DE2829953A1

DE2829953A1 - Pharmazeutische zubereitung zur behandlung der kolitis ulcerosa und kolitis granulomatosa

Info

Publication number: DE2829953A1
Application number: DE19782829953
Authority: DE
Inventors: Peter Dr Fuchs; Juergen Hilmann; Rolf-Ruediger Dr Hoffmann; Edeltraut Laurentiadou
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1978-07-03
Filing date: 1978-07-03
Publication date: 1980-01-24
Also published as: WO1980000122A1; EP0016091A1

Description

Pharmazeutische Zubereitung zur
Behandlung der Kolitis ulcerosa und Kolitis granulomatosa Die Erfindung betrifft eine kortikoidhaltige pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung der Kolitis ulcerosa und Kolitis granulomatosa.
Es ist bekannt, daß man kortikoidhaltige Arzneimittel zur Behandlung von Kolitis ulcerosa und Kolitis granulomatosa verwenden kann. Die Anwendung dieser Arzneimittel zur Behandlung dieser Erkrankung ist aber trotz ihrer guten Wirksamkeit nicht unbedenklich, da die hierzu verwendeten Kortikoide häufig schwere Kortikoid-Nebenwiikungen verursachen.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, eine kortikoidhaltige pharmazeutische Zubereitung zu entwickeln, die eine gute Wirksamkeit gegen Kolitis ulcerosa und Kolitis granulomatosa besitzt und praktisch frei von unerwtinschteü Kortikoid-Nebenwirkungen ist.
Diese Aufgabe wurde erfindungsgem'äß dadurch gelöst, daß man eine kortikoidhaltige pharmazeutische Zubereitung herstellte, die dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff ein oder zwei Kortikoide der allgemeinen Formel enthalten, worin -B-A- die Gruppierungen -CH2-CHz- oder -CH=CH-, X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine 1 - 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkanoyloxygruppe oder R1 und R2 gemeinsam eine Isopropylidendioxygruppe und R3 ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Unter einer Alkanoyloxygruppe R2 soll beispielsweise eine Formyloxygruppe, eine Acetoxygruppe, eine Propionyloxygruppe, eine Butyloxygruppe oder eine Valeryloxygruppe verstanden werden.
Unter einem Kohlenwasserstoffrest R3 soll eine aliphatische oder cycloaliphatische, gesättigte oder ungesättigte Gruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen verstanden werden.
Vorzugsweise soll unter dem Kohlenwasserstoffrest R3 eine Alkylgruppe verstanden werden, die 1 - 6 Kohlenstoffatome besitzt.
Als Gruppen R seien beispielsweise genannt: 3 die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Isopropyl-, Propinyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Butyl-(2)-, Cyclobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl- oder Cyclohexylgruppe.
Als mögliche Wirkstoffe für das erfindungsgemäße kortikoidhaltige Mittel seien beispielsweise genannt: der 6-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester, der 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnaiden-21-säure-pentylester, der 6«-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,!S-pregnadien-21-säure-hexylester, der 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester, der 6à-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-3'-butenylester, der 6«-Fluor-1lß-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-3'-butinylester, der 6a-Fluor-9a-chlor-1 lß-hydroxy-3,20-dioxo-1 6-methyl 1,4-pregnadien-21-säure-butylester, der 6a-9«-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester, der 9a-Fluor-11ß-17a-dihydroxy-3,20-dioxo-16ß-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester, der 9a-Fluor-1 1ß-hydroxy-3,20-dioxo-16ß--methyl-17a-valeryloxy pregnadien-21 -säure-butylester, der 1 1ß-Hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1 14-pregnadien-21-säurebutylester, der 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester, der 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester, der 9«-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16«,17a-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-21-säure-butylester, der 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-6a,16a-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester und insbesondere der 6a-Fluor-11 n -hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester.
Es ist für den Fachmann überraschend, daß sich diese Wirkstoffe zur Behandlung der Kolitis ulcerosa und Kolitis granulomatosa eignen, da diese Wirkstoffe bekanntlich bei systemischer Applikation unwirksam sind und man demzufolge erwarten sollte, daß sie auch im Darmtrakt praktisch keine Wirksamkeit entfalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen sind vorzugsweise Tabletten, Kapseln und Dragees, die insbesondere 10 mg bis 200 mg Wirkstoff enthalten uid oral appliziert werden, oder 100 mg bis 500 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthaltende Suspensionen oder Trockenpulver, welche gegebenen falls noch resuspendieren in Wasser rektal appliziert werden.
