DE2150268C3

DE2150268C3 - Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2150268C3
Application number: DE19712150268
Authority: DE
Inventors: Erich Dr. Gerhards; Helmut Dr. Hofmeister; Karl Heinz Dr. Kolb; Henry Dr. Laurent; Klaus Dr. Mengel; Klaus Dr. Prezewowsky; Rudolf Dr. Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1971-10-04
Filing date: 1971-10-04
Publication date: 1980-11-06
Also published as: AU4732872A; DE2150268A1; ZA721202B; SU686623A3; DE2150268B2

Description

(H)

worin A — B—, X, Y, Z, Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und die 20-Hydroxygruppe x- oder /J-ständig sein kann, in einem inerten Lösungsmittel mit Mangan(IV)-oxid oxydiert, die Ester der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verseift und die freien Säuren der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in solchen inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, die in der Steroidchemie üblicherweise bei Oxydationen mit Mangan(IV)-oxid verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder Chlorbenzol, Äther wie Diäthyläther, Di-isopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycolldimethyläther oder Amisol, Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon oder Acetophenon oder Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert-Butanol. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in Gemischen der obengenannten Lösungsmittel durchgeführt werden.

Für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet man vorzugsweise aktives Mangan(IV)-oxid, wie dies in der Steroidchemie bei Oxydationsreaktionen gebräuchlich ist Beispielsweise genannt sei das Mangan(IV)-oxid »gefällt, aktiv, zur Synthese« der Firma Merck A. G.

Die Durchführung der Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0⁰C und 150° C. So ist es beispielsweise möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel II bei Raumtemperatur oder bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels zu oxydieren.

Bei den Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel II ist die Konfiguration der 20-Hydroxygruppe für die Anwendbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens ohne Bedeutung. Deshalb kann man die 20«-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel II, die 20J3-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel II und auch die Gemische derselben in gleicher Weise mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens in die Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I umwandeln.

Es ist überraschend, daß man bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II die 20-Hydroxygruppen mit Mangan(IV)-oxid zur 20-Ketogruppe oxydieren kann und daß man bei der Oxydation der Ilj3,20-Dihydroxysteroide der allgemeinen Formel II selektiv nur die 20-Hydrcxygruppe oxydiert.

Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der 21-Ester erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder wäßrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren wie Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.

Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan umsetzen und erhält die entsprechenden Methylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäureanhydrid. Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in ihre Silbersalze zu überführen und diese mit Alkylhalogeniden umzusetzen.

Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren mittels Alkalihalogeniden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich beispielsweise folgende Verbindungen herstellen: Die Säuren

ll|3-Hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure,
lljS-Hydroxy-S^O-dioxo-l.i-pregnadien-

21-säure,
ll]3-Hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-

4-pregnen-21 -säure,
6«-Fluor-11 j3-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-4-pregnen-21-säure,
6<x-Fluor-lli?-hydroxy-3,20-dioxo-

1öec-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure,
ll/S-Hydroxy-3,20-dioxo-6ix,16«-dimethyl-

1,4-pregnadien-21 -säure,
6«,9«-Dif luor-11 j3-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure,

16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure,

1 öa-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure,

16Ä-methyl-l,4-pregnadien-21-säureund 6«,lli?-Difluor-9a-chlor-320-dioxo-

16«-methyl-l ,4-pregnadien-21 -säure sowie die

M?thyI-,Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Heptyl-, Benzyl- und Oktylester dieser Säuren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen bei lokaler Anwendung eine entzündungshemmende Wirksamkeit, die oft sogar stärker ist als die entzündungshemmende Wirksamkeit der strukturanalogen 21-Hydroxysteroide oder 21-Acyloxysteroide.

