ß,20aK-dihydroxy-3-oxolöa-methyl-M-pregnadien^l-säuredecylester und
6oc-Fluor-11 ß,20aK-dihydroxy-3-oxolöa-methyl-M-pregnadien^l-säuredecylester und
6a-Fluor-11 /?,20j3F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-
decylester.
b) 4,8 des so erhaltenen Gemisches werden unter den in Beispiel Ib beschriebenen Bedingungen oxydiert und
aufbereitet.
Man erhält 1,82 g 6a-Fluor-ll|S-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-decylester
vom Schmelzpunkt 89-90° C.
[α] ι< = +117° (Chloroform).
[α] ι< = +117° (Chloroform).
030 245/91
Claims (4)
- Patentansprüche: 1. Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel ICOOR2worin — A—B— die Gruppierungen — CH2— CH2, -CH = CH- oder -CCl = CH-, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem Atomgewicht als Y, R] ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2worin — A —B— die Gruppierungen -CH2-CH2-, -CH = CH- oder -CCl = CH-, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleineremC=Oein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder eine Alkylgruppe darstellen.
- 2. 6«-Fluor-l ljS-hydroxy-S^1,4-pregnadien-21 -säure-butylester.
- 3. Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel ICOOR2Atomgewicht als" Y, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder eine Alkylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IIworin —Α-B—, X, Y, Z, Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und die 20-Hydroxygruppe cc- oder jS-ständig sein kann, in einem inerten Lösungsmittel mit Mangan(IV)-oxid oxydiert, die Ester der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verseift und die freien Säuren derallgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert
- 4. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2 als Wirkstoff.Die Erfindung betrifft neue Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten.In der Formel I des Anspruchs 1 soll unter Alkylgruppe R2 vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 16 Kohlenstoff atome besitzt; diese Gruppe kann geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein und gegebenenfalls einen cycloaliphatischen oder Phenylsubstituenten besitzen. Insbesondere soll unter Alkylgnippe R2 eine Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Als Reste R2 seien beispielsweise genannt:der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,Butyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Amyl-,Isoamyl-, tert-Amyl-, Cyclopentyl-,-Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentylmethyl-,Cyclopropylmethyl-, Heptyl-, Cyclohexylmethyl-,Benzyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-,Tetradecyl- und der Hexadecylrest.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
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DE19712150268 DE2150268C3 (de) | 1971-10-04 | 1971-10-04 | Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
DD72161068A DD95565B1 (de) | 1971-10-04 | 1972-02-23 | Verfahren zur herstellung neuer pregnansaeurederivate |
YU443/72A YU35148B (en) | 1971-10-04 | 1972-02-23 | Process for obtaining pregnane acid derivatives |
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AT151372A AT323342B (de) | 1971-10-04 | 1972-02-24 | Verfahren zur herstellung von neuen pregnansäure-derivaten |
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SU721752087A SU686623A3 (ru) | 1971-10-04 | 1972-02-24 | Способ получени производных прегнановой кислоты |
IE227/72A IE36120B1 (en) | 1971-10-04 | 1972-02-24 | New pregnane acid derivatives |
CH395876A CH588509A5 (de) | 1971-10-04 | 1972-02-24 | |
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PL15368972A PL82283B1 (de) | 1971-10-04 | 1972-02-25 | |
NO581/72A NO138808C (no) | 1971-10-04 | 1972-02-25 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pregnansyrederivater |
ES400163A ES400163A1 (es) | 1971-10-04 | 1972-02-25 | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de acido pregnanoico. |
FR7206522A FR2156518B1 (de) | 1971-10-04 | 1972-02-25 | |
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BE779869A BE779869A (fr) | 1971-10-04 | 1972-02-25 | Nouveaux derives d'acide de pregnane et leur procede de preparation |
IL39735A IL39735A (en) | 1971-10-04 | 1972-06-21 | 3,20-dioxo-pregn-4-ene-21-oic acid derivatives |
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US00284710A US3824260A (en) | 1971-10-04 | 1972-08-30 | Novel pregnanoic acid derivatives |
BG021491A BG22842A3 (bg) | 1971-10-04 | 1972-09-27 | Метод за получаване на производни на прегнанова киселина |
LU66213A LU66213A1 (de) | 1971-10-04 | 1972-10-02 | |
AU47328/72A AU483014B2 (en) | 1972-10-03 | new PREGNANE ACID DERIVATIVES | |
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