Die Herstellung der Tabletten, Kapseln oder Dragees erfolgt in üblicher Weise aus Mischungen der Wirkstoffe mit den üblichen Hilfsstoffen, Polyvinylpyrrolidon, Cellulosederivate oder hydrierten Fetten, wobei das Polyvinylpyrrolidon, die Cellulosederivate und die hydrierten Fette bewirken sollen, daß eine Wirkungsfreisetzung im Magen verhindert wird. Geeignete Hilfsmittel sind beispielsweise Lactose, Stärke, mikrokristalline Cellulose, geeignete Cellulosederivate sind zum Beispiel Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose oder geeignete gehärtete-Fettesind beispielsweise hydriertes Rhizinusöl, hydriertes Erdnußöl oder Wachs.
Die Herstellung von Trockenpulvern und Suspensionen erfolgt ebenfalls in üblicher Weise aus Mischungen des Wirkstoffes mit Suspensionshilfen (wie Polyoxyäthyl-polyoxypiopylenpolymere, Polysorbate oder Polyoxystearate) und Suspensionsstabilisatoren (Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Nethylhydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrroliden etc.).
Zur Behandlung der Kolitis ulcerosa und Kolitis granulomatosa wurden dem Patienten abhängig von der Schwere des Krankheit falles täglich pharmazeutische Präparate mit einem Wirkstoffgehalt von 100 bis 1000 mg appliziert.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung.
Beispiel 1 Tabletten: 100,00 g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3.20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylesters 70,00 g Hydroxypropylcellulose, 120,00 g mikrokristalline Cellulose und 60,00 g Lactose werden gemischt, mit einer Lösung von 10,00 g Hydroxypropylcellulose in 70,00 g Wasser versetzt und granuliert. Das Granulat wird 16 Stunden lang bei 300C im Vakuum getrocknet, mit 4,00 g Magnesiumstearat und 16,00 g mikrokristalline Cellulose versetzt, vermischt und die Mischung mit einem 6 mm Stempel zu 4000 Tabletten a 25 mg Wirkstoff gepreßt.
Beispiel 2 Trockensubstanz zur Herstellung eines Klysmas: 5,00 g Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeres und 25,00 g Polyvinylpyrrolidon werden in 800 ml bidestilliertem Wasser gelöst, die Lösung mit 50,00 g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16amethyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester versetzt und homogenisiert. Dann füllt man die erhaltene Suspension mit bidestilliertem Wasser auf 2000 ml auf, gibt je 20 ml- der Suspension in ein Infusionsfläschchen, friert die Proben 150 Minuten bei -300C ein und gefriergetrocknet sie 48 Stunden lang.
Vor Gebrauch wird die Probe in 50 ml bidestilliertem Wasser resuspendiert und diese Suspension rektal appliziert.
Beispiel 3 Suspension: 100,00 g 6a-Fluor-1 1ß-hydroxy-3,20-dioo-16«-methyl 1,4-pregnadien-21-säure-butylester und 100,00 g Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeres werden in 5 1 bidestilliertem Wasser homogenisiert. Wann setzt man der Suspension 100,00 g Methylhydroxyäthylcellulose zu und füllt sie mit bidestilliertem Wasser auf 100 1 auf.
Jeweils 100 ml der so erhaltenen Suspension werden in ein Infusionsfläschchen abgefüllt.
Die so erhaltenen Suspensionen werden dem Patienten rektal appliziert.

Claims

Patentansprüche 1.) Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung der Kolitis ulcerosa und Kolitis granulomatosa, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein oder zwei Kortikoide der allgemeinen Formel enthalten, worin -B-A- die Gruppierungen -CH2-CH2- oder -CH=CH-, X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine 1 - 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkanoyloxygruppe oder R1 und R2 gemeinsam eine Isopropylidendioxygruppe und R3 ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2.) Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 6a-Fluor-1 1ß-hydroxy-3120-dioxo-16amethyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.
3.) Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Tablette, ein Dragee oder eine Kapsel ist.
4.) Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß dieselbe 10 mg bis 200 mg Wirkstoff enthält.
5.> Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Trockenpulver oder eine Suspension ist.
6.) Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß dieselbe 100 mg bis 500 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthält.
7.) Methode zur Behandlung der Kolitis ulcerosa und Kolitis granalomatosa, dadurch gekennzeichnet, daß man den Patienten eine pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1 bis 6 verabfolgt.