Die entzündungshemmende Wirksamkeit bei lokaler Applikation wird wie folgt bestimmt:

Auf den Rücken freiwilliger Versuchspersonen wird das Stratum corneum durch zwanzig übereinander angelegte Abrisse mit einem Tesafilm zerlegt und somit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt. Innerhalb des gestripten Bereichs wird auf 4 cm² große, gekennzeichnete Felder jeweils 50 mg Salbe aufgetragen, die jeweils 0,1% bzw. 0,01% der zu testenden Substanz oder 0,1% der Referenzsubstanz in einer Wasser-Öl-Grundlage enthält. 2, 4 und 8 Stunden nach der Applikation wird das Ausmaß der Vasokonstriktion ermittelt. Bei diesem Test werden als Vergleichssubstanzen das 6«-Fluor-11 j?-hydroxy-21 -trimethylacetoxy-

16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion und das

6a-Fluor-11 /3-21 -dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion

benutzt. Diese Substanzen gehören bekanntlich zu den wirksamsten entzündungshemmenden Substanzen, die gegenwärtig handelsüblich sind.

In diesem Test sind 0,1% 6a-Fluor-Ilj3-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester fast ebensogut wirksam wie 0,1% der Vergleichssubstanzen. 0,1% und 0,01% des 6«-Fluor-ll|9-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butylesters sind signifikant wirksamer als 0,1% der Vergleichssubstanzen.

Zu ähnlichen Ergebnissen kommt man, wenn man die lokale antiphlogistische Wirksamkeit des 6a-Fluor-llj3-hydroxy-3,20-dioxo-16<x-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylesters und -butylesters nach der Methode von Tonelli am Rattenohr testet.

Darüber hinaus zeigen Verbindungen der allgemeinen Formel IV überraschenderweise Eigenschaften, die nach dem bekannten Stand der Technik bei entzündungshemmend wirkenden Corticoiden bisher niemals beobachtet wurden.

Es wurde nämlich gefunden, daß die getesteten Verbindungen systemisch völlig unwirksam sind, wie die nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen zeigen:

SPF-RattenimGew=-.-» . 1130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5%igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion mißt man das Pfotenvolumen der RaUen. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvo'umen zur Bestimmung des Ausmaßes des Ödems abe^rmals gemessen. Anschließend injiziert man den Ratten subcutan unterschiedliche Mengen der Testsubstanz — gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rhizinusöl. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt

Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, daß ihnen eine testsubstanzfreie Benzylbenzoat-Rhizinusöl-MiLchung injiziert wird.

Aus den erhaltenen Pfotenvulumina wird in üblicher ίο Weise die prozentuale Ödem-Hemmwirkung berechnet

Bei diesen Versuchen dient als Vergleichssubstanz ebenfalls das bekannte 6a-Fluor-ll/?,21-dihydroxy-16amethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion. Diese Verbindung bewirkt bei einer Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht eine ca. 40%ige Ödem-Hemmwirkung. Führt man diese Versuche beispielsweise mit 03 mg, 1,0 mg, 3,0 mg oder

10 mg 6a-FIuor-l l/Miydroxy-S^O-dioxo-lSa-methyll,4-pregnadien-21-säure-methylester pro kg Körpergewicht durch, so erhält man stets eine 0%ige Ödem-Hemmwirkung; diese Substanz ist also systemisch nicht antiinflammatorisch wirksam.

Zur Bestimmung des thymolytischen Effekts werden SPF-Ratten im Gewicht von 70 bis 110 g unter Äthernarkose adrenalektromiert. 6 Tiere bilden jeweils eine Testgruppe, welche jeweils über 3 Tage eine definierte Menge Testsubstanz — gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rhizinusöl — subcutan injiziert bekommen. Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht bestimmt. Die Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymusgewichten wird in üblicher Weise der prozentuale thymolytische Effekt errechnet.

Als Vergleichssubstanz dient wiederum das 6a-Fluor-

11 ß,21 -dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, welches bei einer Dosierung 1,0 mg/kg Körpergewicht eine etwa 35%ige Thymolyse bewirkt

Führt man diese Versuche wiederum mit 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg oder 10 mg 6<x-Fluor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester pro kg Körpergewicht durch, so erhält man stets eine 0%ige thymolytische Wirkung. Wegen des fehlenden thymolytischen Effekts kann diese Verbindung folglich auch keine Glycogenwirkung oder mineralkorticoide Wirksamkeit besitzen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden also Verbindungen synthetisiert, die topisch eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen, die aber systemisch unwirksam sind. Diese Verbindungen sind also wirksam zur Behandlung von Hautentzündungen, sie sind aber aus unbekannten Gründen völlig unwirksam, sobald sie in den Blutkreislauf gelangen.
Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide besitzen neben der topischen Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese Kortikoide können selbst bei topischer Applikation infolge von Resoprtion durch die entzündete Haut oder infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelangen, wo sie als hormonwirksame Substanzen in vielfältiger Weise die Körperfunktionen beeinflussen.

Bei den topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung besteht dieser Nachteil nicht Sie sind deshalb zur lokalen Behandlung von Entzündungen wesentlich geeigneter als die bekannten Kortikoide. Man kann deshalb diese Substanzen unbedenklich selbst bei solchen Personen, wie beispielsweise bei Säuglingen,

.J-i.ä

schwangeren Frauen oder Diabetikern topisch anwenden, bei denen die topische Behandlung mit konventionellen Kortikoiden im Hinblick auf die systemische Nebenwirkung vermieden werden sollte.

Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatitis, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Roacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform wie z. B.: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001% bis 1% verwendet.

Die topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen

Substanzen können nicht nur als Arzneimittel verwendet werden, sondern sie eignen sich in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Duftstoffen auch zur Herstellung kosmetischer Präparate.

Die <d⁴-Steroide, 9oc-Deshalogensteroide und 2-Des-

chlorsteroide der allgemeinen Formel I sind auch

ίο wertvolle Zwischenprodukte. Mittels der an sich bekannten Arbeitsmethoden kann man die 4⁴-Steroide zu den entsprechenden 4^M-Steroiden dehydrieren, die 2-Deschlorverbindungen können in die entsprechenden 2-Chlorverbindungen umgewandelt werden und man kann aus den 9-Deshalogensteroiden in an sich bekannter Weise die 9oc-Halogensteroide herstellen.

Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind nicht bekannt, sie lassen sich aber in einfacher Weise gemäß folgendem Formelschema

-; OH

Cu(OCOCHj)₂

wobei — A —B—, X, Y, Z und Ri die gleiche Bedeutung wie in Formel II besitzen und R'₂ einen Alkylrest darstellt leicht herstellen. Diese Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden:

Man löst die Verbindung III in dem Alkohol R'₂0H, versetzt die Lösung mit Kupfer(II)-acetat und rührt sie mehrere Tage lang bei Raumtemperatur. Dann versetzt man die Mischung mit wäßrigem Ammoniak, extrahiert beispielsweise mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Man erhält ein Rohprodukt, welches aus einem Gemisch der 20«f- und 20/?F-Hydroxysteroide besteht Dieses Gemisch kann ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukt für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden.

Die Ester der allgemeinen Formel ΙΓ können mit methanolischer Natronlauge zu den entsprechenden Carbonsäuren verseift werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

a) Eine Lösung von 113 g 6oc-Fluor-l ljS,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 500 ml absoluten Methanol versetzt man mit 3,0 g Kupfer(II)-acetat in 500 ml absoluten Methanol. Die Lösung wird 170 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend klarfiltriert und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wird mit 10%iger Ammoniumhydroxidlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser mehrmals gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 1,3 kg Kieselgel chromatographiert Mit 6—7% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,40 g

6a-Fluor-l lj3,20«i>dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 191-192⁰C. [«]'»'=0° (Chloroform). UV: E₂₄₃= 15 700 (Methanol). Mit 8—10% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 2,9 g 6a-Fluor-llj3,20jSF-dihydroxy-3-oxo-16amethyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester vom

Schmelzpunkt 128-130⁰C. [«]? =+22° (Chloroform). UV: 6₂42 = 15 200 (Methanol),
b) 2,1 g eines Gemisches aus

6a-Fluor-11 /?,20aF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-

methylesterund

6a-Fluor-11 jS,20|5 F-dihydroxy-3-oxo-16<x-methyl-1,4-pregnadien-21 -säuremethylester

werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 20 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt Anschließend wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert Man erhält 450 mg 6oc-Fluor-110-hydroxy-

3,20-dioxo-16«-methyl-l ,4-pregnadien-21 -säure-methylester vomSchmelzpunktl82—184"C. [«]?= + 144°C (Chloroform). UV: ε₂42 = 17 000 (Methanol).

c) Die Lösung von 250 mg 6α- Fluor- 110,2OaF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester in 3 ml Methylenchlorid versetzt man mit 2,5 g aktivem Mangan(IV)-oxid und rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur. Das Mangan(IV)-oxid wird durch Filtration entfernt, das Filtrat zur Trockne gedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 145 mg 6a-Fluor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester vom Schmelzpunkt 188°C. [α]? = +147° (Chloroform). UV: 6241 = 16 900 (Methanol).

d) 4,3 g 6a-Fluor-110,200F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester werden unter Zugabe von 50 g aktivem Mangan(IV)-oxid in 50 ml Isopropanol gelöst. Man rührt 25 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert vom Mangan(IV)-oxid ab. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand zweimal aus Hexan-Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 1,3 g 6«-Fluor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16amethyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester vom Schmelzpunkt 189- 191°C.[a]?= +145° (Chloroform). UV: £24i = 17 000 (Methanol).

Beispiel 2

Eine Lösung von 5,0 g 6a-Fluor-l 10,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 250 ml absoluten Methanol versetzt man mit 5,0 g Kupfer(II)-acetat in 750 ml absolutem Methanol und rührt 60 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rückstand mit 200 ml Methylenchlorid und 250 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt und die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Filtration wird eingeengt und der Rückstand an 250 g Kieselgel Chromatographien. Mit 6—8% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,47 g 6a-FIuor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester vom Schmelzpunkt 190-191°C. [οφ' = + 145°C (Chloroform). UV: 6242= 16 600 (Methanol).

Beispiel 3

Die Lösung von 950 mg 6a-Fluor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester in 10 ml Methanol wird mit 2 ml 2n-NaOH versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon stehen gelassen. Die Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase bringt man mit In-HCl auf pH 3—4 und extrahiert nochmals mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 20° C eingeengt. Das Rohprodukt wird in wenig Essigester aufgenommen und bei —30° C zur Kristallisation gebracht. Ausbeute:

238 mg 6«-FIuor-l 10-hydroxy-3,2O-dioxo-16«-methyll,4-prpgnadien-21-säure vom Schmelzpunkt

228—230°C (unter Zersetzung).[«] = + 195° (Pyridin). UV: S₂₄₂= 16 400 (Methanol).

Beispiel 4

a) 6,0 g 6a-Fluor-llj9,21-dihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 180 ml n-Butanol 8 Tage mit 1,6 g Kupfer(II)-acetat stehen gelassen. Die Aufarbeitung wird in Analogie zu Beispiel la durchgeführt Das Rohprodukt wird an 350 g Kieselgel Chromatographien. Mit 9—11% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 960 mg 6«-Fluor-l 10,2Oa_F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester vom Schmelzpunkt 144—145°C. [α]'»'=+3,4° (Chloroform).

UV: 8241 = 15700 (Methanol). Mit 11-13% Aceton-Methylenchlorid eluiert man 1,9 g eines Gemisches aus 6a-Fluor-l 10,2O«F-dihydroxy-3-oxo-

16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure, butylesterund
6a-Fluor-110,2O0F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyll,4-pregnadien-21-säurebutylester.

ίο Mit 13—15% erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,71 g6a-Fluor-110,2O0F-dihydroxy-3-oxo-16<x-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester vom Schmelzpunkt 176-177°G [a]?= + 12° (Chloroform). UV: S₂₄₂= 15 800.
b) 3.0 g eines Gemisches aus

6a-Fiuor-l 10,2O«F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säurebutylester und

6«-Fluor-110,2O0_F-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säurebutylester

werden unter den im Beispiel Ib angegebenen Bedingungen mit Mangan(IV)-oxid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 125 g Kieselgel Chromatographien.

Mit 8—10% Aceton-Hexan, erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,02 g 6«-FIuor-11 ]3-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 säure-butylester vom Schmelzpunkt 187-188° C.

[α]?= +141° (Chloroform). UV: E₂₄₂ = 17 100 (Methanol).

Beispiel 5

a) Ein Gemisch aus 8,2 g 6a-Fluor-9«-chlor-l 10,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion, 200 ml sekundäres Butanol und 4,1 g Kupfer(II)-acetat wird 53 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und, wie im Beispiel la beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 400 g Kieselgel chromatographiert Mit 6—7% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,00 g 6«-Fluor-9ce-chlor-11 0,2OaF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-sek.-butylester vom Schmelzpunkt 189° C.

[α]? = +48° (Dioxan). UV: ε₂₃₈= 15 000 (Methanol). Mit 8—10% Methylenchlorid-Aceton erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 2,1 g 6a-Fluor-9«- chlor-110,200 F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-sek.-butylester vom Schmelzpunkt 215-216°C. Γ«],·=+39° (Dioxan). UV: B₂₃₈ (Methanol).

b) 4,25 g eines Gemisches aus
6ix-Fluor-9a-chlor-110,2O«_F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyll,4-pregnadien-21 -säure-sek.-butylesterund

16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-sek.-butylester

werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und mit 100 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt. Nach 6-stündigem Rühren wird vom Mangan-(IV)-oxid abfiltriert Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexen erhält man 2,14 g 6a-Fluor-9a-chlor-l^-hydroxy-S^O-dioxo-löa-methyll,4-pregnadien-21-säure-sek.-butylester vom Schmelzpunkt 206-208°C. [α]?=+149° (Dioxan). UV: e₂i7 = 16 800 (Methanol).

Beispiel 6

a) 16,0 g 6«,9a-Difluor-l lß^l-dihydroxy-16a-methyll,4-pregnadien-3,20-dion, 8g Kupfer(II)-acetat und 1000 ml Methanol werden, wie in Beispiel 5a beschrieben, zur Reaktion gebracht, aufgearbeitet und chromatographiert Mit 6—8% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach einmaligem Umkristallisieren aus Hexan-Aceton, 1,1g 6a,9«-Difluor-ll^,20ÄF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methy!ester vom "> Schmelzpunkt 174°C. [λ]?=+2Γ (Dioxan). UV: 6238 = 16 400 (Methanol). Mit 9-11% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach der Umkristallisation aus Aceton-Hexan, 5,3 g 6«,9a-Difluor-l l/?,20j3_F-dihydroxy-3-oxo-16<%-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester vom Schmelzpunkt 236°C. [α]?= +17° (Dioxan). UV: 6236= 16 900 (Methanol).

b) 12,1 g eines Gemisches aus 6<x,9a-Difluor-l \ß,2Ooc_F-dihydroxy-3-oxo-1 öa-methyl-1,4-pregnadien-21 -säuremethylester und eot^a-Difluor-UjS^O/JF-dihydroxyO-0x0-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester werden mit 200 ml Aceton, 200 ml Methylenchlorid und 350 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt. Nach 3stündigem Rühren wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft und das Rohprodukt aus Aceton-Hexan zweimal umkristallisiert. Man erhält 5.1 g 6a,9a-difluor-l l/J-hydroxy-S^O-dioxo-löa-methyll,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 207-208°C. [a]i-=4-128° (Dioxan). UV: 6236 = 17 100 (Methanol).

Beispiel 7

methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester vom

Schmelzpunkt 208⁰C. [«]?= +108° (Dioxan). UV: 6250=· 15 300 (Methanol).

Beispiel 8

a) 5,0g 6«-Fluor-llj3,21-dihydroxy-16oc-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 250 ml Isopropanol und 2,5 g Kupfer(II)-acetat versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht und, wie im Beispiel la beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 250 g Kieselgel chromatographiert. Mit 7—9% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 309 mg 6a-Fluor-ll/?,20«F-dihydroxy-S-oxo-lÖÄ-methyl-M-pregnadien^l-säure-isopropylester vom Schmelzpunkt 183—184°C. [α]?=+8,5° (Chloroform). UV: S₂₄₂= 15400 (Methanol). Mit 10—12% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Hexan-Aceton, 459 mg

a) 16,0g e

thyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 8,0 g Kupfer(II)-acetat in 800 ml Methanol 50 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel la beschrieben, aufgearbeitet Das Rohprodukt wird an 1,2 kg Kieselgel chromatographiert Mit 8—9% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 550 mg

6«-Fluor-2-chlor-11 ß^OÄF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 230-232° C [λ] ?=-1,4° (Chloroform). UV: 6250=14 800 (Methanol). Mit 10—13% Aceton-Methylenchlorid eluiert man 10,5 g eines Gemisches aus

6«-Fluor-2-chIor-11^0aF-dihydroxy-3-oxo-l,4-pregnadien-21-säuremethylester und 6a-Fluor-2-chlor-

11 j5,20^F-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21 -säuremethylester als zähes, farbloses ÖL

Mit 13—14% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,12 g 6«-Fluor-2-chIof -11 /f-20/fF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester vom Schmelzpunkt 211—212-C. [«]? = -13- (Chloroform). UV: 8250 = 14 800 (Methanol).

b) 10,5 g eines Gemisches aus
6«-Fluor-2-chlor-llJ?^0«F-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säuremethylester und

6«-Fluor-2-chIor-11 ^O^F-dihydroxyO-oxo-16oc-methyl-1,4-pregnadien-21 -säuremethyl-ester

werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und mit 150 g aktivem Mangan(IV)-oxid bei Raumtemperatur oxydiert Nach dem Abfiltrieren des Mangan(IV)-oxid und Abdampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt zweimal aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,08 g 6a-Fluor-2-chIor-l lj?-hydroxy-3,20-dioxo-16apregnadien-21-säure-isopropylester vom Schmelzpunkt 182-183°C. [«]? = +19° (Chloroform). UV: 6243= 15 500(Methanol).

b) Ein Gemisch aus 6a-Fluor-Hj3,20aF-dihydroxy-3-oxo 16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-isopropylester und 6a-FIuor-l 1 j3,20^F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyll,4-pregnadien-21-säure-isopropylester wird unter den im Beispiel Ib angegebenen Bedingungen oxydiert Man erhält 6a- Fluor-11 ]3-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-isopropylester.

Beispiel 9

a) Unter den in Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Isoamylalkohol als Lösungsmittel, erhält man aus oa-Fluor-UjS^l-dihydroxy-Ioixmethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus 6<x-Fluor-11 j9,20a_r-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säureisoamylester und

1,4-pregnadien-21 -säure-isoamylester. b) Das so erhaltene Gemisch wird, unter den im Beispiel Ib angegebenen Bedingungen, in 6a-Fluor-ll/?- hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-isoamylester überführt.

Beispiel 10

a) Unter den in Beispiel 1 a beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit tert.-Butanol als Lösungsmittel, erhält man aus 6a-Fluor-lljS,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus 6«-Fluor-11 jWOa-dihydroxy-S-oxo-16a-methyll,4-pregnadien-2i-saure-tert.-butyi-

esterund
6a-Fluor-11 j3,20ß_F-dihydroxy-3-oxo-16amethyl-1,4-pregnadien-21 -säure-tertbutylester.

b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben in 6a-Fluor-llj3-hydroxy-3,20-dioxo-16(X-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester überführt

Beispiel 11

a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Äthanol als Lösungsmittel, erhält man aus 6a,9a-Difluor-llj3,21-dihydroxy-16«- methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus 6α,9α-Difluor-ll^O/fF-dihydroxy-S-oxo-M-pregnadien^lsäure-äthylester und 6a,9a-Difluor-l 1 |9,20/?F-dihydroxy-

3-oxo-l,4-pregnadien-21-säure-äthylester.

b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in 6ix,9<x-Dif!uor-ll/?-hydroxy-3,20-dioxol,4-pregnadien-21-säureäthylester überführt.

Beispiel 12

a) Unter den im Beispiel 4a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6«,9«-Difluor-110,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus

6ot-9«-Difluor-ll|3,20«F-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester, und

60C^a-DIfIuOr-11 j3,20j3_F-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester.

b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 4b beschrieben, in 6<x,9a-Difluor-ll/?-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester überführt.

Beispiel 13

a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6a-Fluor-9a-chlor-l 10,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus

6ix-Fluor-9«-chlor-11 0,2OotF-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säuremethylester und

6a-Fluor-9«-chlor-11 0,200 _F-dihydroxy-3-oxo-16o£-methyl-l ,4-pregnadien-21 -säure-methylester

b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in ÖÄ-Fluor-ga-chlor-lljJ-hydroxy-S^O-dioxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester überführt.

Beispiel 14

a) Unter den im Beispiel 4a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6a-Fluor-9-chlor-l 1^,21-dihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus

16(X-methyl-l,4-pregnadien-21-säurebutylester und

1 öce-methyl-1,4-pregnadien-21 -säurebutylester.

b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 4b beschrieben, in 6«-Fluor-9a-chlor-llj3-hydroxy-3^0-dioxo-16«-methyI-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester überführt.

Beispiel 15

a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Cyclohexanol als Lösungsmittel erhält man aus 110,21-Dihydroxy-6«,16a-dimethyll,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus idi

l,4-pregnadien-21 -säurecyclohexylester und 110,2O0F-Dihydroxy-3-oxo-6a.,16a-dimethyll,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester. b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in lljS-Hydroxy-S^O-dioxo-eoclöa-dimethyl-l,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester überführt.

Beispiel 16

a) Unter den im Beispiel 1 a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6«-Fluor-9a,l 10-dichlor- 21 -hydroxy-16«-methyl-l ,4-pregnadien-3,20-dion
Gemisch aus

.lFyy
1,4-pregnadien-21 -säure-methylester und
6iX-Fluor-9«,l 1 0-dichlor-2O0_F-hydroxy-

3-oxo-l, 4-pregnadien-21-säure-methylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in ea-Fluor-ga.ll/J-dichlor-S^O-dioxo-l^- pregnadien-21 -säuremethylester überführt

Beispiel 17

a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6a,110-Difluor-9<x-chlor-21 -hydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus

6«, 11 0- Dif luor-goc-chloT^OaF-hydroxy-S-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säuremethylester und

6λ,1 1 0-Difluor-9«-chIor-2O0_F-hydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester.

b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 1 b beschrieben, in 6a,l ljS-Difluor-ga-chlor-S^O-dioxo-ie«- methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester überführt

Beispiel 18

a) Unter den im Beispiel 1 a beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Benzylalkohol als Lösungsmittel, erhält man aus ll/?,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion ein Gemisch aus 1 l^^OocF-Dihydroxy-S-oxo^-pregnen-21-säure,benzylester und 110,200 F-Dihydroxy-3-oxo-4-pregnen-21 -säure-benzylester.

b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in 110-Hydroxy-3,2O-dioxo-4-pregnen-2isäure-benzylester überführt.

Beispiel 19

50 mg ey l,4-pregnadien-21-säure löst man in 3ml Methylenchlorid und versetzt mit 3 ml ätherischer Diazomethanlösung. Nach 10 Minuten setzt man tropfenweise Essigsäure hinzu, bis die Gelbfärbung verschwindet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert Ausbeute: 38 mg 6«-Fluor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16Ä-methyl-l,4-pregnadien-21 -säure-methylester vom

Schmelzpunkt 189—190⁰C.

Beispiel 20

500 mg 6iX-Fluor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21 -säure werden in 100 ml absolutem Äther gelöst, mii 7 ml Buiano! und 14 mi Dicyclohexylcarbodümid versetzt Nach 18stündigem Rühren bei Raumtemperatur saugt man vom ausgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat ward eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert. Mit 9—11% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 256 mg 6oc-FIuor-11 j3-hydroxy-3,20-dioxo-l 6oc-methyl-l ,4-pregnadien-21 -säure-butylester vom Schmelzpunkt 185-187° C.

Beispiel 21

1,0 g 6a-Fluor-l 10-hydroxy-3^O-dioxo-16«-methyil,4-pregnadien-21-säure werden in 20OmI absolutem

Äther gelöst, und die lösung mit 14 ml Äthanol und 3,0 ml Dicyclohexylcarbodümid versetzt

Man rührt die Reaktion 18 Stunden lang bei

Raumtemperatur, filtriert, engt das Filtrat im Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule TÜt Hexan-Aceton. Man erhält 620 mg 6&-Fluor-ll$-hydroxy-3,20-dioxo-16Ä-methyll,4-pregnadien-21-säure-äthylester vom Schmelzpunkt 182°-183°C

Beispiel 22

a) 16,0 6a-Fluor-ll&21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den in Beispiel la beschriebenen Bedingungen mit Hexanol umgesetzt und man erhält ein Gemisch aus 6a-Fluor-llj3,20<%F-di-

hydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säurehexylester und 6a- Fluor-11 /3,20/3 F-dihydroxy-3-oxo-16amethyl-l,4-pregnadien-21-säure-hexylester.

b) 2,5 g des so erhaltenen Gemisches werden wie in Beispiel ib beschrieben oxydiert und aufbereitet und man erhält 1,8 g öa-Fluor-llß-hydroxy-S^O-dioxo-ieamethyl-l,4-pregnadien-21-säure-hexylester als Öl.

[α] ? = +135° (Chloroform).

Beispiel 23

a) 10,5 g 6a-Fluor-llj3,21-dihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den in Beispiel la beschriebenen Bedingungen mit Cyclohexanol umgesetzt und man erhält ein Gemisch aus
6ix-Fluor-ll^,21«F-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-

cyclohexylester und

16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säurecyclohexylester.

b) 5,1 g dieses Gemisches werden, wie in Beispiel Ib beschrieben, oxydiert und man erhält 1,35 g 6<x-Fluor-11 ß-hydroxy-S^O-dioxo-1 öoc-methyl-1,4-pregnadien-21 säure-cyclohexylester vom Schmelzpunkt 258° —260° C. [«]? = +130°(Dioxan).

Beispiel 24

a) 12,0 g 6a-Fluor-110,21-dihydroxy-iea-rnethyl-l^- pregnadien-3,20-dion werden unter den in Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen mit Dekanol umgesetzt und man erhält ein Gemisch aus
6oc-Fluor-11 ß,20aK-dihydroxy-3-oxolöa-methyl-M-pregnadien^l-säuredecylester und

6a-Fluor-11 /?,20j3F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-

decylester.

b) 4,8 des so erhaltenen Gemisches werden unter den in Beispiel Ib beschriebenen Bedingungen oxydiert und aufbereitet.

Man erhält 1,82 g 6a-Fluor-ll|S-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-decylester vom Schmelzpunkt 89-90° C.
[α] ι< = +117° (Chloroform).

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Claims

Patentansprüche: 1. Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I

COOR₂

worin — A—B— die Gruppierungen — CH2— CH2, -CH = CH- oder -CCl = CH-, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem Atomgewicht als Y, R] ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2

worin — A —B— die Gruppierungen -CH₂-CH₂-, -CH = CH- oder -CCl = CH-, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem

C=O

ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder eine Alkylgruppe darstellen.
2. 6«-Fluor-l ljS-hydroxy-S^

1,4-pregnadien-21 -säure-butylester.
3. Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I

COOR₂

Atomgewicht als" Y, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder eine Alkylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II

worin —Α-B—, X, Y, Z, Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und die 20-Hydroxygruppe cc- oder jS-ständig sein kann, in einem inerten Lösungsmittel mit Mangan(IV)-oxid oxydiert, die Ester der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verseift und die freien Säuren der

allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert
4. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2 als Wirkstoff.

Die Erfindung betrifft neue Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten.

In der Formel I des Anspruchs 1 soll unter Alkylgruppe R2 vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 16 Kohlenstoff atome besitzt; diese Gruppe kann geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein und gegebenenfalls einen cycloaliphatischen oder Phenylsubstituenten besitzen. Insbesondere soll unter Alkylgnippe R₂ eine Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Als Reste R2 seien beispielsweise genannt:

der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,

Butyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Amyl-,

Isoamyl-, tert-Amyl-, Cyclopentyl-,

-Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentylmethyl-,

Cyclopropylmethyl-, Heptyl-, Cyclohexylmethyl-,

Benzyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-,

Tetradecyl- und der Hexadecylrest.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II